肺癌的免疫靶向治療

關(guān)于肺癌的免疫靶向治療第1頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六病例引發(fā)思考，需求引領(lǐng)潮流男性，72歲。因“確診左肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后7年復(fù)發(fā)伴胸痛、腹脹10天”于2015年1月16日入院既往治療經(jīng)過(guò)：

2014年3月起予紫杉醇+卡鉑化療3個(gè)周期.2014年10月起予希羅達(dá)口服d1-14.2014年10月起予肝臟腫瘤轉(zhuǎn)移灶伽馬刀治療8次.經(jīng)過(guò)上述治療后，腫瘤爆發(fā)性進(jìn)展第2頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六治療策略探討下一步怎么辦？手術(shù)？化療？PS=3放療？放療后病變進(jìn)展分子靶向治療？頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶EGFR，ALK，KRAS均為野生型免疫靶向治療？手術(shù)？第3頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六什么是免疫靶向治療？免疫靶向療法，即免疫檢查點(diǎn)療法，是通過(guò)影響T細(xì)胞調(diào)控通路中的關(guān)鍵分子來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的。是繼手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療后的第五種抗腫瘤療法。第4頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六腫瘤免疫靶向治療的靶點(diǎn)詹姆斯·阿利森（法國(guó)）CTLA-41987年發(fā)現(xiàn)本庶佑教授（日本）PD-11992年發(fā)現(xiàn)鄧列明教授（中國(guó)）PD-L11999年發(fā)現(xiàn)第5頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（APCs）受體和配體相互作用，調(diào)控T細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)。第6頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六抗CTLA-4單抗療效有待進(jìn)一步觀察和研究第7頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六抗PD-1DrugAbst.NoAbstractTitleNivolumabLBA109PhaseIII,RandomizedTrial(CheckMate057)ofNivolumab(NIVO)VersusDocetaxel(DOC)inAdvancedNon-Squamous(non-SQ)CellNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)8009APhaseIIIStudy(CheckMate017)ofNivolumab(Anti-ProgrammedDeath-1)vsDocetaxelinPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticSquamous(SQ)CellNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)8027PhaseIIstudiesofnivolumab(anti-PD-1,BMS-936558,ONO-4538)inpatientswithadvancedsquamous(sq)ornonsquamous(non-sq)non-smallcelllungcancer(NSCLC)Pembrolizumab8011PhaseIStudyofPembrolizumabPlusIpilimumabasSecond-LineTherapyforAdvancedNon-SmallCellLungCancer:KEYNOTE-021CohortD8031Pembrolizumab(pembro;MK-3475)plusplatinumdoubletchemotherapy(PDC)asfront-linetherapyforadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):KEYNOTE-021CohortsAandCTPS8103KEYNOTE-024:PhaseIIItrialofpembrolizumab(MK-3475)vsplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetherapyforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC)thatexpressesprogrammedcelldeathligand1(PD-L1).第8頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六抗PD-L1第9頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六抗PD-1/PD-L1作用機(jī)制Anti-PD-L1Anti-PD1PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour

cellPD-L1XB7.1MacrophagePD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour

cellPD-L1XB7.1Macrophage阻斷了PD-L2/PD-1作用，影響免疫穩(wěn)態(tài)，可能增加自身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)抗PD-L1可以阻斷腫瘤細(xì)胞與PD-1及B7.1之間的共抑制信號(hào)，避免T細(xì)胞活性的下降1.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.2011

