鈀催化反應(yīng)及其機(jī)理

耙催化反應(yīng)及其機(jī)理研究摘要：目前過渡金屬催化的有機(jī)反應(yīng)研究一直是一個(gè)比較熱的話題，其中由于鋰催化的反應(yīng)活性和穩(wěn)定性等原因，使其在有機(jī)反應(yīng)中得到了廣泛的使用，被全球廣泛關(guān)注。本X主要列舉了兌催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理，及與偶聯(lián)反應(yīng)相關(guān)的祀催化的碳?xì)滏I活化反應(yīng)、耙催化的脂肪醇的芳基化反應(yīng)等的機(jī)理。關(guān)鍵詞：過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)鋰催化機(jī)理1?引言進(jìn)入二十一世紀(jì)以后，耙催化的偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)建立了比較完整的理論體系，研究的側(cè)重點(diǎn)也和以前有所不同化學(xué)鍵的斷裂和形成是有機(jī)化學(xué)的核心問題之一。在眾多化學(xué)鍵的斷裂和形成方式中，過渡金屬催化的有機(jī)反應(yīng)有著獨(dú)特的優(yōu)勢：這類反應(yīng)通常具有溫和的反應(yīng)條件，產(chǎn)率很高并有很好的選擇性（包含立體、化學(xué)、區(qū)域選擇性）。很多常規(guī)方法根本無法實(shí)現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)，采用了過渡金屬催化后可以很容易地得到實(shí)現(xiàn)。在眾多過渡金屬中，金屬鋰是目前研究得最深入的一個(gè)。自上世紀(jì)七十年代以來，隨著Kumada,Heck,Suzuki,Negishi:1：等偶聯(lián)反應(yīng)的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，耙催化的有機(jī)反應(yīng)發(fā)展十分迅速，時(shí)至今日，耙催化的偶聯(lián)反應(yīng)作為形成碳-碳、碳-雜鍵最簡潔有效的方法之一，已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。2.耙催化各反應(yīng)機(jī)理的研究2.1.祀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)自上世紀(jì)七十年代以來，隨著Kiimada,Heck,Suzuki,Negishi等偶聯(lián)反應(yīng)的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[1],耙催化的有機(jī)反應(yīng)發(fā)展十分迅速，時(shí)至今日，耙催化的偶聯(lián)反應(yīng)作為形成碳-碳、碳-雜鍵最簡潔有效的方法之一，已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用⑵。交叉偶聯(lián)，就是兩個(gè)不同的有機(jī)分子通過反應(yīng)連在了一起（英文中交叉偶聯(lián)為crossco叩ling，同種分子偶聯(lián)為homocoupling）.,2.1.1Hcck反應(yīng)Heck反應(yīng)是不飽和鹵代炷和烯繪在強(qiáng)堿和耙催化下生成取代烯?涇的反應(yīng)，是一類形成與不飽和雙鍵相連的新C-C鍵的重要反應(yīng):反應(yīng)物主要為鹵代芳炷（碘、浪）與含有《一吸電子基團(tuán)的烯坯，生成物為芳香代烯炷。所用的不飽和鹵化矩是一類芳基化合物。親電性不飽和碳（sp或sp雜化）與親核性碳、氮、氧、硫、硒原子經(jīng)過某些過渡金屬的催化可以直接成鍵。該反應(yīng)的催化劑通常用Pd（0）,Pd(II)或含Pd配合物，如氯化耙、醋酸耙、三苯基麟耙等。載體主要有三苯基麟等，所用堿主要有三乙胺、碳酸鉀、醋酸鈉等。反應(yīng)及其機(jī)理如下：?Pd(ll)-----?Pd(0)HeckreactionPd(0)Pd(。)?Pd(ll)-----?Pd(0)Pd(。)….一-Ar-Pd-XbaseHPdX-?口ArPdXJReliminationAr英主要反應(yīng)過程包括：1)鹵代炷與Pd(0)氧化加成，生成C-Pd中間體RPdX；2)烯炷與Pd配位，雙鍵被活化；3)C=C對(duì)C-Pd鍵的順式共平面插入，形成一個(gè)新的C-Pd鍵及C-C單鍵：4)中間體發(fā)生順式脫氫，即生成取代烯炷，并產(chǎn)生HPdX,后者被堿還原為Pd(0)，從而推動(dòng)催化過程繼續(xù)進(jìn)行。2.1.2Ncgishi反應(yīng)Negishi反應(yīng)是指鹵代芳坯和有機(jī)鋅在Pd的催化下進(jìn)行的反應(yīng)。用有機(jī)鋅試劑和鹵代芳香燒的偶聯(lián)來增長碳鏈。反應(yīng)中具有催化活性的是零價(jià)的金屬反應(yīng)整體上經(jīng)過了鹵代燒對(duì)金屬的氧化加成、金屬轉(zhuǎn)移與還原消除這三步⑷。1)鹵代燒與Pd(0)氧化加成，生成RPdX：2)生成物與活化的有機(jī)鋅試劑發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移形成絡(luò)合物：3)最后發(fā)生還原消除反應(yīng)生成產(chǎn)物R-R'。鹵素X可以是氯、浪、碘，也可以是其他基團(tuán)，比如三氯甲磺酰基或乙酰氧基，基團(tuán)R可以是烯基、芳基、烯丙基、塊基或烘丙基，而X’同樣可以是氯、澳、碘，R'則可以是烯基、芳基、烯丙基或烷基，催化劑M為耙，配體L可以為三苯基麟或雙(二苯基麟)丁烷。

