缺血性腦血管病血管新生的研究概況

1、缺血性腦血管病血管新生的研究概況【關(guān)鍵詞】缺血性腦血管病；血管新生；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；中醫(yī)缺血性腦血管病(isheierebrvasulardisease，IVD)遺留的神經(jīng)功能障礙一直是困擾人類醫(yī)學(xué)的難題。最近的研究說(shuō)明，腦缺血后神經(jīng)元的修復(fù)不僅與營(yíng)養(yǎng)因子、生長(zhǎng)相關(guān)因子表達(dá)等有關(guān)，還取決于缺血區(qū)血管新生angigenesis，AG營(yíng)造的微環(huán)境1。AG是缺血區(qū)組織的抗損傷和神經(jīng)元修復(fù)的構(gòu)造根底，缺血性腦血管病治療后AG可以促進(jìn)中樞神經(jīng)的再生23303，并受AG相關(guān)因子的調(diào)控4。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)AG的研究逐漸展開，中醫(yī)的“生脈法、活血化瘀法、電針療法等能促進(jìn)缺血周圍區(qū)的AG，從而挽救腦缺血半暗區(qū)

2、瀕死的周圍組織細(xì)胞，減少后遺癥。現(xiàn)將近些年來(lái)缺血性腦血管病AG的中西醫(yī)研究概述如下。1腦缺血后AG相關(guān)因子的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制AG的概念首先由Hkel等于1993年提出。AG是指先前已經(jīng)存在于組織的成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)增殖和游走以發(fā)芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的過(guò)程。AG是從內(nèi)皮細(xì)胞E受到刺激增殖游走開場(chǎng)的，其E來(lái)源于已存在的微血管內(nèi)皮細(xì)胞。在正常成人，E和血管平滑肌不進(jìn)展有絲分裂，但在生長(zhǎng)發(fā)育、缺血缺氧、炎癥及其他應(yīng)激情況下，可以發(fā)生游走和分裂，從而啟動(dòng)AG的一系列過(guò)程36-18。11血管生成生長(zhǎng)與抑制因子研究發(fā)現(xiàn)，在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的血管一經(jīng)新生即保持高度的穩(wěn)定性，受到許多具有正負(fù)向

3、調(diào)節(jié)性質(zhì)的關(guān)鍵分子keyleule即血管生長(zhǎng)因子和抑制血管生長(zhǎng)因子的調(diào)控5。血管生成生長(zhǎng)相關(guān)因子參與AG的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并起決定作用。目前已發(fā)現(xiàn)300多種AG誘導(dǎo)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子vasularendthelialgrthfatr，VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF、促血管生成素-1angipietin，Ang-1等促血管生長(zhǎng)因子和血管增生抑制因子如血管新生抑制素、內(nèi)皮細(xì)胞抑制素、組織金屬蛋白酶抑制劑、血栓反響素-1，2(thrbspdin-12，TSP-12)、血小板因子-4(PF-4)等。其中VEGF、Ang-1、TSP-1和TSP-2與AG親密相關(guān)。VEGF

4、是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原和活體AG誘導(dǎo)者，是迄今為止唯一被證明對(duì)血管形成起關(guān)鍵和特異性作用的生長(zhǎng)因子6,在成體組織中，它能通過(guò)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的2個(gè)酪氨酸激酶受體Flt-1，KDR/Flk結(jié)合啟動(dòng)AG中最初始的出芽過(guò)程，形成未成熟的血管；Flt-1可控制細(xì)胞的適度增殖和有組織地組合；KDR/Flk那么啟動(dòng)細(xì)胞的增殖；Ang-1可通過(guò)與其同樣在血管內(nèi)皮細(xì)胞上特異性表達(dá)的酪氨酸激酶受體Tie2/Tek結(jié)合，參與新生血管的穩(wěn)定、成熟和重構(gòu)；TSP-1和TSP-2那么與其在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體D36結(jié)合，通過(guò)抑制細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)凋亡以實(shí)現(xiàn)其血管增生的抑制作用2331。12細(xì)胞外基質(zhì)(E)細(xì)胞外基質(zhì)

5、(extraellularatrix，E)是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)功能的微環(huán)境。E和內(nèi)皮細(xì)胞特異性的生長(zhǎng)因子互相作用,調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的形狀和構(gòu)造，促進(jìn)增生。內(nèi)皮下基底膜的降解、BBB的破壞和血漿外滲是內(nèi)皮細(xì)胞遷移和新血管出芽的必要條件。許多血管因子參與了E成分的調(diào)節(jié),如VEGF增加血管浸透性，Ang21可抑制其作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(atrixetallprtEinase,Ps)及其特異性內(nèi)源性的組織抑制劑TIPs參與了所有E成分的調(diào)節(jié)。Ps是一族鈣依賴性的蛋白水解酶，水解E7。它的作用可被TIPs抑制。Ps還通過(guò)激活和釋放VEGF、bFGF、IGF21等影響血管新生。Rani等用大鼠A模型研究發(fā)現(xiàn)，