3.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012保留

PD-L2/PD-1作用，減少對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)的影響，可以防止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，特別是在肺抗PD-1阻斷腫瘤細(xì)胞核PD-1之間的共抑制信好，保留腫瘤細(xì)胞核B7.1之間的作用第10頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PD-1單抗Nivolumab對(duì)比多西他賽在先前接受過(guò)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌中的III期臨床研究（CheckMate017）ASCO2015.Abstract8009.第11頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究設(shè)計(jì)首要終點(diǎn)：OS（預(yù)設(shè)一次中期分析，中期分析OS邊界為p<0.03）次要終點(diǎn)：ORR、PFS、安全性、QoL、PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系IIIb/IV期鱗狀NSCLC既往接受過(guò)1次含鉑雙藥化療ECOGPS0-1對(duì)治療前的腫瘤標(biāo)本（檔案標(biāo)本或新鮮標(biāo)本）進(jìn)行PD-L1分析N=272Nivolumab3mg/kgIVgttQ2WN=135多西他賽75mg/m2IVgttQ3WN=137PD或不可耐受的毒性ASCO2015.Abs.8009.第12頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六主要終點(diǎn)ASCO2015.Abs.8009.第13頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六ASCO2015.Abs.8009.次要終點(diǎn)第14頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六NivolumabN=135多西他賽N=137ORR，%（95%CI）20（14,28）9（5,15）P值0.0083最佳緩解，%

CR

PRSDPD

無(wú)法判斷11929411009343522中位DOR，月（范圍）NR（2.9,21+）8.4（1.4+.15+）中位TTR，月（范圍）2.2（1.6,12）2.1（1.8,9.5）ASCO2015.Abs.8009.次要終點(diǎn)第15頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六緩解特征ASCO2015.Abs.8009.第16頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六癥狀緩解ASCO2015.Abs.8009.第17頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六治療相關(guān)的選擇性不良事件Nivolumabn=131多西他賽n=129任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)內(nèi)分泌系統(tǒng)，%

甲減44000000胃腸道系統(tǒng)，%

腹痛腸炎88110120200220肝臟，%ALT升高

AST升高222000211111肺臟，%

肺炎肺浸潤(rùn)間質(zhì)性肺病5510110010010000腎臟，%

血肌酐上升間質(zhì)性腎炎331101220000皮膚，%9092過(guò)敏/輸液反應(yīng)，%

過(guò)敏輸液相關(guān)反應(yīng)101000221111ASCO2015.Abs.8009.第18頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六CheckMate017研究結(jié)論晚期鱗狀NSCLC二線治療：Nivolumab組在所有療效終點(diǎn)中均優(yōu)于多西他賽組ORR：20%vs9%（p=0.0083）1-yrPFS：21%vs6.4%；mPFS：3.5vs2.8個(gè)月（HR0.62，p=0.0004）Nivolumab的安全性較多西他賽更具優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)與既往研究相一致Nivolumab于2015年3月4日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療后進(jìn)展或接受過(guò)含鉑化療的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLCASCO2015.Abs.8009.第19頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PD-1單抗Nivolumab對(duì)比多西他賽治療晚期非鱗型NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)研究

（CheckMate057）2015ASCO,abstractLBA109第20頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六CheckMate057研究設(shè)計(jì)

(NCT01673867)入組標(biāo)準(zhǔn)：

ⅢB/Ⅳ期non-SQNSCLC

治療前的（存檔的或近期的）腫瘤標(biāo)本來(lái)檢測(cè)PD-L1ECOGPS0-1

既往1種含鉑化療失敗允許既往維持治療a

允許既往TKI治療（ALK重排或EGFR突變）N=582Nivolumab3mg/kgivq2w直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性N=292多西他賽75mg/m2q3w直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性N=290隨機(jī)分組1：1主要終點(diǎn)：

-OS次要終點(diǎn)：-ORRb-PFSb-安全性-根據(jù)PD-L1表達(dá)的療效-生活質(zhì)量（LCSS）患者根據(jù)既往維持治療和治療線數(shù)分層（二線vs三線）PD-L1表達(dá)利用Dako/BMS自動(dòng)化IHC分析14，15a維持治療包括培美曲塞，貝伐單抗，或厄洛替尼；b由研究者評(píng)估的RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)第21頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六主要終點(diǎn)OS第22頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六ORRNivolumab(n=292)多西他賽(n=290)ORR(95%CI)19%(15,24)12%(9,17)OddsRatio(95%CI)Pvaluea1.72(1.1,2.6)0.0246最佳總體緩解，%CRPRSDPD

