有機(jī)化學(xué)與原料藥

關(guān)于有機(jī)化學(xué)與原料藥第1頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五概論一、藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容和任務(wù)二、藥物化學(xué)的起源和發(fā)展

四、藥物的命名三、我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀第2頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五什么是

藥物？

藥物是對(duì)疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)。

第3頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五藥品的法律定義

指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的的調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等——《藥品管理法》57條第4頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五

從功能分：

從來(lái)源分：預(yù)防藥疫苗、干擾素

診斷藥血管造影劑、試劑盒治療藥天然藥物中藥化學(xué)藥物合成藥、抗生素生物藥物干擾素等按照藥理作用分類(lèi)：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥、麻醉藥等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：第5頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五第6頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五化學(xué)藥物通常是結(jié)構(gòu)明確、低相對(duì)分子質(zhì)量（100~500）的化學(xué)制品，可與生物體內(nèi)的大分子靶點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。具有預(yù)防、診斷、治療、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用。利血平，無(wú)色棱狀晶體。熔點(diǎn)264～265℃（分解），比旋光度－117.7°（氯仿）。

分子式C12H12N2O3，分子量232.24。白色結(jié)晶粉末。無(wú)臭微苦。熔點(diǎn)174.5～178℃。

第7頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五（一）藥物化學(xué)第8頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五（一）

藥物化學(xué)：是一門(mén)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。藥物化學(xué)與藥理、藥劑、藥分并稱(chēng)藥學(xué)四大基礎(chǔ)其中藥物化學(xué)為先導(dǎo)學(xué)科。應(yīng)用性學(xué)科、綜合性和邊緣性學(xué)科、朝陽(yáng)學(xué)科藥物化學(xué)化學(xué)生物科學(xué)應(yīng)用計(jì)算機(jī)第9頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物制備，構(gòu)效關(guān)系（有機(jī)化學(xué)，結(jié)晶學(xué)，光譜學(xué)，物理化學(xué)，量子化學(xué)……）作用機(jī)理，藥效評(píng)價(jià)，藥物毒性，藥物作用靶點(diǎn)（生物化學(xué)，藥理學(xué)，分子生物學(xué)，細(xì)胞學(xué)，毒理學(xué)，免疫學(xué)，病理學(xué)，生理學(xué)……）計(jì)算機(jī)藥物輔助設(shè)計(jì)應(yīng)用計(jì)算機(jī)化學(xué)生物科學(xué)第10頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物化學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容是：1、基于生命科學(xué)揭示的潛在的藥物靶點(diǎn)，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)新的活性化合物；2、研究化學(xué)藥物的制備原理、合成路線(xiàn)及其穩(wěn)定性；3、研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內(nèi)吸收、分布和代謝的規(guī)律及代謝產(chǎn)物；4、研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（藥理活性）之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物代謝之間的關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物毒性之間的關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）等；5、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。而如何設(shè)計(jì)和合成新藥，是藥物化學(xué)的重要內(nèi)容。第11頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容

就藥物化學(xué)涉及和討論的內(nèi)容而言，大體分成兩個(gè)不同的范圍：

一是關(guān)于已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物，它們的制備方法（合成、發(fā)酵、提?。⒎治龃_證、質(zhì)量控制、結(jié)構(gòu)改造以及化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性的關(guān)系等。討論已有藥物的化學(xué)與活性，它回答的問(wèn)題是，什么是一個(gè)好藥，如何得到一個(gè)安全有效的藥物，側(cè)重于現(xiàn)行藥物的實(shí)際應(yīng)用；

另一是是從化學(xué)的角度設(shè)計(jì)和創(chuàng)建新藥，主要研究藥物與生物體相互作用的物理和化學(xué)過(guò)程，從分子水平上揭示藥物的作用機(jī)理(mechnismmofaction)和作用方式(modeofaction)。在這一范圍內(nèi)，通過(guò)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新的藥物分子，或稱(chēng)新化學(xué)實(shí)體。它所回答的問(wèn)題是如何找到一個(gè)安全有效的藥物，以及什么是好藥。第12頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五（三）藥物化學(xué)的任務(wù)1)尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑。。發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究、開(kāi)發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物（leadcompound），對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小的新藥。改造現(xiàn)有藥物或有效化合物以期獲得更有效、安全的藥物。

