小容量注射劑生產(chǎn)的無菌管理課件

1、小容量注射劑生產(chǎn)的無菌管理陜西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心王 力2010.10成都小容量注射劑生產(chǎn)的無菌管理陜西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心講座的內(nèi)容無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源無菌藥品生產(chǎn)、控制中的質(zhì)量保證各個(gè)方面講座的內(nèi)容無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源“無菌”的含義 ?一個(gè)不含活體的產(chǎn)品是無菌產(chǎn)品沒有活性微生物的產(chǎn)品或物體無菌產(chǎn)品意味著 “完全無菌”但是即使你檢測了每一桶也無法證明真正的無菌“無菌”的含義 ?一個(gè)不含活體的產(chǎn)品是無菌產(chǎn)品沒有活性微生問題: 在不均一的產(chǎn)品中取樣(例.: 無菌灌封, 滅菌柜中)操作者對機(jī)器運(yùn)行的干擾房間內(nèi)的狀況 (各種活動)樣品好不好一般取樣數(shù)量是20個(gè)一個(gè)批次可包含100,000

2、個(gè)“無菌”的含義 ?問題: 在不均一的產(chǎn)品中取樣(例.: 無菌灌封, 滅菌柜中USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國藥典無菌測試方法真實(shí)的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)真實(shí)的GMP的要求流通蒸汽滅菌法不能保證殺滅所有芽胞，是非可靠的滅菌法。采用流通蒸汽滅菌法生產(chǎn)的無菌制劑為非最終滅菌的無菌制劑。GMP的要求流通蒸汽滅菌法不能保證殺滅所有芽胞，是非可靠的滅GMP

3、的要求洗瓶機(jī)滅菌隧道灌裝和封口設(shè)備色碼噴碼設(shè)備A/B“GMP的要求洗瓶機(jī)滅菌隧道灌裝和封口設(shè)備色碼噴碼設(shè)備A/B無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源小容量注射劑生產(chǎn)的無菌管理無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源小容量注射劑生產(chǎn)的無菌管理無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型 示例 來源（舉例） 非活性（粒子）金屬斑點(diǎn)服裝纖維 玻璃屑設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng) 無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型 示例 來源（舉例） 非活性無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型 示例 來源（舉例） 活性（微生物） 細(xì)菌發(fā)酵菌 人員水外界空氣設(shè)備，工具輔料，原料藥 無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型 示例 來源（舉例） 活性（無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染

4、類型 示例 來源（舉例） 內(nèi)毒素（通常和浮游細(xì)菌不相關(guān)） 來自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)?暴露一段時(shí)候之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置 無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型 示例 來源（舉例） 內(nèi)毒素?zé)o菌藥品生產(chǎn)中污染的來源藥品可以通過各種方式被污染。如，無效的清潔規(guī)程可能會殘留產(chǎn)品或清潔劑在設(shè)備上。生產(chǎn)操作人員自身帶來的污染。無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源藥品可以通過各種方式被污染。如，無效無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源生產(chǎn)工人在運(yùn)輸一種物料從一個(gè)區(qū)域到另一個(gè)區(qū)域時(shí)沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施而將污染物帶到第二個(gè)區(qū)域，再或者是浮游粒子通過設(shè)施傳到生產(chǎn)區(qū)域。無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源生產(chǎn)工人在運(yùn)輸一種

5、物料從一個(gè)區(qū)域到另人員 & 無菌生產(chǎn)以下健康問題禁止進(jìn)入無菌區(qū)域大面積開口的損傷或燒傷（傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹嚴(yán)重的頭皮屑皮炎, 濕疹曬傷 (起皮)痤瘡真菌/細(xì)菌感染咳嗽流鼻涕或者打噴嚏結(jié)膜炎人員 & 無菌生產(chǎn)以下健康問題禁止進(jìn)入無菌區(qū)域人員 & 無菌生產(chǎn)非生產(chǎn)人員的無菌操作意識不強(qiáng)而導(dǎo)致環(huán)境、設(shè)備、藥品的污染； 目前的無菌防護(hù)裝置無法保證人員本身帶來的污染。人員 & 無菌生產(chǎn)非生產(chǎn)人員的無菌操作意識不強(qiáng)而導(dǎo)致環(huán)境、設(shè)人員 & 無菌生產(chǎn)無菌操作人員不及時(shí)消毒或者進(jìn)入百級操作區(qū)域未消毒； 無菌操作人員的運(yùn)動或動作過大會帶來塵埃、人體排泄物以及微生物的增加和污染。無菌操作人員可能穿越無菌生產(chǎn)區(qū)域凈化