無(wú)法確定118254411＜112422916中位緩解持續(xù)時(shí)間b，月(范圍)2.1(1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位緩解持續(xù)時(shí)間，月(范圍)17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2,15.2+)持續(xù)緩解c，%521471例（24%）接受Nivolumab治療的患者在RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后繼續(xù)治療16例患者在治療觀察中無(wú)規(guī)定性的獲益（不包括最佳總體緩解）atwo-sidedstratifiedCochranMantelHaenszeltest;b包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他賽,n=36);持續(xù)緩解在末次腫瘤評(píng)估后和審查期之前。+代表審查過(guò)的值。第23頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PFS沒(méi)有療效的患者，惡化很快有效的患者，起效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)第24頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六安全性分析Nivolumab(n=287)多西他賽(n=268)中位給藥次數(shù)6(1,52)4(1,23)相對(duì)劑量強(qiáng)度，≧90%8366繼續(xù)接受治療的患者，%150接受后續(xù)系統(tǒng)治療的患者，%4250任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)治療相關(guān)的AE，%69108854治療相關(guān)的SAE，%752018導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān)的AE，%54157導(dǎo)致死亡，%0<1第25頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六CheckMate057研究結(jié)論Nivolumab是第一個(gè)證實(shí)在晚期non-SQNSCLC患者比較多西他賽延長(zhǎng)了總生存的PD-1抑制劑

-死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab比較多西他賽顯著改善ORR(19%vs.12%,p=0.0246)Nivolumab的安全性與既往的研究報(bào)道相似第26頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六Checkmate012I期臨床試驗(yàn)結(jié)果第27頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PD-L1單抗MPDL3280A對(duì)比多西他賽二/三線治療NSCLC的療效性安全性和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物結(jié)果的Ⅱ期臨床研究（POPLAR）2015ASCO,abstract8010第28頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PD-L1抑制劑MPDL3280A藥物

POPLAR研究設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一種含鉑化療方案進(jìn)展N=287分層因素

PD-L1IC表達(dá)(0vs1vs2vs3)

病理類型(鱗癌vs非鱗癌)

既往化療線數(shù)(1vs2)R1:1MPDL3280A1200mgivq3w直到臨床獲益終止多西他賽75mg/m2ivq3w直到疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：在PD-L1選擇人群和ITT人群的估計(jì)OS次要研究終點(diǎn)：在PD-L1選擇人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR

評(píng)估安全性中期分析基于153例患者至少隨訪10個(gè)月第29頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六POPLAR:AllPatientEfficacy<br/>ITTinterimOS(N=287)第30頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六POPLAR:PD-L1ExpressionSubgroups<br/>TC1/2/3orIC1/2/3interimOS(n=195)PresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeeting第31頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PD-L1單抗MEDI4736治療晚期NSCLC的

安全性和療效性2015ASCOabstract8032第32頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究設(shè)計(jì)篩選12個(gè)月的治療周期MEDI4736ivQ2w(0.1,0.3,1,3,10mg/kg)Q3w(15mg/kg)隨訪Day-28-1+1疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展后，在隨訪期間的患者允許重新接受MEDI4736治療主要終點(diǎn)：安全性和耐受性抗腫瘤活性探索終點(diǎn)：收集組織和血漿標(biāo)本腫瘤的PD-L1表達(dá)狀態(tài)(PD-L1檢測(cè)方法：IHC[SP263]診斷檢測(cè))25例患者在治療前后CD8+TIL的配對(duì)分析（CD28檢測(cè)方法：IHC[SP57]檢測(cè)）關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)NSCLCECOGPS0-1

允許既往接受過(guò)抗CTLA-4治療關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫疾病既往發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)性不良事件既往接受過(guò)抗PD-1和抗PD-L1治療第33頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究結(jié)果48%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)AEs，其中最常見(jiàn)的為：

