受體激動(dòng)劑有差別嗎詳解演示文稿

1、受體激動(dòng)劑有差別嗎詳解演示文稿第一頁(yè)，共三十二頁(yè)。優(yōu)選受體激動(dòng)劑有差別嗎第二頁(yè)，共三十二頁(yè)。胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:16961705第三頁(yè)，共三十二頁(yè)。已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4

2、的治療艾塞那肽（每日兩次注射）第四頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)):與人GLP-1序列具有53%同源性利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治療基于天然人GLP-1的治療天然人GLP-1抗體增加的患者 (%)艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗體導(dǎo)致無(wú)降糖作用3 利拉魯肽抗體并不影響其療效利拉魯肽1 艾塞那肽238%8.6%6%1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；3.艾

3、塞那肽FDA說(shuō)明書(shū)Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)第五頁(yè)，共三十二頁(yè)。* Time of day = 07:0009:00* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動(dòng)力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時(shí)有效利拉魯肽1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810*12141618202224利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度 (pmol/L)第六頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽

4、與艾塞那肽清除方式不同，肝、腎功能損害不影響利拉魯肽的代謝1. Jacobsen et al. Br J Clin Pharmacol 2009;68:898905; 2. Flint et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:80714 屬性/特征利拉魯肽艾塞那肽清除模式通過(guò)內(nèi)生肽和脂肪酸的分解途徑代謝，沒(méi)有特定的代謝、排泄器官腎臟濾過(guò)和重吸收，且在腎小管中降解(SPC)腎損害1肝損害2利拉魯肽濃度（pmol/L）時(shí)間（h）時(shí)間（h）正常輕度中度重度終末期腎病第七頁(yè)，共三十二頁(yè)。更少的注射次數(shù)利拉魯肽為患者帶來(lái)更好的注射感受每日注射1次每日注射2次無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間

5、給藥在早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時(shí)或更長(zhǎng)皮下注射）利拉魯肽艾塞那肽更少的注射限制更少的注射痛苦使用更細(xì)的32G針頭使用29、30或31號(hào)規(guī)格的針頭32G29、30 或31號(hào)摘自產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)第八頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪 86% 體重減的是脂肪組織(利拉魯肽 1.8 mg)LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化, kg (%)利拉魯肽 1

6、.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.第九頁(yè)，共三十二頁(yè)。低血糖利拉魯肽：在本品的一項(xiàng)臨床研究中，1例2型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17. 4mg（最大推薦維持劑量1. 8mg的10倍）的用藥過(guò)量事件。藥物過(guò)量導(dǎo)致了嚴(yán)重惡心

7、和嘔吐，但未發(fā)生低血糖。艾塞那肽：在本品臨床試驗(yàn)中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過(guò)量艾塞那肽。過(guò)量的效應(yīng)包括嚴(yán)重惡心、嚴(yán)重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現(xiàn)了嚴(yán)重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。當(dāng)本品作為單一療法使用時(shí)，低血糖的發(fā)生率為5%，而安慰劑為1%根據(jù)諾和力(利拉魯肽)中文說(shuō)明書(shū)第十頁(yè)，共三十二頁(yè)。價(jià)格利拉魯肽：827/支 三月需4962艾塞那肽：5ug 1391/ 支 10ug 1669/支 三月需4729 醫(yī)保 慢保根據(jù)諾和力(利拉魯肽)中文說(shuō)明書(shū)第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)。LEAD-6研究 GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用的區(qū)別頭對(duì)頭比

8、較艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽與艾塞那肽頭對(duì)頭比較:LEAD-6 研究18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.011.0% BMI 45 kg/m2隨機(jī)、開(kāi)放、平行組研究在美國(guó)和歐洲132個(gè)中心進(jìn)行利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks 二甲雙胍 和/或 磺脲類 劑量與研究前保持相同艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks 篩選26 周BID: 每日兩次; OD: 每日一次; BMI: 體重指數(shù)Buse et al.

9、 Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6)第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947-1.12-0.79HbA1c變化（%）基線基線BID: 每日兩次; OD: 每日一次;利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高Buse et al. Lancet 2009;374:394754433521患者（%）利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十五頁(yè)，

10、共三十二頁(yè)。利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖3.1mmol/L）發(fā)生率少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buse et al. Lancet 2009;374:39471.932.60事件/患者年利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽較艾塞那肽更明顯改善胰島素分泌功能（HOMA-B）HOMA-B=20*FINS(FPG-3.5)胰島B細(xì)胞功能指數(shù)Data are mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947Baseline 57%Baseline 63%p0.0001Liraglutide 1.8 mg

11、ODExenatide 10g BID32.1%2.7%-0.02%利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuse et al. Lancet 2009;374:3947均值 (2SE) 兩不同治療組間無(wú)顯著性差異基線基線體重變化（kg）利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)。利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽* p20% B/TNA-0.5% (n=47)50% B/TNA-0.1% (n=6)Buse et al. ADA 2010， 59 （suppl. 1): A184第二十頁(yè)，共三

12、十二頁(yè)。小結(jié)利拉魯肽與艾塞那肽相比：降低HbA1c的效果更顯著；患者HbA1c達(dá)標(biāo)率更高改善胰島素分泌功能更強(qiáng)減輕體重方面二者相當(dāng)更少的輕度低血糖風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)重度低血糖事件發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者年)惡心持續(xù)時(shí)間短、發(fā)生率低利拉魯肽抗體發(fā)生率低，高滴度抗體產(chǎn)生更少，且不影響降糖療效；艾塞那肽抗體發(fā)生率高，高滴度抗體發(fā)生率占3%，且影響降糖療效第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)。LEAD-6研究 GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用的區(qū)別頭對(duì)頭比較艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)。LEAD-6延長(zhǎng)研究：艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.011

13、.0% BMI 45 kg/m2隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究在美國(guó)和歐洲132個(gè)中心進(jìn)行利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks 二甲雙胍 和/或 磺脲類 劑量與研究前保持相同艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks 篩選26 周延長(zhǎng)期: 14 周利拉魯肽1.8 mg OD 14 weeksBID: 每日兩次; OD: 每日一次; BMI: 體重指數(shù) 利拉魯肽 1.8 mg OD 12 weeks 1.2 mg OD 1 week 0.6 mg OD 1 we

14、ekBuse et al. Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6)第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)。艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后HbA1c顯著下降利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c 目標(biāo)值平均值 (2 SE)026周的數(shù)據(jù)只針對(duì)參與LEAD-6擴(kuò)展階段治療的患者7.21%6.95%p0.0001Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 時(shí)間 (周)艾塞那肽

15、利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽26-40周 HbA1c的變化(%)-0.32-0.06p0.0001第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)。艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降0時(shí)間 (周)艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)平均值 (2 SE)026周的數(shù)據(jù)只針對(duì)參與LEAD-6擴(kuò)展階段治療的患者利拉魯肽l利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 26-40周體重 (kg) 的變化 NSp0.0001-0

16、.4-0.9體重（kg）艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)。艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后惡心發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群);第26周全人群變化值的估計(jì)治療間差異* p0.0001所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)治療時(shí)間(周)02468101214161802468101214161820222426受試者比例 (%)艾塞那肽10 g BID利拉魯肽 1.8 mg QD