6、死角而被污染。人員 & 無菌生產(chǎn)無菌操作人員不及時(shí)消毒或者進(jìn)入百級操作區(qū)人員 & 無菌生產(chǎn)動作過多；人數(shù)過多；操作人員經(jīng)常待在A級潔凈區(qū)；無菌工藝操作人員在取沉降碟時(shí)接觸到了地板，未進(jìn)行手消毒，然后立即實(shí)施了干擾操作；人員 & 無菌生產(chǎn)動作過多；人員 & 無菌生產(chǎn)操作人員將無菌鑷子拿出無菌區(qū)（100級），帶入10000級背景區(qū)域，放在10000級房間的推車上。這是無菌操作僅有的滅菌鑷子。然后，操作人員又在無菌工藝生產(chǎn)線上再次使用這把鑷子處理無菌產(chǎn)品。人員 & 無菌生產(chǎn)操作人員將無菌鑷子拿出無菌區(qū)（100級），設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 除菌過濾設(shè)備可能存在如下風(fēng)險(xiǎn)：濾芯的除菌效果沒有驗(yàn)證；在完整性測試

7、中忽視了過濾系統(tǒng)的完整性測試；在濾芯滅菌后安裝過程可能帶入污染；設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 除菌過濾設(shè)備可能存在如下風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)備 & 無菌生產(chǎn)采取一道過濾濾芯，如果破裂后會造成加大的損失；采用一道過濾濾芯，如果放在無菌區(qū)可能會對無菌環(huán)境引起微生物污染；濾芯的重復(fù)使用沒有經(jīng)過充分的驗(yàn)證。過濾操作未盡可能靠近灌裝點(diǎn)設(shè)備 & 無菌生產(chǎn)采取一道過濾濾芯，如果破裂后會造成加大的損設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 一般情況下隧道烘箱有如下風(fēng)險(xiǎn)：隧道內(nèi)傳送帶下有許多碎玻璃和微粒；隧道進(jìn)出口的壓差設(shè)計(jì)不合理，會影響隧道內(nèi)的熱風(fēng)流向；排風(fēng)口沒有防倒灌設(shè)施，在停產(chǎn)時(shí)會有外部空氣進(jìn)入污染；遠(yuǎn)紅外加熱方式的滅菌隧道內(nèi)部溫差可達(dá)到50以上，而

8、且遠(yuǎn)紅外石英管有可能脫屑產(chǎn)生微粒的污染。設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 一般情況下隧道烘箱有如下風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 濕熱設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：有的采用工業(yè)蒸汽滅菌，多臟污，有熱源；沒有進(jìn)行不同裝載方式的滅菌驗(yàn)證，尤其是比較擁擠物品最內(nèi)部的驗(yàn)證。如一包膠塞、一盒鋁蓋；空氣過濾器的完整性沒有測試，穿透后外部空氣進(jìn)入滅菌箱內(nèi)污染已滅菌的物品；設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 濕熱設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 灌封設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)備自動化程度不高，人員的污染會加大；設(shè)備運(yùn)行不穩(wěn)定，會增大微生物污染的機(jī)會；設(shè)備清潔不凈，會出現(xiàn)交叉污染和微生物污染。設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 灌封設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 無菌操

9、作區(qū)灌封管路和器具存在如下風(fēng)險(xiǎn)：軟連接長時(shí)間使用易老化，難以處理；器具長時(shí)間拆卸清洗會對系統(tǒng)密封效果造成影響；滅菌后的存放不當(dāng)有可能污染；拆卸清洗后安裝有可能被人員和環(huán)境污染；設(shè)備 & 無菌生產(chǎn) 無菌操作區(qū)灌封管路和器具存在如下風(fēng)險(xiǎn)：工藝 & 無菌生產(chǎn) 干熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：干熱滅菌驗(yàn)證不徹底，無法確定滅菌箱和所選滅菌條件的除熱源效果；滅菌的裝載方式影響滅菌效果；隧道滅菌時(shí)間控制不好，無法保證滅菌時(shí)間；百級泄漏可能造成污染；滅菌隧道的觀察窗密封不嚴(yán)密。工藝 & 無菌生產(chǎn) 干熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：工藝 & 無菌生產(chǎn)干熱滅菌工藝的驗(yàn)證沒有考慮剛開始和最后的玻璃瓶的除菌除熱源效果，因?yàn)榇藭r(shí)