———“新藥設(shè)計(jì)”先導(dǎo)化合物具有一定生理活性的化合物，可以作為結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的模型第13頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五2)實(shí)現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化。為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。——“化學(xué)制藥工藝學(xué)”3)研究藥物理化性質(zhì)、雜質(zhì)來(lái)源、體內(nèi)代謝、變化規(guī)律等，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計(jì)和臨床藥學(xué)研究提供依據(jù)。合理應(yīng)用藥物。為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。

——“臨床藥物化學(xué)”創(chuàng)新藥→生產(chǎn)化學(xué)藥物→臨床用藥研究第14頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五

創(chuàng)制新藥設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥世界用于臨床的原料藥品種約有4500余種，然而，一般認(rèn)為僅有三分之一左右的疾病可以得到較滿(mǎn)意的藥物治療；腫瘤、心腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病毒和嚴(yán)重感染、寄生蟲(chóng)病及計(jì)劃生育藥等，都還要進(jìn)一步努力研制高效、毒副作用小的新藥。第15頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)的原因和目的現(xiàn)在有些病癥我們還無(wú)法治愈，只能緩解。希望能夠發(fā)現(xiàn)作用時(shí)間長(zhǎng)的藥物。增加藥物的穩(wěn)定性。

改善藥物的吸收，提高生物利用度。預(yù)防出現(xiàn)新的疾病。

減少毒副作用。第16頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五二、藥物化學(xué)的起源與發(fā)展

人類(lèi)應(yīng)用動(dòng)物、植物和礦物等天然產(chǎn)品防治疾病的歷史，可追溯至數(shù)千年前。但作為一門(mén)科學(xué)，卻始于19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)統(tǒng)稱(chēng)作藥物學(xué)，包羅了現(xiàn)今的藥物化學(xué)、藥理學(xué)和藥劑學(xué)等內(nèi)容。百多年來(lái)，隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步和自然科學(xué)的發(fā)展，上述的內(nèi)容逐漸從藥物學(xué)中獨(dú)立出來(lái)，藥物化學(xué)成為一門(mén)獨(dú)立的、有特定研究范圍的基礎(chǔ)應(yīng)用學(xué)科。藥物研究與開(kāi)發(fā)的歷史，是個(gè)出粗到精、由盲目到自覺(jué)、由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)的合理設(shè)計(jì)的過(guò)程。大致可區(qū)分為3個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)階段（discovery)，發(fā)展階段(development)和設(shè)計(jì)階段(design)。第17頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五二.藥物化學(xué)的起源與發(fā)展發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設(shè)計(jì)階段Discovery(---1930)Development(1932---1960)Design(1960---)第18頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)階段—Discovery(---1930)1公元1～2世紀(jì)，神農(nóng)嘗百草神農(nóng)氏，也就是炎帝，系傳說(shuō)中的農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥的發(fā)明者。炎帝神農(nóng)氏跋山涉水，行遍三湘大地，嘗遍百草，了解百草之平毒寒溫之藥性。神農(nóng)在嘗百草的過(guò)程中，識(shí)別了百草，發(fā)現(xiàn)了具有攻毒祛病、養(yǎng)生保健的中藥。神農(nóng)本草經(jīng)記載了365味中藥，大多數(shù)至今仍在習(xí)用。相傳神農(nóng)氏最終因誤嘗斷腸草而死。第19頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五李時(shí)珍本草綱目是明朝偉大醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍︿1518－1593年﹀以畢生精力，親歷實(shí)踐，廣收博采，實(shí)地考察，對(duì)本草學(xué)進(jìn)行了全面的整理總結(jié)，歷時(shí)27年編成。本草綱目共有52卷，載有藥物1892種，其中載有新藥374種，收集醫(yī)方11096個(gè)，書(shū)中還繪制了1111幅精美的插圖，是我國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)中的一份珍貴遺產(chǎn)。是對(duì)16世紀(jì)以前中醫(yī)藥學(xué)的系統(tǒng)總結(jié),被譽(yù)為“東方藥物巨典”.對(duì)人類(lèi)近代科學(xué)影響巨大。.

