2022年醫(yī)學(xué)專題-膽堿受體拮抗劑

一、M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists作用(zuòyòng)：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床應(yīng)用：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。

分類：

1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物

2）合成M受體拮抗劑M樣作用心肌收縮(shōusuō)力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；縮瞳；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)，可用于止痛。第一頁，共二十五頁。1）茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第二頁，共二十五頁。茄科生物堿類阿托品僅興奮(xīngfèn)呼吸中樞

東莨菪堿鎮(zhèn)靜藥山莨菪堿樟柳堿

中樞作用(zuòyòng)：氧橋，羥基M膽堿(dǎnjiǎn)拮抗作用與阿托品相似或稍弱。第三頁，共二十五頁。硫酸(liúsuān)阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪(làngdàng)醇）和托品酸（莨菪(làngdàng)酸）酯化結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點：2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶；

3個C*，內(nèi)消旋化，無旋光性3、莨菪酸：1個C*，2個光學(xué)異構(gòu)體第四頁，共二十五頁。

天然托品酸：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以(suǒyǐ)臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。第五頁，共二十五頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)1、叔胺：堿性(jiǎnxìnɡ)較強(qiáng)，水溶液可使酚酞呈紅色。2、酯鍵：弱酸性、近中性穩(wěn)定(wěndìng)；堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反應(yīng)（莨菪酸的特異反應(yīng)）深紫色-暗紅色-顏色消失第六頁，共二十五頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)4、與硫酸及重鉻酸鉀加熱，水解生成(shēnɡchénɡ)莨菪酸，被氧化生成(shēnɡchénɡ)苯甲醛，有苦杏仁味。第七頁，共二十五頁。阿托品的半合成(héchéng)類似物第八頁，共二十五頁。東莨菪堿的半合成(héchéng)類似物對支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)(chíxù)24h以上是第一個一天一次的長效吸入型支氣管擴(kuò)張藥第九頁，共二十五頁。2）合成(héchéng)M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯--ACh?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷(zǔduàn)M受體功能—關(guān)鍵合成(héchéng)M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式受體負(fù)離子位點第十頁，共二十五頁。合成(héchéng)M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系n=2

COO：氨基(ānjī)醇酯類

O：氨基醚類

CONH:氨基酰胺類

無：R3=CONH氨基酰胺類

R3=OH氨基醇類

-OH

-H

-CH2OH

-CONH2雜環(huán)或碳環(huán)叔胺或季胺

取代(qǔdài)基：

甲基

乙基

丙基

異丙基

或形成雜環(huán)格隆溴銨溴丙胺太林正離子基團(tuán)較大的環(huán)狀基團(tuán)一定長度的結(jié)構(gòu)單元連接特定位置羥基的存在能增強(qiáng)與受體的結(jié)合第十一頁，共二十五頁。發(fā)展(fāzhǎn)方向：M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍(kuìyáng)，慢性阻塞性支氣管炎第十二頁，共二十五頁。奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)(chuándǎo)阻滯第十三頁，共二十五頁。索非那新Solifenacin達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁第十四頁，共二十五頁。二、N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonists按對受體亞型的選擇性不同分：N1受體拮抗劑：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。

N2受體拮抗劑：神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，簡稱肌松藥。臨床(línchuánɡ)用作麻醉輔助藥。第十五頁，共二十五頁。乙酰膽堿激動(jīdòng)N受體打開離子通道的機(jī)制

在每個亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揮(fāhuī)相應(yīng)功能。

第十六頁，共二十五頁。神經(jīng)(shénjīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents根據(jù)作用機(jī)制分：去極化型肌松藥：與N2受體結(jié)合并激動受體，作用類似于ACh，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型肌松藥：和ACh競爭與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為(chēnɡwéi)競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。雙重作用：初期短時間去極化，接著長時間非去極化，適用于大手術(shù)。第十七頁，共二十五頁。生物堿類拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉(kuílín)類拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類拮抗劑泮庫溴銨N2受體拮抗劑分類(fēnlèi)合成(héchéng)類拮抗劑第十八頁，共二十五頁。一、生物堿類：氯筒箭毒堿臨床(línchuánɡ)上第一個非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。結(jié)構(gòu)特點(tèdiǎn)：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12

個原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基第十九頁，共二十五頁。二、四氫異喹啉(kuílín)類：苯磺阿曲庫銨結(jié)構(gòu)特點：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12個原子(yuánzǐ)3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基第二十頁，共二十五頁。阿曲庫銨的主要代謝方式(fāngshì)：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

第二十一頁，共二十五頁。軟藥：指本身具有治療作用(zuòyòng)的藥物，能根據(jù)預(yù)見的代謝途徑和可控制的速度進(jìn)行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用(zuòyòng)后即代謝為無毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對的是硬藥。

硬藥：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。

阿曲庫銨避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。作用強(qiáng)度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。起效快（1~2min），維持時間(shíjiān)短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。第二十二頁，共二十五頁。阿曲庫銨的同型藥物(yàowù)多庫氯銨米庫氯銨起效快

維持(wéichí)短

短效起效慢

維持(wéichí)長

長效安全第二十三頁，共二十五頁。5雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用起效快，時間長，安全(ānquán)大手術(shù)輔助藥首選藥物三、甾類：泮庫溴銨第二十四頁，共二十五頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)一、M受體拮抗劑

muscarinicrecep