10、玻璃瓶后面的隧道是空的，風(fēng)流流向和溫度都不同于滿載時(shí)的情況；工藝 & 無菌生產(chǎn)干熱滅菌工藝的驗(yàn)證沒有考慮剛開始和最后的玻工藝 & 無菌生產(chǎn) 濕熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：裝載方式影響滅菌效果，有些物品內(nèi)部蒸汽無法穿透滅菌；沒有進(jìn)行不同裝載方式的驗(yàn)證；工藝 & 無菌生產(chǎn) 濕熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：工藝 & 無菌生產(chǎn) 過濾工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)有：沒有采用層級過濾，導(dǎo)致終端過濾器微生物數(shù)量多，可能出現(xiàn)微生物漏過的可能；采用超濾膜除菌不能達(dá)到除菌的要求；有的企業(yè)選用 0.2um 的濾膜和濾芯，沒有考慮到是絕對孔徑的除菌過濾，有可能是相對孔徑的濾芯；沒有進(jìn)行除菌過濾濾芯的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。工藝 & 無菌生產(chǎn) 過

11、濾工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)有：工藝 & 無菌生產(chǎn) 清洗工藝的主要風(fēng)險(xiǎn)有：清洗不徹底，會加大微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致滅菌不徹底；殘留藥品清洗不徹底會引起交叉污染。工藝 & 無菌生產(chǎn) 清洗工藝的主要風(fēng)險(xiǎn)有：工藝 & 無菌生產(chǎn) 無菌操作環(huán)境清潔與消毒存在的風(fēng)險(xiǎn)有：清潔與消毒工藝沒有經(jīng)過驗(yàn)證，制定不科學(xué)，有可能帶來微生物污染；消毒劑不輪換，微生物易產(chǎn)生耐藥性； 工藝 & 無菌生產(chǎn) 無菌操作環(huán)境清潔與消毒存在的風(fēng)險(xiǎn)有：工藝 & 無菌生產(chǎn)環(huán)境消毒不到位，死角地方易于滋生微生物； 消毒劑對芽孢的殺滅效果需要注意； 消毒劑本身、消毒容器具都可能帶有微生物； 消毒劑長時(shí)間存放后消毒效果下降。工藝 & 無菌生產(chǎn)環(huán)境消毒不到位，

12、死角地方易于滋生微生物；工藝 & 無菌生產(chǎn) 非熱滅菌物品的除菌或消毒工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)：電子產(chǎn)品和精密儀器受滅菌方式影響很大，可能無法保證無菌水平；物品的退出也有可能污染無菌的物品。工藝 & 無菌生產(chǎn) 非熱滅菌物品的除菌或消毒工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)物料 & 無菌生產(chǎn) 藥液在無菌過濾中主要存在的風(fēng)險(xiǎn)有：藥液除菌過濾前微生物水平很高，有可能導(dǎo)致過濾后的藥液含有微生物；藥液如果營養(yǎng)成分比較高，清潔不徹底，有可能致使環(huán)境、設(shè)備滋生細(xì)菌； 藥液中的微生物種類也有可能導(dǎo)致除菌過濾不徹底。物料 & 無菌生產(chǎn) 藥液在無菌過濾中主要存在的風(fēng)險(xiǎn)有：物料 & 無菌生產(chǎn) 玻璃瓶的除菌過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)有：玻璃瓶有可能在高溫下或碰撞

13、擠壓下出現(xiàn)肉眼無法觀察的裂痕，而染菌。 玻璃瓶的滅菌前微生物水平影響滅菌效果。 玻璃瓶如果質(zhì)量不好，高溫下易破碎，而影響灌封效果，間接導(dǎo)致藥品的污染。物料 & 無菌生產(chǎn) 玻璃瓶的除菌過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)有：廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 無菌生產(chǎn)環(huán)境方面存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有:萬級背景的局部百級設(shè)計(jì)，會致使存在很多難以凈化的死角，從而引起微生物污染；生產(chǎn)路線過長無菌室、無菌生產(chǎn)區(qū)域過大，會增加微生物污染機(jī)會； 滅菌后的物品不在百級下面運(yùn)輸和存放，會大大增加微生物污染的概率； 人流物流以及進(jìn)出的通道沒有分開，會導(dǎo)致污染和交叉污染。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 無菌生產(chǎn)環(huán)境方面存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有:廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 回