第20頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五以以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)階段

在歐洲，1769年，瑞典藥師、化學(xué)家KWSchheels將酒石酸（酒石酸氫鉀）轉(zhuǎn)化為鈣鹽，再用硫酸水解制備成酒石酸，拉開(kāi)了天然有機(jī)化學(xué)學(xué)的序幕。

1804~1806年，法國(guó)藥師Derosne和德國(guó)藥師FAWSerturner從鴉片中分離出嗎啡，成為藥物化學(xué)的開(kāi)端。

20世紀(jì)50年代，從印度民間草藥蘿芙木中發(fā)現(xiàn)降血壓活性成分利血平以及從降血糖草藥長(zhǎng)春花中發(fā)現(xiàn)抗癌成分長(zhǎng)春花堿，興起國(guó)際科學(xué)家從民間草藥中研究生理活性成分的熱潮。第21頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的具有藥效的生物堿有10余種

1817年，從吐根中提得吐根堿;

1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿;

1820年，從金雞納樹(shù)皮中分離出奎寧、辛可寧;從秋水仙種子中分離出秋水仙堿1821年，從咖啡豆中得到咖啡因;1828年，從煙草中提取出尼古丁;1832年，從鴉片中分離出那塞因與可待因;1856年，從古柯樹(shù)葉中得到古柯堿;1871年，從山道年篙中得到山道年堿;1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。

第22頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五19世紀(jì)，化學(xué)提取藥物（植物藥）1802古柯葉可卡因1805鴉片花（罌粟）嗎啡第23頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五1805金雞納樹(shù)奎寧1899阿司匹林（Aspirin）的上市標(biāo)志人們開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)方法改變天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之成為更理想藥物的階段。第24頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五其他一些從植物中提取的藥物青蒿-青蒿素秋水仙-秋水仙堿麻黃-麻黃素第25頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五毒芹-毒芹堿顛茄-阿托品千層塔-石杉?jí)A甲咖啡樹(shù)-咖啡因第26頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五發(fā)現(xiàn)階段——合成藥物的開(kāi)始

19世紀(jì)，有機(jī)化學(xué)工業(yè)從無(wú)到有發(fā)展很快。人們?cè)诿航褂椭蟹蛛x出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化學(xué)家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個(gè)人工合成的染料。以后化學(xué)家又合成了一系列染料，發(fā)現(xiàn)了藥物和香料。由于化學(xué)學(xué)科的發(fā)展，尤其是有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)的發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)家開(kāi)始從有機(jī)化合物中尋找對(duì)疾病有治療作用的化合物，如用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮(zhèn)靜催眠藥等都是這樣典型的事例。由于有機(jī)合成化學(xué)為生物學(xué)實(shí)驗(yàn)提供了化合物基本的來(lái)源，人們?cè)诳偨Y(jié)化合物生物活性的基礎(chǔ)上提出了藥效團(tuán)的概念，指導(dǎo)人們開(kāi)始有目的的藥物合成研究。

19世紀(jì)末期發(fā)現(xiàn)了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化學(xué)合成藥物。藥物化學(xué)才逐漸形成一門(mén)重要的獨(dú)立學(xué)科。第27頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五古柯堿－苯佐卡因－優(yōu)卡因－普魯卡因1856年，從古柯樹(shù)葉中得到古柯堿。1890年，化學(xué)家制得結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的對(duì)－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發(fā)現(xiàn)也有局麻作用，此藥被稱(chēng)作麻因。1897年，化學(xué)家哈里斯(Harris)合成了優(yōu)卡因，這是一種帶有托品環(huán)的芳香酸酯類(lèi)衍生物，發(fā)現(xiàn)其麻醉作用優(yōu)于古柯堿?；瘜W(xué)家艾因霍恩在總結(jié)局麻藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)說(shuō):“所有的芳香酸酯都可能產(chǎn)生局麻作用”