-乏力（14%）,食欲下降（9%），惡心（8%）6%患者出現(xiàn)≥3級(jí)藥物相關(guān)AEs2%患者因藥物相關(guān)Aes中止試驗(yàn)1%（2例）患者出現(xiàn)1-2級(jí)肺炎第34頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究結(jié)果腫瘤自基線的最佳緩解情況根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)所有患者PD-L1+PD-L1-ORR,n/N16%，32/20027%,23/845%,5/92DCR,n/N42%，84/20048%,40/8438%,35/9225%臨界值定性分析第35頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究結(jié)論MEDI4736治療晚期NSCLC具有可控的安全性

-藥物相關(guān)不良事件50%，3-4級(jí)不良事件8%，導(dǎo)致治療中斷的不良事件5%-未發(fā)生任何級(jí)別的藥物相關(guān)性腸炎，未發(fā)生3-4級(jí)藥物相關(guān)性肺炎，未發(fā)生藥物導(dǎo)致的死亡事件MEDI4736治療晚期NSCLC具有顯著的療效性

-DCR為42%，ORR為16%MEDI4736治療與外周Th1相關(guān)細(xì)胞因子和CD8+增高相關(guān)第36頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六Pembrolizumab（AntiPD-1）聯(lián)合lpilimumab（AntiCTLA-4）用于晚期NSCLC二線治療的I期研究：

KEYNOTE-021隊(duì)列DASCO2015.Abs.8011.第37頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究背景互補(bǔ)的作用機(jī)制CTLA-4作用于腫瘤免疫反應(yīng)的激活階段，增加抗原提呈PD-1作用于腫瘤免疫反應(yīng)的起效階段臨床前研究在多個(gè)腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)了兩者協(xié)同的抗腫瘤活性臨床研究發(fā)現(xiàn)，Nivolumab聯(lián)合lpilimumab在晚期黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中療效顯著，且安全性可控（NEJM）ASCO2015.Abs.8011.Anti

PD-1+AntiCTLA4聯(lián)合治療的原理第38頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六KEYNOTE-021隊(duì)列DASCO2015.Abs.8011.入組標(biāo)準(zhǔn)：-18-75歲-組織學(xué)驗(yàn)證的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC-既往≥1個(gè)治療方案，包括≥1個(gè)含鉑化療-ECOGPS0或1-≥1個(gè)可測(cè)量病灶-任何PD-L1狀態(tài)-任何EGFR及ALK狀態(tài)-既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治療-無(wú)自身免疫性疾病-無(wú)需要類固醇治療的間質(zhì)性肺病3+3劑量爬坡設(shè)計(jì)：-如果6例患者中，≤1例出現(xiàn)DLT，則招募12患者推薦下一階段劑量-如果3例患者或6例患者中，≥2例出現(xiàn)DLT，則終止探索研究終點(diǎn)：-首要終點(diǎn)：前3周的DLT發(fā)生率-次要終點(diǎn)：總體安全性和耐受性O(shè)RR第39頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六Pembrolizumab與lpilimumab的劑量初始協(xié)議規(guī)定劑量水平0：Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W劑量水平1：Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgQ3W劑量水平-1：Pembro10mg/kgQ3W+lpi0.3mg/kgQ3W劑量水平-2：Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W最新數(shù)據(jù)顯示，Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kgQ3W用于晚期NSCLC24（49%）例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的3級(jí)毒性，3例治療相關(guān)死亡因此修改研究協(xié)議，之后的患者采用劑量水平-2進(jìn)行治療ASCO2015.Abs.8011.第40頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六劑量及DLT總結(jié)修改方案前3例患者采用Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W，