14、風(fēng)口的主要風(fēng)險(xiǎn)有：有許多企業(yè)將總回風(fēng)口放在初效前，當(dāng)新風(fēng)壓力大、停電時(shí)很有可能導(dǎo)致新風(fēng)倒灌污染無菌區(qū)。有許多企業(yè)認(rèn)為采用了電動閥來控制法門防止倒灌，但是還是不能做到萬無一失。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 回風(fēng)口的主要風(fēng)險(xiǎn)有：廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 無菌生產(chǎn)區(qū)域區(qū)和非無菌生產(chǎn)區(qū)域采用同一回風(fēng)口，這樣非無菌生產(chǎn)區(qū)域的非無菌空氣有可能進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域而導(dǎo)致污染。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 無菌生產(chǎn)區(qū)域區(qū)和非無菌生產(chǎn)區(qū)域采用廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn)很多企業(yè)對于回風(fēng)口和回風(fēng)豎井衛(wèi)生不重視，很長時(shí)間也不進(jìn)行清潔。由于空調(diào)風(fēng)會帶走很多塵埃和微生物，這些塵埃和微生物很有可能在回風(fēng)口和回風(fēng)豎井沉積，如果不經(jīng)常清潔，無法保證

15、不會對無菌生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生污染。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn)很多企業(yè)對于回風(fēng)口和回風(fēng)豎井衛(wèi)生不重廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 高效過濾器的主要風(fēng)險(xiǎn)有： 高效過濾器生產(chǎn)廠家僅用鈉焰法檢漏是不夠的，不能完全證明其完整性的合格； 安裝后有可能安裝位置密封不好，僅采用塵埃粒子檢測儀掃描不能完全保證安裝效果。一般采用采用DOP 法、PAO 法來檢測系統(tǒng)的完整性。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 高效過濾器的主要風(fēng)險(xiǎn)有：廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn)區(qū)域采用局部百級，當(dāng)停產(chǎn)時(shí)不開風(fēng)機(jī)，百級內(nèi)不能充分自凈；高效過濾器使用中的監(jiān)測不到位，出現(xiàn)泄漏后無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn)區(qū)域采用局部百級，當(dāng)停產(chǎn)時(shí)不廠房設(shè)施 & 無

16、菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn)區(qū)域氣流流向不好可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)有：萬級背景局部百級設(shè)計(jì)房間的氣流流向很亂，多個(gè)地方存在死角，容易導(dǎo)致塵埃和微生物的聚集，從而污染經(jīng)過的人員和物品。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn)區(qū)域氣流流向不好可能導(dǎo)致的風(fēng)廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 房間密閉性存在的主要風(fēng)險(xiǎn)有：穿墻電管下端密封不好，污染物很有可能經(jīng)過穿墻的電管直接進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域。一般需要進(jìn)行里外兩頭的密封； 墻體內(nèi)電源、插座內(nèi)部密封不好，這也是污染源之一。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 房間密閉性存在的主要風(fēng)險(xiǎn)有：廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 目前墻面與地面的連接處一般采用密封膠來密封，但是密封效果不好?？赡軐?dǎo)致水、藥液直徑經(jīng)過墻面與地面的連接處

17、進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域而污染，也可能導(dǎo)致水和藥液在連接處存留而滋生微生物而極大的污染無菌生產(chǎn)區(qū)域。有的企業(yè)發(fā)現(xiàn)灌封室內(nèi)出現(xiàn)惡臭，后經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)是配制室的水經(jīng)過連接處流到回風(fēng)豎井內(nèi)，時(shí)間長后回風(fēng)豎井內(nèi)長霉發(fā)臭。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 目前墻面與地面的連接處一般采用密封廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 地漏可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)有：液封高度不夠，極易干涸，使排水管道內(nèi)的臭氣返入室內(nèi)。 扣碗可以輕易取出，或由于管道內(nèi)的正壓引起扣碗上浮，液封易被管道內(nèi)形成的負(fù)壓抽吸破壞，都會使液封遭到破壞，導(dǎo)致臭氣溢出。 地下管道里爬上來的帶有病菌的蟑螂等害蟲和大部分病菌容易通過地漏進(jìn)入潔凈區(qū)而污染潔凈區(qū)。 地漏處理不干凈，易于殘留殘?jiān)?、?/p>