1904年，他在芳香酸酯基團(tuán)上引入二氨基，合成了優(yōu)良的局麻藥－普魯卡因。以上這一系列化學(xué)實(shí)驗(yàn)給化學(xué)家一種啟示:藥物分子中有一些特殊的結(jié)構(gòu)，包括特殊基團(tuán)，是發(fā)揮藥效必需的，具有相同結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生相同的治療效應(yīng)。第28頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五1859年，化學(xué)家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水楊酸，1875年發(fā)現(xiàn)了它的解熱鎮(zhèn)痛作用，但由于它對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激作用，因此被擱置了近20年，直到1893年，化學(xué)家霍夫曼將其制成乙酰水楊酸—阿司匹林，經(jīng)過(guò)六年臨床試驗(yàn)后大量生產(chǎn)。目前發(fā)現(xiàn)其有治療心臟病的作用，并可以抗乳腺癌、腸癌。1884年，化學(xué)家克諾爾(L.Knorr)在研究奎寧時(shí)偶然合成了氨基比林，1886年，發(fā)現(xiàn)其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一個(gè)染料廠(chǎng)被合成出來(lái)。1886年，發(fā)現(xiàn)染料中間體苯胺及乙酰苯胺(退熱冰)有解熱鎮(zhèn)痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

第29頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五Paul

Ehrlich

PaulEhrlich（德）是體液免疫的倡導(dǎo)者。由此認(rèn)為抗體的形成是機(jī)體的一種免疫應(yīng)答現(xiàn)象，主要是體液中產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，從而確立了體液免疫學(xué)說(shuō)。他和梅契尼可夫以關(guān)于抗體形成的側(cè)鏈學(xué)說(shuō)共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。通過(guò)構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)撲瘧奎、阿的平等合成抗瘧藥。606抗病毒。進(jìn)一步發(fā)展了對(duì)受體結(jié)合理論，認(rèn)為在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在受體，藥物與受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。第30頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五發(fā)展階段大致是在20世紀(jì)30年代到60年代。其特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分離、測(cè)定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等，可稱(chēng)為藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期”。在20世紀(jì)20一60年代，幾乎開(kāi)發(fā)出了目前在使用的最重要藥物。以合成藥物為主的發(fā)展階段—Development(1932---1960)2第31頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五1935百浪多息Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息的紅色染料可以使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌的感染，后發(fā)現(xiàn)其具有藥效作用的是在體內(nèi)發(fā)生了代謝的產(chǎn)物對(duì)氨基苯磺酰胺）?；前奉?lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開(kāi)發(fā)新藥的先例，并形成了抗代謝學(xué)說(shuō)1935年Domagk第32頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明（

Flemory）發(fā)現(xiàn)了青霉素，40年代用于臨床，開(kāi)創(chuàng)了抗生素藥物的發(fā)展第33頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五非甾體抗炎藥、甾體口服避孕藥40-50‘s抗腫瘤藥、抗病毒藥、抗瘧藥、利尿藥、抗菌防腐劑50-60‘s第34頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五篩選盲目性大60年代中期，沙利度安“反應(yīng)?！笔录?dǎo)致研發(fā)費(fèi)用增加。不對(duì)稱(chēng)碳原子，D-對(duì)映體有致畸作用，L-對(duì)映體安全。致畸，致癌，致突變60年代第35頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五

20世紀(jì)50年代以后，隨著生物學(xué)科、醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)體內(nèi)的代謝過(guò)程、身體調(diào)節(jié)系統(tǒng)、疾病的病理過(guò)程有了更多的認(rèn)識(shí)和了解，對(duì)蛋白質(zhì)、酶、受體、離子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)了酶抑制劑、受體調(diào)控劑和離子通道調(diào)控劑類(lèi)藥物。設(shè)計(jì)階段—Design(1960---)3第36頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五90‘s--60-70‘sβ受體阻滯劑H2受體拮抗劑70-80‘s鈣通道拮抗劑，前列腺素類(lèi)，免疫調(diào)節(jié)劑和多種酶抑制劑80-90‘sACE抑制劑