無(wú)DLT3例患者采用Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgQ3W，

無(wú)DLT修改方案后12例患者采用Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W，

無(wú)DLTASCO2015.Abs.8011.第41頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六治療暴露Pembro10mg/kgQ3W+lpi1或3mg/kgN=6Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=12總共N=18中位治療時(shí)間，周（范圍）29（6-54）17（3-36）20（3-54）中位給藥次數(shù)（范圍）10（3-18）6（2-12）5（2-18）中斷治療，n（%）

不良事件

疾病進(jìn)展3（50）0（0）3（50）5（42）1（8）4（33）8（44）1（6）7（39）仍在治療，n（%）3（50）7（58）10（56）中位隨訪時(shí)間，周（范圍）48（43-54）23（9-36）31（9-54）ASCO2015.Abs.8011.第42頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六≥3例患者發(fā)生的治療相關(guān)不良事件無(wú)治療相關(guān)4級(jí)不良事件或死亡發(fā)生3例3級(jí)不良事件：腎上腺功能不全、藥物性皮疹、斑狀丘疹2例患者由于治療相關(guān)的不良事件，終止治療分別在Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kg和Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kg組不良事件，n（%）Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgN=3Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=3Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=12總共N=18任何3（100）3（100）9（75）15（83）疲勞1（33）2（67）4（33）7（39）食欲減退2（67）0（0）2（17）4（22）肌肉疼痛1（33）0（0）2（17）3（17）瘙癢0（0）1（33）2（17）3（17）皮疹1（33）0（0）2（17）3（17）ASCO2015.Abs.8011.第43頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六特別關(guān)注的不良事件（任何發(fā)生頻率）不良事件，n（%）總共N=18任何6（33）腎上腺功能不全（3級(jí)）1（6）自身免疫性甲狀腺炎（2級(jí)）1（6）甲狀腺功能減退（1級(jí)）1（6）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（2級(jí)）1（6）斑狀丘疹（3級(jí)）1（6）肌無(wú)力（2級(jí)）1（6）心肌炎（2級(jí)）1（6）肺炎（1級(jí)）1（6）甲狀腺炎（2級(jí)）1（6）眼葡萄膜炎（2級(jí)）1（6）ASCO2015.Abs.8011.第44頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六ORR（RECISTv1.1，研究者評(píng)估）Pembro10mg/kgQ3W+lpi1或3mg/kgN=6Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=12總共N=18ORR，n（%）[95%CI]3（50）[12-88]4（33）[10-65]7（39%）[17-64]DCR，n（%）[95%CI]6（100）[54-100]9（75）[43-94]15（83）[59-96]最佳緩解率，n（%）