18、生物等。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 地漏可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)有：廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 壓縮空氣等氣源可能存在的風(fēng)險(xiǎn)有：沒有經(jīng)過除菌過濾會帶來微生物的污染；過濾濾芯沒有經(jīng)過完整性檢測或者檢測的頻率不夠，無法保證濾芯的過濾效果。廠房設(shè)施 & 無菌生產(chǎn) 壓縮空氣等氣源可能存在的風(fēng)險(xiǎn)有：無菌工作服 & 無菌生產(chǎn) 無菌工作服存在著以下的風(fēng)險(xiǎn)：多次滅菌有脫落物；破裂；或無法阻隔人體的污染；與人體不匹配過于寬松出現(xiàn)污染物排放的縫隙；無菌工作服 & 無菌生產(chǎn) 無菌工作服存在著以下的風(fēng)險(xiǎn)：無菌工作服 & 無菌生產(chǎn)過緊人員不舒服；滅菌后被污染，在生產(chǎn)過程中會污染環(huán)境和產(chǎn)品；無菌服管理不當(dāng)，已穿、未穿、已滅菌會交差污染。無

19、菌工作服 & 無菌生產(chǎn)過緊人員不舒服；無菌手套 & 無菌生產(chǎn)無菌手套存在如下的風(fēng)險(xiǎn)： 輕微破裂無法肉眼觀察，會引起操作污染；手套太緊，容易出汗，有可能帶來污染； 手套的后處理很關(guān)鍵，內(nèi)部污染物較多。無菌手套 & 無菌生產(chǎn)無菌手套存在如下的風(fēng)險(xiǎn)：口罩 & 無菌生產(chǎn) 口罩存在著如下的風(fēng)險(xiǎn)：戴的寬松，口腔中污染物會隨氣流進(jìn)入環(huán)境；過濾效果不好，不能阻隔口腔中污染物；太密，操作人員呼吸不好；材質(zhì)不好，本身脫落物多；口罩的重復(fù)使用滅菌問題?？谡?& 無菌生產(chǎn) 口罩存在著如下的風(fēng)險(xiǎn)：清潔工具 & 無菌生產(chǎn) 清潔工具存在的微生物風(fēng)險(xiǎn)主要有：短絲易掉毛的抹布一般較厚，這樣微生物容易殘留其中，不易清潔和滅菌；海

20、綿吸頭由于內(nèi)部小孔很多而且厚度很大，微生物和塵埃特別易于在內(nèi)殘留和滋生，要清潔基本是不可能的。一般情況下海綿不能在高溫下滅菌，所以消毒劑浸泡也不能完全保證海綿吸頭的無菌。清潔工具 & 無菌生產(chǎn) 清潔工具存在的微生物風(fēng)險(xiǎn)主要有：清潔工具 & 無菌生產(chǎn) 拖把的手桿由于很長和內(nèi)部為空的，而且有很多塑料件，所以選用高溫滅菌也不太可能，消毒劑擦拭和浸泡也不現(xiàn)實(shí)，這樣也易于帶進(jìn)微生物污染。清潔工具 & 無菌生產(chǎn) 拖把的手桿由于很長和內(nèi)部為空的，而消毒劑 & 無菌生產(chǎn) 酒精存在的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)主要有：酒精配制沒有采用無菌過濾，導(dǎo)致配制出來的 75酒精可能含有微生物； 酒精的除菌過濾器沒有針對性的選擇疏水性濾

21、芯，可能導(dǎo)致除菌過濾效果不好；酒精不是采用無菌的容器、也不是在無菌區(qū)域存放，可能會帶來后期的微生物污染；酒精的存放沒有規(guī)定時(shí)間，沒有考慮到揮發(fā)性，致使酒精的濃度達(dá)不到消毒效果。消毒劑 & 無菌生產(chǎn) 酒精存在的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)主要有：無菌藥品生產(chǎn)、控制中的質(zhì)量保證各個(gè)方面小容量注射劑生產(chǎn)的無菌管理無菌藥品生產(chǎn)、控制中的質(zhì)量保證各個(gè)方面小容量注射劑生產(chǎn)的無菌無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物裝量準(zhǔn)確無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染污染是可以控制的大多數(shù)污染可以通過如人流和物流的合理設(shè)計(jì)，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和應(yīng)用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過濾等措施控制

