運用人體系統(tǒng)生物學方法研究以腸道菌群為靶點的預防性治療

運用人體系統(tǒng)生物學方法研究以腸道菌群為靶點的預防性治療目錄超級個體概念系統(tǒng)生物學研究方法新的健康評估技術涌動特性超級個體概念

諾貝爾獎得主里德伯格（Lederberg）提出“人是與共生微生物構(gòu)成的超級生物(superorganism)”，人基因組和微生物組共同作用影響人體的免疫、營養(yǎng)和代謝過程。人的基因組其實有兩部分，一部分是從父母那里遺傳來的“人類基因組”，另外一部分則是人在出生以后，從環(huán)境里邊獲得的第二個基因組。這個基因組就是由1000多種細菌組成的一個整體，叫元基因組，也叫微生物組。所有這些基因合在一起，就是人的基因、加上人身體里邊的共生微生物的基因，才是真正我們身體里邊的所有的基因。飲食是影響腸道菌群組成的最重要因素，不同的飲食結(jié)構(gòu)，可以形成不同的菌群結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)失調(diào)的腸道菌群可能是誘發(fā)慢性病的重要因素。長期食用高脂肪、低纖維的食物，可以造成腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，增加進入血液的毒素的量，誘發(fā)慢性炎癥，從而導致肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病的發(fā)生。要想通過基因的多樣性來預測和監(jiān)控疾病，就既要檢測人的基因，也要檢測人身體里邊生活的微生物的基因，在很多情況下后者可能更重要。因此對一個人的健康評估不應該只研究這個宿主的基因信息，而應該在整體水平上研究人體以及與其共生的微生物的這兩個相互作用的基因的信息！很顯然，試圖通過測定不同環(huán)境條件下人體內(nèi)所有的基因的表達譜、蛋白組學和代謝組學特征來把握和表征人體的系統(tǒng)特性幾乎是不能完成的任務。但是，如果測定人體產(chǎn)生的尿液、血液和糞便中的各類生物分子這樣的涌現(xiàn)特性，就可以觀察人體內(nèi)所有基因與環(huán)境互作以后的結(jié)果，準確把握人體內(nèi)的各種生理代謝過程，用于判斷其是否異常，為什么異常，以及如何糾正。新的健康評估技術對于一些發(fā)達的國家來說，流行疾病的公眾治療費用都讓他們不堪重負，更不要說是一些發(fā)展中國家了。而且許多研究表明，90%的慢性疾病是通過恰當及時的改善飲食和生活習慣就幾乎可以痊愈的。如果在患者表現(xiàn)病理現(xiàn)象之前能預知這些疾病，通過檢測相關指標準確把握人體內(nèi)的各種生理代謝過程，用于判斷其是否異常，為什么異常，以及如何糾正。那么對于預防治療方面將是一個很大的突破！如何構(gòu)建這樣一個理想的健康評估技術呢？

第一個是非破壞性。因為要直接用于人體，所以，采樣和測量方法不能有破壞性。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience人體系統(tǒng)生物學目前主要是通過測定血液、尿液和糞便中的DNA、蛋白質(zhì)和代謝物的組成譜來對人體進行分類。所有這些樣品里面的生物分子都是全身所有細胞的基因在特定環(huán)境條件下活動以后的結(jié)果。所以，測定這3種樣品里邊的生物信息，可以比較精細、準確地來把握人體的健康。

welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience。第二，是整體測量。測出來的結(jié)果反映的是全身的健康狀況。只要身體里邊有一個器官不正常，就應該能夠檢測到。第三個，這個測量方法必須是成本低、通量高。因而，可以實現(xiàn)對大樣本人群的動態(tài)監(jiān)測第四，測量的對象必須是核酸、蛋白、代謝物這些生物分子，這樣的測定結(jié)果可以與現(xiàn)在積累的所有的生物醫(yī)學知識，特別是基因醫(yī)學的知識進行關聯(lián)。。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience如果我們測定出來癌癥病人的尿液里邊，有些代謝物濃度比較高，另外一些代謝物比較低。每一個細胞外邊的蛋白質(zhì)和代謝物都是和細胞里邊的基因活動有關系的。只要告訴生物學家，尿液樣品里邊有什么代謝物濃度比較異常，那么他就可以推想到，細胞里邊可能是什么基因表達異常。人體系統(tǒng)生物學直接測定的是生物學家都非常熟悉的生物分子。第五，這樣的測定必須是非靶向測定。所謂非靶向測定，就是測定不針對任何已知的疾病，對樣品不需要任何“預先知識”。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience例如，測血糖就只能判斷有沒有糖尿病。人體系統(tǒng)生物學測定是所謂的“全譜分子掃描”。就是說樣品里邊超過儀器檢測靈敏度的所有的分子都能看到它。只要人體存在異常，不管是哪個部位的異常，哪種類型的異常，嚴重到一定的程度總歸都會在血尿便這3個“窗口”里邊有所反映。通過對大樣本人群的統(tǒng)計、分析和分類，可以找到每一類異常健康狀況的分子特征。這就是“非靶向”測定。第六，就是要數(shù)字化測量。所有測定結(jié)果都必須是數(shù)字化的，定量的，可重復的。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience無論什么時候，在什么地方，由什么人來測定，只要使用一樣的儀器參數(shù)和分析程序，得到的數(shù)據(jù)就可以匯總到一起進行統(tǒng)計分析，可以建數(shù)據(jù)庫、建模和模擬。涌現(xiàn)特性所謂“涌現(xiàn)特性”就是指“整體大于部分之和”的特性；只有整體才具有，任何組成部件都不具有的特性；只有高層次的結(jié)構(gòu)才有，低層次的結(jié)構(gòu)中找不到的特性。完整的系統(tǒng)具有涌現(xiàn)特性是復雜系統(tǒng)的共性。系統(tǒng)科學的核心思想是：“整體大于部分之和”；系統(tǒng)特性是不同組成部分、不同層次間相互作用而“涌現(xiàn)”的新性質(zhì)；對組成部分或低層次的分析并不能真正地預測高層次的行為。系統(tǒng)生物學的特點，則是要把水平型研究和垂直型研究整合起來，成為一種“三維”的研究。人體水平，有3樣東西的產(chǎn)生是人體的涌現(xiàn)特性：一個是尿液，一個是糞便，一個是血液。這三種樣品出現(xiàn)在人體里邊的“胞外空間”。就是說，雖然這些樣品都是在人體里產(chǎn)生的，但是它都是從細胞里邊排出來的，存在于細胞外面。所有這些樣品里邊都有大量的生物分子：尿液里邊有代謝物，糞便里邊有細菌，血液里邊有蛋白質(zhì)，也有代謝物。我們把所有這個胞外空間里邊的最后進入尿液的代謝物，叫做“代謝組”；腸道里邊的細菌，叫“元基因組或者微生物組”；血液這些樣本里邊的蛋白質(zhì)，因為是從細胞里邊分泌出來的,叫做“分泌組”。血液、尿液和糞便的產(chǎn)生是完整人體的涌現(xiàn)特性，它里邊的生物信息是非常豐富的。人體內(nèi)的任何器官中的異常變化最終都會導致這3種樣品中的生物分子組成的某種改變。通過對這三類樣品中的生物分子組成譜的測量，就可以實現(xiàn)對人體涌現(xiàn)特性的描述，在一定程度上實現(xiàn)對人體系統(tǒng)特性的把握和理解。這種基于對人體涌現(xiàn)特性描述和測量的研究方向，即“人體系統(tǒng)生物學”。任何一個試圖對復雜系統(tǒng)進行“系統(tǒng)研究”的學科，它的第一個任務都是對所研究的復雜系統(tǒng)進行分類。要想對復雜系統(tǒng)進行合理分類的話，就要抓住它們的那些涌現(xiàn)特性。就是抓住完整系統(tǒng)才能有的特性，精細地對它們進行定量的測量，你才能夠?qū)崿F(xiàn)精確、合理、高效的分類。對涌現(xiàn)特性進行精確、全面測量，是把握復雜系統(tǒng)，對它進行精細分類的一個關鍵。如果能夠?qū)哂胁煌收系南到y(tǒng)的涌現(xiàn)特性進行定量分析和比較，或者對同一個系統(tǒng)在健康時或者有故障時的涌現(xiàn)特性進行定量分析和比較，只要有足夠大的樣本，就可以通過多變量統(tǒng)計和模式識別找到每種類型的故障所對應的涌現(xiàn)特性的特征性變化模式，就可以建立數(shù)理模型，對新的未知樣品進行判斷。利用代謝組的代謝輪廓分析進行健康評估代謝組學(metabonomics／metabolomics)是效仿基因組學和蛋白質(zhì)組學的研究思想，對生物體內(nèi)所有代謝物進行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相對關系的研究方式，是系統(tǒng)生物學的組成部分。研究人員通過對機體代謝產(chǎn)物的深入研究，可以判斷機體是否處于正常狀態(tài)，而對基因和蛋白質(zhì)的研究都無法得出這樣的結(jié)論。事實上，代謝組學研究已經(jīng)能診斷出一些代謝類疾病，如糖尿病、肥胖癥，代謝綜合癥。目前，已經(jīng)研究清楚的普通代謝途徑包括三羧酸循環(huán)（TCA），糖酵解，花生四烯酸（AA）/炎癥途徑。

宏基因組學通過直接從環(huán)境樣品中提取全部微生物的DNA,構(gòu)建宏基因組文庫,利用基因組學的研究策略研究環(huán)境樣品所包含的全部微生物的遺傳組成及其群落功能。主要的程序包括:1、從環(huán)境樣品(例如土壤)中直接提取DNA;2、將DNA克隆到合適的載體中;3、將載體轉(zhuǎn)化到宿主細菌建立環(huán)境基因組文庫;4、對得到的環(huán)境基因組文庫進行分析和篩選。焦磷酸測序技術鳥槍法測序功能篩選法底物誘導基因表達法

穩(wěn)定性同位素標記技術

主成分分析是設法將