CR

PR

SD≥6周

PD1（17）2（33）3（50）0（0）0（0）4（33）5（42）3（25）1（6）6（33）8（44）3（17）ASCO2015.Abs.8011.第45頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六腫瘤變化ASCO2015.Abs.8011.第46頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六治療暴露與緩解時(shí)間ASCO2015.Abs.8011.第47頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究結(jié)論P(yáng)embrolizumab2mg/kgQ3W+Pembrolizumab1mg/kg，對(duì)于既往接受過(guò)治療的晚期NSCLC，安全性可控?zé)oDLT17%治療相關(guān)的3-4級(jí)不良事件無(wú)治療相關(guān)性死亡2例患者由于治療相關(guān)的不良事件，終止治療初步證據(jù)顯示，聯(lián)合治療在非選擇人群中具有強(qiáng)效持久的抗腫瘤效果1例患者CR，ORR39%至數(shù)據(jù)截止時(shí)，所有腫瘤緩解患者仍持續(xù)有效低劑量Pembrolizumab并未發(fā)現(xiàn)影響療效聯(lián)合治療將進(jìn)一步用于目前正在招募的下一個(gè)治療隊(duì)列的32例患者ASCO2015.Abs.8011.第48頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六第49頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六第50頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六PD-L1抗體MEDI4736聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab治療晚期NSCLC的Ib期臨床研究AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014第51頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六研究設(shè)計(jì)正在進(jìn)行中的Ib期劑量遞增和劑量擴(kuò)增研究（NCT02000947）非隨機(jī)、多中心、開(kāi)放研究MEDI4736（3,10,15,或20mg/kgq4W;10mg/kgq2W）和tremelimumab（1,3,或10mg/kgq4W共6個(gè)劑量，之后q12W共12個(gè)劑量）一共治療12個(gè)月隨訪期間發(fā)生PD進(jìn)展允許再次治療研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：最大耐受劑量（MTD），安全性和耐受性；次要研究終點(diǎn)：抗腫瘤活性，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和免疫原性探索性研究終點(diǎn)：探索與臨床療效相關(guān)的biomarkers主要入排標(biāo)準(zhǔn)：主要入組標(biāo)準(zhǔn)主要排除標(biāo)準(zhǔn)PS0-1分目前或先前存在自身免疫性疾病足夠的臟器功能儲(chǔ)備曾經(jīng)發(fā)生或目前存在的免疫相關(guān)不良事件未接受過(guò)任何免疫治療（排除疫苗）；治療線數(shù)不限合并其他抗腫瘤治療；入組前14天內(nèi)進(jìn)行進(jìn)行過(guò)免疫抑制治療AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014第52頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六試驗(yàn)結(jié)果-人口統(tǒng)計(jì)學(xué)AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014截止到2015年4月15日，共入組102例受試者，接受MEDI4736聯(lián)合tremelimumab治療第53頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六總體安全性數(shù)據(jù)T1組AE發(fā)生率最低，之后隨劑量遞增而增加（表3）；102例受試者中，20例患者（20%）因治療相關(guān)AE而中斷治療（表4）中斷治療的原因：結(jié)腸炎（7%），肺炎（5%），腹瀉（3%），AST增加（2%），ALT增加（1%），關(guān)節(jié)痛（1%），胰腺炎（1%）和敗血癥（1%）；2例患者發(fā)生治療相關(guān)死亡：1例死于藥物治療相關(guān)重癥肌無(wú)力的合并癥（M10，q4W,T1）,1例發(fā)生神經(jīng)肌肉疾?。∕20q4WT3);在M20/T1劑量組，1例患者因?yàn)閿⊙Y中斷治療，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡試驗(yàn)結(jié)果-安全性數(shù)據(jù)小結(jié)1/2第54頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六治療相關(guān)AE所有劑量組中最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE（任何級(jí)別）：腹瀉（27%），疲乏（23%），瘙癢（15%），淀粉酶升高（15%），皮疹（13%）和結(jié)腸炎（12%）（表5）≥2例受試者發(fā)生3/4度治療相關(guān)AE：結(jié)腸炎（9%），腹瀉（8%），脂肪酶升高（6%），AST升高（4%），肺炎（4%），ALT升高（3%），谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增加（3%），淀粉酶升高（2%），貧血（2%）。所有的T1組腹瀉、結(jié)腸炎和AST/ALT增加的發(fā)生率最低，且T1聯(lián)合組未發(fā)生肺炎。試驗(yàn)結(jié)果-安全性數(shù)據(jù)小結(jié)2/2AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014第55頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六臨床療效所有的q4w劑量組（除了最低劑量組）均觀察到持續(xù)性的臨床療效；PD-L1+和PD-L1-組均觀察到療效：所有劑量組：ORR27%（95%CI17%-40%）；PD-L1+患者ORR33%（95%CI13%-59%）vsPD-L1-患者ORR27%（95%CI13%-46%）目前M20/T1劑量組緩解率最高；目前在T1以上的劑量組，觀察不到tremelimumab劑量、給藥頻率等與藥效的明確關(guān)系A(chǔ)ntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014試驗(yàn)結(jié)果-療效數(shù)據(jù)小結(jié)1/2第56頁(yè)，共62頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)38分，星期六AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014試驗(yàn)結(jié)果-療效數(shù)據(jù)小結(jié)2/2第57頁(yè)，共62頁(yè)，2022