22、在一個(gè)可接受水平。污染是可以控制的大多數(shù)污染可以通過如人流和物流的合理設(shè)計(jì)，清 * 包括設(shè)計(jì)及維護(hù)QA/QC日常無菌保證消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝 人流 物流 布局無菌工藝 生產(chǎn)線廠房/房間人員培養(yǎng)基灌裝 * 包括設(shè)計(jì)及維護(hù)QA/Q無菌制劑影響產(chǎn)品質(zhì)量主要環(huán)節(jié)注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移 注射劑溶液配制操作 注射劑溶液除菌過濾 注射劑培養(yǎng)基灌裝 濕熱滅菌操作與控制 干熱滅菌柜和除熱源操作 干熱隧道滅菌和除熱源操作 無菌操作區(qū)域更衣 注射劑包裝容器灌裝與密閉操作注射劑檢驗(yàn)和取樣操作無菌制劑影響產(chǎn)品質(zhì)量主要環(huán)節(jié)注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移 環(huán)境監(jiān)測方法表面監(jiān)測應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品接

23、觸表面、地面、墻以及設(shè)備進(jìn)行定期監(jiān)測接觸碟 用于平整表面取樣面積25cm2培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣培養(yǎng)基中含有中和劑表面擦試法-用于非規(guī)則表面擦拭面積大約為25cm2定性或定量表面取樣必須遵循無菌取樣操作（使污染生產(chǎn)過程的關(guān)鍵表面的風(fēng)險(xiǎn)最小化）擦拭法和接觸碟法都可以使用環(huán)境監(jiān)測方法環(huán)境監(jiān)測方法浮游菌監(jiān)測撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀必須取一定體積的空氣（取樣體積必須有代表性）儀器必須經(jīng)過校驗(yàn)沉降菌監(jiān)測沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間為30-60 分鐘（時(shí)間過長可能導(dǎo)致瓊脂干掉），在灌裝過程中需要更換。只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)必須結(jié)合空氣浮游菌的取樣結(jié)果進(jìn)行評價(jià)環(huán)境監(jiān)測方法環(huán)境監(jiān)測取樣地點(diǎn)

24、必須基于微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)取樣點(diǎn)必須在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，比如：在灌裝針頭處凍干機(jī)產(chǎn)品裝載處膠塞鍋部件無菌連接操作部位操作人員活動頻繁處（但不會影響生產(chǎn)進(jìn)程）低級別的區(qū)域以較低頻率進(jìn)行監(jiān)測并監(jiān)控趨勢環(huán)境監(jiān)測取樣地點(diǎn)環(huán)境監(jiān)測每次進(jìn)入，手套都必須取樣（但不能在消毒過后馬上取樣）定期的對著裝的其他部位進(jìn)行取樣潔凈室的操作人員必須定期的驗(yàn)證來表明自己在更衣時(shí)衣服未受污染（更衣資質(zhì)確認(rèn)）。環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測污染水平與趨勢GMP法規(guī)上的限度值僅供參考。企業(yè)必須根據(jù)不同的區(qū)域制定警戒和糾偏限度值。必須考慮單個(gè)結(jié)果值 - 平均值可能掩蓋了不可接受的情況必須要有書面的操作規(guī)程規(guī)定數(shù)據(jù)回顧和超過限度所采取的

25、行動趨勢分析報(bào)告對于人員和環(huán)境的短期和長期結(jié)果分析報(bào)告環(huán)境監(jiān)測結(jié)果必須歸檔在批生產(chǎn)記錄里微生物菌群的明顯改變必須引起重視。環(huán)境監(jiān)測污染水平與趨勢環(huán)境監(jiān)測消毒劑消毒劑的適用性、有效性、局限性以及消毒規(guī)程程都必須評估必須制定最少接觸時(shí)間對于A/B級區(qū)的消毒劑必須是無菌級別的，包裝在無菌容器內(nèi)，并在明確的效期內(nèi)使用必須證明對工廠內(nèi)的常規(guī)菌群有效必須使用殺孢子劑（如果在環(huán)境中發(fā)現(xiàn)孢子），可以“噴霧”的形式消毒部件和設(shè)備消毒的操作規(guī)程必須足夠的詳盡，以確保重現(xiàn)性配制，工作順序，接觸時(shí)間從不良趨勢中檢出的微生物必須檢測它們對于日常使用消毒劑的耐受性。環(huán)境監(jiān)測消毒劑環(huán)境監(jiān)測制藥用水如果條件允許，需檢測大腸菌