Negishi反應(yīng)(M=ZnBr)：,MX㈣―R-RX/RlPdIX.RlPdlR*—R*IPdlRfM可簡單地表示為：R—X+R—Zn-XrR—R此反應(yīng)有其特有的優(yōu)點(diǎn)：首先，反應(yīng)使用的鋅試劑有非常多的官能團(tuán)和衍生物可以選擇，甚至可以進(jìn)行原位合成，對(duì)于多種官能團(tuán)的兼容性也很好，適用于芳基鋅也適合于較長鏈的一級(jí)烷基鋅。另外，鹵代桂也可以是一級(jí)鹵代烷燒，較好的避免了3-H消除反應(yīng)，并且反應(yīng)條件溫和.選擇性和產(chǎn)率都很好，有利于規(guī)模化生產(chǎn)。2.1.3Suzuki反應(yīng)Suzuki⑸反應(yīng)通常指的是鹵代坯和有機(jī)硼試劑進(jìn)行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于合成聯(lián)苯類化合物。Suzuki反應(yīng)的催化循環(huán)過程為：1)鹵代坯與Pd(0)氧化加成，生成Pd(II)絡(luò)合物：2)生成物與堿反應(yīng)生成R[Pd]OH：3)生成物與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移.生成Pd(II)絡(luò)合物：4)最后進(jìn)行還原消除生成產(chǎn)物和Pd(0)。x——■x——■?[Pd|on別OHh"l|R-R'RX_R|Pd]X|Pd|RfPillR*"l|R-R'可簡單地表示為：R-BY2+R2-X-可簡單地表示為：R-BY2+R2-X-Pd