6、基質(zhì)金屬蛋白酶29(P29)在A后12h開場(chǎng)增加，24h到達(dá)頂峰。P29的染色主要存在缺血中心區(qū)和周圍的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中。P22表達(dá)的時(shí)間性同P29接近。在A前1h靜脈內(nèi)注射P29的單克隆抗體可使梗死體積縮小30%830-31。13AG的調(diào)控機(jī)制AG機(jī)制在腦缺血后立即啟動(dòng)。許多血管生成生長(zhǎng)因子在缺血后1h即開場(chǎng)表達(dá)增加,TSP同時(shí)增加，1d后與對(duì)照組相比,TSP下降到較低的程度2331。這說(shuō)明缺血后經(jīng)歷一個(gè)從血管保護(hù)到血管新生的轉(zhuǎn)換過(guò)程。腦缺血后許多分子互相和諧的作用有助于腦缺血后的血管新生。缺氧通過(guò)誘導(dǎo)缺血區(qū)周圍的血管新生來(lái)代償部分血供缺乏。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)在介導(dǎo)缺氧與血管新生的

7、信號(hào)傳遞中起關(guān)鍵性的作用,缺氧細(xì)胞通過(guò)激活HIF誘導(dǎo)VEGF等基因的表達(dá)。提示缺氧-HIF-VEGF/VEGFR系統(tǒng)-血管新生可能是主要的調(diào)節(jié)通路9。研究顯示，血管內(nèi)皮系統(tǒng)、血管外基質(zhì)、蛋白水解酶系統(tǒng)、血管生成生長(zhǎng)因子以及血流的剪切應(yīng)力等因素參與了血管的生成。內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成不但與促進(jìn)抗血管生成因子有關(guān)，而且也受到基質(zhì)降解蛋白酶和細(xì)胞間基質(zhì)等因素的調(diào)節(jié)。2中醫(yī)藥對(duì)缺血性腦血管病AG的影響21中藥AG屬于中醫(yī)學(xué)“生脈的范疇。“生脈應(yīng)該涵蓋3方面的含義：一是血管管腔增粗；二是處于關(guān)閉狀態(tài)的血管出現(xiàn)再通現(xiàn)象；三是生成新的血管。中醫(yī)認(rèn)為，脈的柔韌、舒縮、生成以及血液的暢行與五臟的功能均有

8、關(guān)系，其中以腎氣為本，并依賴后天水谷精氣的濡養(yǎng)。“氣血互根、脈為血之府,“經(jīng)乃脈所有由之真路也，脈者，資使之腎間動(dòng)氣，資生胃中谷氣，貫出于十二經(jīng)脈?圖注八十一難經(jīng)辨真?，因此，調(diào)整五臟陰陽(yáng)氣血，益氣通脈使之平衡協(xié)調(diào)，可促進(jìn)血脈之生成到達(dá)“生脈成效，且益氣活血生脈也包含有“祛瘀生新的含義，瘀血去,那么新血及新脈生,生新脈又反過(guò)來(lái)促進(jìn)瘀血祛除。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.梅愛農(nóng)等832-33觀察中成藥通心絡(luò)膠囊干預(yù)大鼠腦梗死皮層AG與神經(jīng)元凋亡的影響，結(jié)果顯示：通心絡(luò)干預(yù)組缺血皮質(zhì)血管密度和VEGF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量均較對(duì)照組為高(P0.01)；sternblt顯示通心絡(luò)組大鼠缺血側(cè)與對(duì)側(cè)皮層aspase-3

9、含量較對(duì)照組明顯降低,提示通心絡(luò)膠囊可促進(jìn)腦梗死大鼠腦皮質(zhì)AG和保護(hù)皮層神經(jīng)元。廖維靖等9-10用免疫組織化學(xué)方法觀察當(dāng)歸多糖對(duì)大鼠A短暫缺血性腦損傷后Ang-1和Ang-2表達(dá)的影響。結(jié)果說(shuō)明，當(dāng)歸多糖治療組梗死灶周圍Ang-2蛋白表達(dá)程度比對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)明顯增強(qiáng)(P0.05)。還觀察了當(dāng)歸在A缺血損傷再灌注后3、6、12h，1、3、7d不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)VEGF和層粘連蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果顯示當(dāng)歸組除再灌注后3h外各個(gè)相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)VEGF蛋白表達(dá)明顯增加，當(dāng)歸組層粘連蛋白在缺血再灌后3、7d時(shí)較假手術(shù)組明顯增多(P0.05)。提示當(dāng)歸促進(jìn)缺血性腦損傷后血管生成。周琴等11用異硫氰酸熒光素(FIT