26、群及或假單胞菌群（該菌群可能會導(dǎo)致生物膜的產(chǎn)生）。非腸道用藥制劑用水必須檢測熱原。限度必須小于0.25 EU/mL水的微生物檢測用R2A 瓊脂（此種培養(yǎng)基對于水中的微生物的復(fù)活提供低養(yǎng)分）在30-35C 至少培養(yǎng)5天。取樣程序必須遵循生產(chǎn)過程中的操作規(guī)程。壓縮空氣/氮?dú)?CO2必須監(jiān)測非活性粒子和微生物。取樣時(shí)使用減壓口以提供穩(wěn)定的氣流，驗(yàn)證時(shí)必須考慮這些要求環(huán)境監(jiān)測制藥用水無菌檢測無菌檢測是無菌產(chǎn)品釋放時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)質(zhì)量控制檢測該方法有有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)局限性 只能檢測大范圍的污染取樣藥典中規(guī)定了檢測樣品的數(shù)量及體積。在無菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，必須對灌裝過程的前、中、后以及生產(chǎn)過程有干擾和中斷后生產(chǎn)的產(chǎn)

27、品進(jìn)行取樣。對于最終滅菌的產(chǎn)品，必須在先前識別的冷點(diǎn)處進(jìn)行取樣。取樣數(shù)量必須能夠滿足復(fù)檢。無菌檢測無菌檢測是無菌產(chǎn)品釋放時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)質(zhì)量控制檢測無菌檢測解釋和復(fù)試不應(yīng)檢出污染菌除非能夠證明實(shí)驗(yàn)失敗是由于與產(chǎn)品無關(guān)的原因引起的，方能進(jìn)行復(fù)測歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)(a) 無菌檢查時(shí)環(huán)境監(jiān)控結(jié)果不符合要求(b) 回顧無菌試驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)使用了可疑的方法，導(dǎo)致結(jié)果不符合要求(c) 陰性對照有微生物生長(d)供試品中生長的微生物經(jīng)鑒定后確證是因無菌試驗(yàn)中所使用的物品或無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起的。無菌檢測解釋和復(fù)試無菌檢測解釋和復(fù)試當(dāng)出現(xiàn)情況(a), (b) 或 (c)時(shí)應(yīng)中止試驗(yàn)如果試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行的抑制試驗(yàn)未出現(xiàn)挑戰(zhàn)菌的

28、生長，也認(rèn)為試驗(yàn)無效出現(xiàn)情況(d)時(shí)必須用細(xì)菌鑒定的方法證明無菌試驗(yàn)分離的微生物經(jīng)鑒定來自試驗(yàn)物料（例如培養(yǎng)基）和/或環(huán)境必須使用遺傳學(xué)（基因）鑒定方法取相同樣品數(shù)進(jìn)行復(fù)試復(fù)試中有任何微生物生長，判產(chǎn)品不符合規(guī)定無菌檢測解釋和復(fù)試人員 & 無菌生產(chǎn) 1.著裝正確的衣服尺寸不能混淆衣服類別 (一次性 & 非一次性)穿戴未損壞的衣服不能戴珠寶 (包括結(jié)婚戒指)不能化妝不涂指甲油 (包括假指甲)不戴手表人員 & 無菌生產(chǎn) 1.著裝人員 & 無菌生產(chǎn)無菌操作人員的更衣可能是非常大的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵诟逻^程中保證更衣室的無菌水平也很困難，而且人體污染源在更衣過程中很有可能污染無菌服。因此，兩套無菌

29、服非常重要，外面的無菌服要求嚴(yán)格做到在無菌的更衣室更衣，并且確保不被人體污染。關(guān)于更衣過程有很多種，從減少微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)角度而言，建議戴手套和戴口罩在穿好內(nèi)層無菌服之后進(jìn)行，然后再穿上外層無菌服。人員 & 無菌生產(chǎn)無菌操作人員的更衣可能是非常大的微生物污染人員 & 無菌生產(chǎn)手套用70% 異丙醇有規(guī)律的噴洗手在碰到任何物體前和后都需要噴洗在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥(約10秒)在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測前不要對手套進(jìn)行消毒損壞的手套必須在無菌區(qū)域外立即替換眼睛保護(hù)在無菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭部，配戴時(shí)不能有角度。在更衣室用異丙醇擦拭來對護(hù)目鏡進(jìn)行除霧允許在護(hù)目鏡下配戴近視/遠(yuǎn)視鏡