基因工程的介入，生物技術(shù)的發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)新藥，組合化學(xué)得到發(fā)展，高通量篩選技術(shù)（HTS）設(shè)計(jì)階段—Design(1960---)3第37頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五QSAR隨著新藥研究和發(fā)現(xiàn)速度的加快，所合成的新化合物分子數(shù)量增加，人們更加注重多構(gòu)效關(guān)系總結(jié)和研究，希望從中找出某些規(guī)律性，來(lái)指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)和改進(jìn)現(xiàn)藥物。20世紀(jì)60年代對(duì)構(gòu)效關(guān)系的研究，開(kāi)始由簡(jiǎn)單的定性研究走上定量研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitiveStructure-ActivityRelationshops,QSAR),是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)和生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量邊規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)，先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。第38頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五2D-QSAR1964年Hansch和Fujita提出了Hansch線(xiàn)性多元回歸模型；Free和Wilson提出Free-Wilson加和模型；1976年Kier和Hall提出了分子連接指數(shù)的方法。這些模型所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測(cè)得，稱(chēng)為二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）

2D-QSAR的研究和應(yīng)用加快了新藥研究的速度和步伐。第39頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五3D-QSAR近年來(lái)，生命科學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)展，分子力學(xué)和量子化學(xué)向藥學(xué)學(xué)科的滲透，X-衍射和核磁共振技術(shù)的發(fā)展，數(shù)據(jù)庫(kù)上、分子圖形學(xué)的應(yīng)用，為研究藥物與生物大分子作用的三維結(jié)構(gòu)、藥效構(gòu)象以及兩者的作用模式，探討構(gòu)效關(guān)系，提供了理論依據(jù)和先進(jìn)手段，在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR），促進(jìn)了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)發(fā)展（ComputerAidedDesign,CADD),使藥物設(shè)計(jì)更加趨于合理化。第40頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五第41頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五藥物化學(xué)發(fā)展的方向

20世紀(jì)80年代，有機(jī)合成技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了新化合物分子合成速度的加快，在固相合成技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的組合化學(xué)（CombinationChemistry)技術(shù)使在同一時(shí)間內(nèi)合成大量不同結(jié)構(gòu)順序或不同取代基的化合物成為可能。組合化學(xué)結(jié)合合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign)，進(jìn)行新藥分子的設(shè)計(jì)和合成，建立分子多樣性的化合物庫(kù)，結(jié)合高通量篩選（HighThroughputScreening)技術(shù)，進(jìn)行大范圍、快速、高效的活性篩選，加快了新藥設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)的速度。第42頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五傳統(tǒng)的新藥研究與開(kāi)發(fā)的模式藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾體外動(dòng)物模型進(jìn)行初篩臨床試驗(yàn)進(jìn)一步藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)有有機(jī)化合物（染料、植物提取物）新化合物的設(shè)計(jì)及合成第43頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五基因治療藥物現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)

合理藥物設(shè)計(jì)：依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)等領(lǐng)域的研究成果，針對(duì)這些基礎(chǔ)研究所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用的靶點(diǎn)，以及對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，并參考其內(nèi)源性配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)新的藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥，減少盲目性，提高新藥研究的水平。第44頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)研究模式第45頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五新藥研究方法和技術(shù)組合化學(xué)與高通量篩選技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子技術(shù)化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)檢索技術(shù)生物技術(shù)合理藥物設(shè)計(jì)類(lèi)似化合物結(jié)構(gòu)修飾的新藥模仿性創(chuàng)新天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造第46頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五1、組合化學(xué)和高通量篩選

組合化學(xué)是一門(mén)將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)械手結(jié)合一體,并在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊用巧妙構(gòu)思,根據(jù)組合原理,系統(tǒng)反復(fù)連接,從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體,形成化合物庫(kù)(compoundlibrary),然后,運(yùn)用組合原理,以巧妙的手段對(duì)庫(kù)成分進(jìn)行篩選優(yōu)化,得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。

第47頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五高通量篩選高通量篩選(Highthroughputscreening，HTS)技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過(guò)程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以千萬(wàn)的樣品，并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)支持運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系，它具有微量、快速、靈敏和準(zhǔn)確等特點(diǎn)。自動(dòng)化操作系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)及其操作軟件、自動(dòng)化加樣設(shè)備、溫孵離心設(shè)備和堆棧4個(gè)部分組成。自動(dòng)化操作系統(tǒng)代替人工操作顯然有諸多優(yōu)勢(shì)，它利用計(jì)算機(jī)通過(guò)操作軟件控制整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，編程過(guò)程簡(jiǎn)潔明了，可操作性強(qiáng)，通量高。