catalystSuzuki反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)的耐受性非常好，反應(yīng)有選擇性，不同鹵素以及不同位置的相同鹵素進(jìn)行反應(yīng)的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘^鹽或芳基銃鹽和芳基硼酸也可以進(jìn)行反應(yīng)。2.2祀催化的碳?xì)滏I活化反應(yīng)研究過渡金屬催化的碳?xì)滏I活化反應(yīng)己經(jīng)成為構(gòu)筑碳-碳鍵最為有效的手段之一，近年來得到了廣泛的關(guān)注和深入研究。尤其是導(dǎo)向基團(tuán)輔助的碳?xì)滏I活化反應(yīng)，由于英具有非常好的區(qū)域選擇性和較高的反應(yīng)活性，一直是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。對(duì)于其機(jī)理的研究也有著重要的作用。2.2.1水相中祀催化銀離子促進(jìn)的伯胺導(dǎo)向的C(sp2)-H芳基化反應(yīng)文獻(xiàn)心7I曾報(bào)道了耙催化未保護(hù)氨基導(dǎo)向的芳基碳氧鍵稀基化反應(yīng)，反應(yīng)也需要酸性體系來調(diào)節(jié)反應(yīng)的活性。但是，稀基化反應(yīng)后又接著發(fā)生了一個(gè)氧胺化環(huán)化的反應(yīng)，得到了一些菲唆的產(chǎn)物，氨基并沒有保持不變。我們知道氨基和銀離子之前也是有很強(qiáng)的配位能力的，鑒于此，我們推測我們也可以用銀離子來調(diào)肖未保護(hù)氛基同過渡金屬之間的絡(luò)合能力，這同質(zhì)子酸的作用類似，從而實(shí)現(xiàn)導(dǎo)向的碳氧活化反應(yīng)。接下來，我們就報(bào)逍一例在水相中銀離子促進(jìn)的聯(lián)苯-2-胺同芳基硼酸之間的宜接偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)后氨基是完全保留，未被轉(zhuǎn)化的。銀離子在反應(yīng)中除了起到氧化劑的作用外，還有另外兩個(gè)作用，是增加反應(yīng)的活性，另外一個(gè)是提高C-C鍵生成的化學(xué)選擇性。我們還發(fā)現(xiàn)水對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的提高也至關(guān)重要。下圖我們提出了該反應(yīng)的可能機(jī)理(圖4)。首先,Pd(II)同聯(lián)苯胺絡(luò)合形成比較穩(wěn)龍的耙-胺絡(luò)合物兒就是對(duì)苴反應(yīng)機(jī)理的研究:R河*。Ag*B(OH)2(OAC)■Na*(HxPO4rNa2HPO4圖42OAc-biArNH2NH2biArPath///H2N1-Pd(OAc)?2Ag(0)OAcA、心PathbSlowAPathaFa軋—|Ag(NH2biAf)ixLypL=DMSOorH2O，F(xiàn)biArThNoCQAp±壯嚴(yán)ArBH(OH)22BNH2biArAcOPd-P如HOAcLnh2ArPd(0)然后有兩條途徑可以形成氧橋鍵的耙-胺絡(luò)合物氏一條是在沒有銀鹽的存在下?胺絡(luò)合物A緩慢釋放出部分聯(lián)苯胺，直接形成氧橋鍵的把-胺絡(luò)合物B,但是該過程是比較慢的(圖4,Pathb)o從我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，在沒有銀鹽的存在下，芳基化的反應(yīng)速率和產(chǎn)率都是很低的。另一條是，在銀離子的存在下，銀錢絡(luò)合物的形成會(huì)減少耙-胺絡(luò)合物A的形成，同時(shí)可以加速形成氧橋鍵的IE-胺絡(luò)合物B(圖4,Patha)。耙-胺絡(luò)合物B則是下一步親電耙化形成環(huán)把中間體C的前體。此外，在銀鹽的存在下，通過和胺的絡(luò)合，可以減少氨基對(duì)鈕中心的供電子能力，增加耙離子的親電能力，這也有利于環(huán)耙中問體C的形成。因此我們發(fā)現(xiàn)在銀離子存在下，反應(yīng)的速率和產(chǎn)率都有大幅度的提高。環(huán)耙中間體C形成后，在堿的幫助下，它可以接著和芳基硼酸發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化產(chǎn)生中間體中間體D再發(fā)還原消除反應(yīng)，生成芳基化的產(chǎn)物，并M時(shí)生成零價(jià)耙。零價(jià)耙在銀鹽的作用下再生成二價(jià)耙開始新的催化循環(huán)。2.2.2耙催化的聯(lián)芳基-2-胺C(sp2)-H〈基化反應(yīng)：菲嚨酮衍生物的合成菲嚨酮類化合物是一些具有藥物活性和生理活性分子的重要骨架結(jié)構(gòu)，例如,PJ34就是一種高選擇性的PARP-1受體抑制劑⑻.前面我們已經(jīng)發(fā)展了一類伯胺導(dǎo)向的碳氧活化新方法，因此我們進(jìn)一步將該方法拓展到了碳?xì)滏I的按基化反應(yīng)中。這里我們就報(bào)到了一例耙催化的未取代氨基導(dǎo)向的聯(lián)芳基-2-胺的直接按基化反應(yīng)，反應(yīng)在常壓的一氧化碳?xì)怏w中，可以高效地合成菲唳酮類衍生物。..OxidanlPdiOAcl?1rr■P/nPdOAcHPdOAcPd°NPdiOAcl?1rr■P/nPdOAcHPdOAcPd°N■rLPOAc-A>-PdOAcArAr—Si(OMe)3圖5反應(yīng)機(jī)理首先」引喙C3親電耙化，然后發(fā)生1,2-耙遷移形成中間體2。隨后發(fā)生去質(zhì)子芳構(gòu)化得到中間體3,它和原位生成的活化硅試劑反應(yīng)得到中間體4o然后,4發(fā)生還原消除反應(yīng)得到芳基化的產(chǎn)物，并生成Pd(O)。Pd(0)可以被銀鹽氧化再生Pd(II)從而完成催化循環(huán)。3.Pd催化的脂肪醇的芳基化反應(yīng)烷基芳基磋結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然和人工藥物中，Pd催化的脂肪醇的芳基化反應(yīng)是合成這類化合物的重要方法之一，運(yùn)用于脂肪醇的C-O偶聯(lián)反應(yīng)的四大類配體，對(duì)C-0偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用重點(diǎn)討論P(yáng)d催化的芳基鹵代物和脂肪醇的C-0偶聯(lián)反應(yīng)。參考C-C.C-N等偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理X6,C-0偶聯(lián)反應(yīng)也被認(rèn)為是由三個(gè)基元反應(yīng)組成.由于PdY(LUMO)和Pd-O(HOMO)之間的能差較尢所以相比于Pd(O)對(duì)芳基鹵代物的氧化插入反應(yīng)生成C(Ar)-Pd(II)-X和經(jīng)轉(zhuǎn)金屬生成C(Ar)-Pd(H)-OR這前兩步反應(yīng)，接下來的還原消除生成C-0偶聯(lián)產(chǎn)物則要困難的多.因此相應(yīng)的C-0偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理的研究難點(diǎn)也主要集中在還原消除反應(yīng)這一步。在Hartwig和Buchwald2113兩個(gè)小組開展的有關(guān)C-0偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，參考其它相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理，目前普遍接受的C-0偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理如下所示：ArH+LnPdAr*八口八)C-0co叩lingHJ

