藥物化學(xué)課件-第八章-抗生素

1、第八章 抗生素抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的與這些次級代謝物具有相同結(jié)構(gòu)或?qū)Υ渭壌x產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的產(chǎn)物，是一種在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物?？股貧⒕饔玫?種主要機制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素類與細(xì)胞膜相互作用，如多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類和四環(huán)素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制第二節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點都有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與N相鄰的C上連有一個羧基除單環(huán)-內(nèi)酰胺外-內(nèi)酰胺環(huán)N的3位

2、有酰胺基側(cè)鏈除碳青霉烯外立體結(jié)構(gòu)特點：兩個稠合環(huán)非共平面-內(nèi)酰胺環(huán)上取代基的構(gòu)型有a和青霉素2S，5R，6R有活性，頭孢菌素6R，7R有活性。含有鏈-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-青霉素類天然青霉素半合成青霉素青霉素G的特點不穩(wěn)定性容易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄過敏反應(yīng) 1. 不耐酸 1在稀酸、室溫條件下，發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸，后者進(jìn)一步分解成青霉胺和青霉醛 2在強酸條件下降解為青霉酸和青霉醛酸，后者再降解為青霉醛耐藥性產(chǎn)生的機制使抗生素分解或失去活性使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生的藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素

3、廣譜青霉素2S，5R，6R-3，3-二甲基-6-2-苯乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉2S，5R，6R-3，3-二甲基-6-5-甲基-3-苯基-4-異惡唑甲酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉2S，5R，6R-3，3-二甲基-6-R-2-氨基-4-羥基苯基乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物構(gòu)效關(guān)系I 6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣的作用。II 羧基是活性必須基團(tuán)，不能被取代，可以利用前藥原理做成脂III 6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加藥物的穩(wěn)定性得到耐酶抗生素IV

4、3位的兩個-CH3不是活性所必需的V 四元環(huán)并五元環(huán)的結(jié)構(gòu)是活性所必需的在青霉素芳環(huán)側(cè)鏈的a-位引入極性親水性基團(tuán)可擴大抗菌譜，基團(tuán)的親水性越強，藥物對革蘭氏陰性菌作用越強。耐酶青霉素的側(cè)鏈往往有較大的取代基，占用較大的空間。在分子的適當(dāng)部位引入立體障礙的基團(tuán)可以克服耐藥性，引入雜環(huán)，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在雜環(huán)部位引入甲氧基、鹵素得到耐酶藥物。半合成青霉素類藥物的合成基本母核6-APA的合成具體藥物的合成基本母核6-APA的合成酰氯法酸酐法DCC法具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉阿莫西林的合成頭孢菌素類優(yōu)點：a、穩(wěn)定性較青霉素類好 b、過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低， 且彼此不發(fā)生交叉過

5、敏反應(yīng)。缺點：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性較弱。 b、頭孢菌素C口服不吸收結(jié)構(gòu)改造IIIIIIIVIIIIIIIV在7位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造7位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)(eg：頭孢噻吩7位引入肟eg：頭孢噻肟在7位和3位同時進(jìn)行改造1. 7位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)，同時在3位引入雜環(huán)eg：頭孢噻啶、頭孢唑啉2. 7位酰胺的a-位引入親水性基團(tuán)，同時改變3位上的取代基eg：頭孢氨芐、頭孢羥胺芐、頭孢克洛、頭孢孟多利用前藥原理將COOH做成前藥5位S原子用生物電子等排體取代合成中間體7-ACA和7-ADCA的合成頭孢胺芐的合成7-ACA的合成亞硝酰氯法硅酯法亞硝酰氯法硅酯法7-ADCA的合成頭孢胺芐的合成非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉素青霉烷砜類氧青霉素青霉烷砜類亞硝酰氯法硅酯法第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)通式不穩(wěn)定性4-二甲氨基顯堿性，3-烯醇基顯酸性6-OH的存在使藥物對酸堿不穩(wěn)定eg：土霉素、金霉素、四環(huán)素不穩(wěn)定，米諾環(huán)素、多西環(huán)素穩(wěn)定性好4-二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，假設(shè)在5位引入-OH位阻基團(tuán)，那么穩(wěn)定性相對提高。10-酚羥基和12-位烯醇基的存在可與金屬離子螯合成有色絡(luò)合物。酸性條件下堿性條件下差向異構(gòu)化與金屬