第48頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五第49頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五2、計(jì)算機(jī)輔助藥物分子技術(shù)

計(jì)算機(jī)模擬已經(jīng)成為繼實(shí)驗(yàn)、理論之后的第三種研究手段，在科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用，并且發(fā)展迅速。藥物設(shè)計(jì)與分子模擬也是如此，其總體趨勢(shì)是計(jì)算精度越來(lái)越高，與實(shí)驗(yàn)結(jié)合日趨緊密。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥物設(shè)計(jì)與分子模擬研究工作取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，其中，定量構(gòu)效關(guān)系在藥物研究中的應(yīng)用廣泛，已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)有力工具；分子模擬研究發(fā)展較快，計(jì)算的方法多樣化，模擬的時(shí)間、空間尺度也越來(lái)越接近真實(shí)體系，取得了一些水平較高的成果。

第50頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五3、化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)檢索技術(shù)

化學(xué)信息學(xué):從各種信息資源中提取有用的數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為信息，再將信息轉(zhuǎn)換成有效的知識(shí)，以加速新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)合轉(zhuǎn)化。以計(jì)算機(jī)科學(xué)、網(wǎng)絡(luò)與通訊技術(shù)為基礎(chǔ)整合了眾多領(lǐng)域。涉及化學(xué)、化工、生物、材料、環(huán)境、能源、地球與空間資源、冶金等領(lǐng)域。第51頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五4.生物技術(shù)

生物技術(shù)在新藥研究中的應(yīng)用打破了有機(jī)合成藥在醫(yī)藥工業(yè)中的霸主地位。1982年基因工程生產(chǎn)的重組人胰島素的批準(zhǔn)上市標(biāo)志著生物制藥工業(yè)的重大突破。隨著人類(lèi)基因大規(guī)模測(cè)序研究的完成，致病基因的分離、鑒定、及其結(jié)構(gòu)功能的研究成為當(dāng)前熱門(mén)話(huà)題。第52頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五5.合理藥物設(shè)計(jì)

合理藥物設(shè)計(jì)：指依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點(diǎn)，再參考其內(nèi)源性配基或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)量體裁衣地設(shè)計(jì)藥物分子。第53頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五

與藥物結(jié)合的受體生物大分子統(tǒng)稱(chēng)為藥物作用的生物靶點(diǎn)，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點(diǎn)的受體生物大分子總數(shù)近450個(gè)。目前上市的藥物中作用于各種靶點(diǎn)的分布見(jiàn)下圖。第54頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五6.類(lèi)似化合物結(jié)構(gòu)修飾的新藥模仿性創(chuàng)新