Ln*Pd"Ar/=0RArH+LnPdAr*八口八)C-0co叩lingHJ

Ln*Pd"Ar/=0Relimination

LnPd一ArIXk=0+HOBase-HX)/BaseLnPd—Ar代從下而描述的反應(yīng)機(jī)理我們可以看出，還原消除反應(yīng)的快速發(fā)生，可以有效抑制B-H消除反應(yīng)、鹵代芳坯脫鹵等副反應(yīng)的發(fā)生，從而提高偶聯(lián)反應(yīng)效率.在以手性醇為偶聯(lián)底物時(shí)，還可以抑制產(chǎn)物的消旋化。4祀催化反應(yīng)中的0-氫消除反應(yīng)在鋰催化反應(yīng)的B-氫消除反應(yīng)中，耙催化的Grignard型反應(yīng)和乙酰氧耙化一插入-質(zhì)解串聯(lián)反

應(yīng)的機(jī)理被研究。通過碳一碳多重鍵插入到碳一過渡金屬鍵而形成新的碳一碳鍵，這在有機(jī)過渡金屬化學(xué)中是一個(gè)非常重要的基元反應(yīng)。因此我們研究了一類包含烘坯乙酰氧耙化，按基或臘基插入碳-耙鍵和氧耙鍵質(zhì)解這一系列串聯(lián)反應(yīng)在內(nèi)的兩價(jià)耙催化的Grignard型反應(yīng)（如圖）皿：在這些反應(yīng)中，22-聯(lián)毗唳對(duì)穩(wěn)泄兩價(jià)耙物種或者是抑制P-H消除（在醛的反應(yīng)中）也是必不可少的。NRu.刑_。今HOAc1NRu.刑_。今HOAc1附0圖7二價(jià)耙催化的包含按基或臘基插入碳一耙鍵的Grignard型反應(yīng)本文的重點(diǎn)就是研究耙催化偶聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)反應(yīng)機(jī)理，通過對(duì)機(jī)理的討論.我們對(duì)耙催化的催化作用有了更加深刻的了解，它在金屬有機(jī)化學(xué)的理論以及合成應(yīng)用方面都有較高的價(jià)值。通過對(duì)反應(yīng)機(jī)理的探索，我們對(duì)反應(yīng)的本質(zhì)有了新的認(rèn)識(shí)，為以后設(shè)il?新的反應(yīng)，開發(fā)新的催化體系以及優(yōu)化合成方法都有很大的幫助。參考文獻(xiàn)顏美，馮秀娟[J].有機(jī)化學(xué)，2010,30(5)：623—632陳新兵，安忠維[J]?應(yīng)用化工，2000,29(3)：29王宗廷，張?jiān)粕?，王書超，夏道?[J].有機(jī)化學(xué)，2007,27(2):143?152李哲，傅堯，劉磊，郭慶祥[J].有機(jī)化學(xué)，2005,25(12):1508?1529Tliirunavukkarasu,V.S-；Parthasarathy,K.;Cheng,C.-H?.Chem.,Int.Ed.200&47(49),9462-9465-.Lazareva,A.;Daugulis,0-，DirectOrg.Lett.2006.8(23),5211-5213.Li.W.;Xu,Z.;Sun,P.;Jiang,X.;Fang,M?，Org.Lctt.2011J3(6),1286-1289.-Cai,G;Fu.Y.;Li.Y.;Wan.X.;Shi,Z.J.,J-Am.Chem.Soc.2007.129(24)5666-7673-.Sum.F.-W.;Dusza,J?；Santos,E.D.;Grosu,G;Reich,M?；Du,X.;Albright,J.D.;Chan.R；Coupet,