30、人員 & 無菌生產(chǎn)手套人員 & 無菌生產(chǎn)姿勢不能靠在表面上不要擠壓工作服使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品身體站直以最小化破壞氣流保持手臂在腰線或以上動作深思熟慮的的, 緩慢的，平滑的不能奔跑避免不必要的動作當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者應(yīng)站或坐人員 & 無菌生產(chǎn)姿勢人員 & 無菌生產(chǎn)講話無不必要的談話不能大聲呼喊除非確實(shí)需要不能通過洞口，進(jìn)出口 或氣閘進(jìn)行交流如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品人員 & 無菌生產(chǎn)講話人員 & 無菌生產(chǎn)行為不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的話可以在日清潔結(jié)束時(shí)去除。關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)時(shí)需要再滅菌或再清潔，如有需要。如有需要使用滅菌的工具。人員 & 無菌生產(chǎn)行為人

31、員 & 無菌生產(chǎn)8.數(shù)量人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證證明對無菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒有影響才能確定最大的人員數(shù)量。人員 & 無菌生產(chǎn)8.數(shù)量人員 & 無菌生產(chǎn)9.非生產(chǎn)人員的進(jìn)入實(shí)際上，無菌生產(chǎn)區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非生產(chǎn)人員，比如參觀人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等。人員 & 無菌生產(chǎn)9.非生產(chǎn)人員的進(jìn)入人員 & 無菌生產(chǎn)非生產(chǎn)人員由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物知識、無菌更衣要求和無菌操作要求培訓(xùn)，在更衣過程以及無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作等很有可能會給無菌生產(chǎn)區(qū)域帶來微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域，如果需要進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并有無菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控。人員 & 無菌生產(chǎn)

32、非生產(chǎn)人員由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物知識、無人員 & 無菌生產(chǎn)10.人員資質(zhì)對于無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作人員建議選擇有耐性的女性、中專以上學(xué)歷。因?yàn)闊o菌生產(chǎn)區(qū)域要求嚴(yán)格，需要操作人員長時(shí)間堅(jiān)持按照SOP 和相關(guān)要求工作，因此女同志更加合適。而且無菌操作涉及到的知識很多，因此需要具備醫(yī)藥背景的具備中專以上的人員，這樣該無菌操作人員易于理解和接受相關(guān)的知識。人員 & 無菌生產(chǎn)10.人員資質(zhì)清潔 & 消毒所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌CIP & SIP (在線清潔 & 在線滅菌)狀態(tài)標(biāo)識避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆所有的員工都必須時(shí)刻按照SOP定義的程序進(jìn)行操作清潔 & 消毒所有產(chǎn)品接觸部

33、分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌清潔 & 消毒需要確定正常生產(chǎn)時(shí)房頂、墻面、地面、設(shè)備表面和內(nèi)部的清潔與消毒方法與頻率，以及環(huán)境破壞時(shí)的清潔與消毒、停產(chǎn)時(shí)的清潔與消毒等。一般情況下采用消毒劑進(jìn)行擦拭消毒，確保環(huán)境的無菌水平。消毒劑需要定期輪換。清潔 & 消毒需要確定正常生產(chǎn)時(shí)房頂、墻面、地面、設(shè)備表面和清潔 & 消毒對于那些不能經(jīng)過干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電子產(chǎn)品、檢測儀器、消毒劑等，在進(jìn)入時(shí)如果不能經(jīng)過充分的滅菌或消毒，所可能帶來的微生物污染是相當(dāng)大的。針對這些物品，應(yīng)結(jié)合物品的可滅菌或消毒的要求選擇相應(yīng)的滅菌或消毒工藝，來保證無菌水平。如檢測儀器，如果僅采用75酒精擦拭表面和紫外燈照射，其內(nèi)部的無菌無法保證；消毒劑最好采用除菌過濾工藝。清潔 & 消毒對于那些不能經(jīng)過干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2nd Bucket3rd BucketBiocideClean WaterWaste Water三桶系統(tǒng)1st Bucket消毒劑消毒劑廢棄物e 水r雙桶操作傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2nd Bucket3rd BucketBioc除菌過濾設(shè)備采用2 道除菌過濾濾芯來保證除菌效果，防止1 道濾芯破裂或泄漏而導(dǎo)致微生物污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)采用0.2um 或更小孔徑的除菌過濾級濾芯。濾芯的使用前