Me-too藥：藥物作用于酶或受體，結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物，尤其帶有相仿藥效構(gòu)象的化合物，應(yīng)可與同一酶或受體作用，理應(yīng)產(chǎn)生類(lèi)似的藥效。利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過(guò)系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類(lèi)似等特點(diǎn)的新藥稱(chēng)為“模仿（me－too）藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。第55頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五7.天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造目前，從天然資源尋找先導(dǎo)化合物有加速的趨勢(shì)，由于天然產(chǎn)物新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的活性，為新藥開(kāi)發(fā)提供廣闊的前景。第56頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五三、藥物的命名藥品一般有三種名稱(chēng)，即化學(xué)名、通用名和商品名?；瘜W(xué)名是根據(jù)藥品的化學(xué)成分確定的化學(xué)學(xué)術(shù)名稱(chēng)。通用名是國(guó)家醫(yī)藥管理局核定的藥品法定名稱(chēng)，與國(guó)際通用的藥品名稱(chēng)、我國(guó)藥典及國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒發(fā)藥品標(biāo)準(zhǔn)中的名稱(chēng)一致。商品名是藥品生產(chǎn)廠(chǎng)商自己確定，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)核準(zhǔn)的產(chǎn)品名稱(chēng)，在一個(gè)通用名下，由于生產(chǎn)廠(chǎng)家的不同，可有多個(gè)商品名稱(chēng)。如一份說(shuō)明書(shū)如下：第57頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五藥品說(shuō)明書(shū)【藥品名稱(chēng)】通用名:硝苯地平控釋片商品名:拜新同英文名:NifedipineControlledReleaseTablets漢語(yǔ)拼音:XiaobendipingKongshiPian本品主要成份為硝苯地平，其化學(xué)名稱(chēng)為:2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯第58頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五通用名國(guó)際非專(zhuān)利藥品名稱(chēng)INN:新藥開(kāi)發(fā)者在新藥申請(qǐng)(IND)時(shí)向政府主管部門(mén)提出的正式名稱(chēng)，不能取得任何專(zhuān)利和行政保護(hù)，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)者都可以使用的名稱(chēng)，也是文獻(xiàn)、教材和資料及藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明的有效成分的名稱(chēng)。第59頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五中國(guó)藥品通用名稱(chēng)（CADN）是中國(guó)藥品命名的依據(jù)，基本以世界衛(wèi)生組織推薦的INN為依據(jù)，可采用音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主。音譯：同類(lèi)藥物有相同的詞頭或詞尾(1)發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長(zhǎng)(2)應(yīng)避免可能給患者有關(guān)解剖學(xué)生理學(xué)、病理學(xué)、治療學(xué)的暗示抗?jié)兯嶤imetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁頭孢類(lèi)抗生素Cefradine頭孢柱定Ceftizoxime頭孢唑肟Cefaclor頭孢龍羅第60頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五商品名制藥企業(yè)為保護(hù)自己所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)占有權(quán)而使用的名稱(chēng)。SibutramineHydrochloride西布曲明美國(guó)雅培制藥AbbottLaboratories諾美亭南京醫(yī)藥集團(tuán)可秀重慶太極集團(tuán)曲美南京長(zhǎng)澳制藥澳曲輕桂林集琦藥業(yè)亭立應(yīng)高雅、規(guī)范、不庸俗、不能暗示藥物的作用、用途，藥簡(jiǎn)易順口。第61頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五化學(xué)名根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式進(jìn)行的命名（以美國(guó)化學(xué)文摘為依據(jù)）母核與編號(hào)脲取代基1,3：2-氯乙基；1：亞硝基化學(xué)名1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲1，以母體名稱(chēng)作為主體名2，連上取代基或官能團(tuán)的名稱(chēng)3，按規(guī)定的順序注出取代基或官能團(tuán)的位次次序法則英文名：基團(tuán)按字母順序排列;

中文名：按取代基大小排列（小的原子或基團(tuán)在先,大的在后）4,有立體化學(xué)的化合物須注明第62頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五

四、我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀自改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展速度加快，以每年約20％的發(fā)展速度遞增，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值由1978年的64億元增加到2000年的2330億元。我國(guó)大中小規(guī)模的化學(xué)制藥廠(chǎng)4

000余家，可以生產(chǎn)24大類(lèi)原料藥1400余種，制劑4000余種。我國(guó)的化學(xué)藥物品種比較齊全，可滿(mǎn)足臨床需要，原料藥出口在國(guó)際市場(chǎng)也占到了相當(dāng)?shù)谋戎亍５c發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)的醫(yī)藥總產(chǎn)值還相當(dāng)?shù)?，亟待發(fā)展。

第63頁(yè)，共73頁(yè)，2022年，5月20日，1點(diǎn)1分，星期五

化學(xué)合成藥物研究的現(xiàn)狀

①科研經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足

醫(yī)藥工業(yè)規(guī)模太小，中小企業(yè)居多，大多企業(yè)無(wú)優(yōu)勢(shì)品種，生產(chǎn)利潤(rùn)低微，一般掙扎在盈虧平衡線(xiàn)上。因此根本無(wú)力創(chuàng)建自己的研發(fā)體系。大多數(shù)企業(yè)由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術(shù)落后，根本不具備仿制國(guó)外專(zhuān)利藥品的能力。

②

科研人才水平低，創(chuàng)新人才匱乏

大專(zhuān)院校，科研院所和一些較大的醫(yī)藥企業(yè)盡管有自己的研發(fā)體系，