10、)標(biāo)記的右旋糖苷標(biāo)記血漿,激光掃描共聚焦顯微鏡下觀察阿魏酸鈉川芎素對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注腦血管形態(tài)和腦微血管直徑的變化。結(jié)果顯示，阿魏酸鈉組在術(shù)后2、7、14d的神經(jīng)功能恢復(fù)均優(yōu)于對(duì)照組。術(shù)后7d，治療組腦血漿灌注量明顯高于對(duì)照組,直徑3的血管約占47%,新生血管增多。提示中藥提取物阿魏酸鈉能促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能與促進(jìn)血管生成的作用有關(guān)。中藥復(fù)健片可顯著增加A大鼠腦內(nèi)bFGF、VEGF、PDGF的表達(dá)12。中藥腦溢安可上調(diào)腦內(nèi)與血管新生關(guān)系最為親密的VEGF表達(dá)，體外培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)中藥腦溢安可上調(diào)缺氧損傷的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF基因的表達(dá)13。在易卒中型腎血管性高血壓大鼠(R

11、HRSP)上，用線栓法復(fù)制一側(cè)腦缺血再灌注模型，觀察到中藥單體環(huán)維黃揚(yáng)星D能促進(jìn)腦缺血-復(fù)流神經(jīng)軸突和微血管的新生14，15。22電針傳統(tǒng)針刺療法具有“整體良性的調(diào)節(jié)作用，對(duì)機(jī)體發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多程度、多途徑的調(diào)節(jié)作用。針刺治療腦卒中后遺癥顯效是否與調(diào)控血管新生有關(guān)的認(rèn)識(shí)，正倍受關(guān)注。有研究說(shuō)明，針刺可增加bFGF、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)16，促進(jìn)短暫性大腦中動(dòng)腦閉塞A大鼠VEGF星狀膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)和梗死大腦血管的形成，增強(qiáng)急性腦缺血大鼠梗死灶周圍VEGF、Flt-1的表達(dá)，減輕缺血后腦損傷，促進(jìn)腦功能的康復(fù)。電針對(duì)高血壓大鼠急性腦缺血損傷時(shí)神經(jīng)黏蛋白表達(dá)遞增有一定調(diào)控作用17。現(xiàn)代研究說(shuō)

12、明，電針大椎、百會(huì)穴可改善腦血流量，阻止腦缺血后血流量的下降，從而保護(hù)缺血性腦神經(jīng)元的損傷，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子數(shù)量上升，增進(jìn)缺氧缺血模型的神經(jīng)修復(fù)功能，可使局灶性腦缺血大鼠腦組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子免疫陽(yáng)性表達(dá)在細(xì)胞數(shù)量上及強(qiáng)度上明顯遞增，從而阻止神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)a2+超載，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。3展望缺血性腦血管病AG的中西醫(yī)研究是近些年來(lái)醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)。AG是機(jī)體在血管閉塞狀態(tài)下的病理生理性代償反響，除受其激活因子和抑制因子的嚴(yán)密調(diào)控外，還受到內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)交互作用的影響。AG屬于中醫(yī)學(xué)“生脈的范疇。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中醫(yī)的“生脈法、活血化瘀法、電針等能促進(jìn)缺血周圍區(qū)的AG和中樞神經(jīng)功能的恢復(fù)。由于中醫(yī)藥對(duì)

13、AG研究剛剛開場(chǎng),因此對(duì)單個(gè)指標(biāo)研究較多，而對(duì)AG因子之間作用規(guī)律研究較少,應(yīng)從AG系統(tǒng)出發(fā),研究中醫(yī)藥促進(jìn)AG的作用環(huán)節(jié),以及這些環(huán)節(jié)互相作用規(guī)律。拓展中醫(yī)藥對(duì)AG的研究范圍，開展對(duì)中藥有效部位及有效單體的研究,以開發(fā)能促進(jìn)AIS的AG特效中藥。假如能用中醫(yī)理論深化闡述疾患與AG的關(guān)系，這將會(huì)從AG視角為缺血性腦血管病的中西醫(yī)結(jié)合研究和臨床治療與應(yīng)用開拓新的領(lǐng)域。【參考文獻(xiàn)】1DingYH,LiJ,ZhuY.erebralangigenesisandexpressinfangigenifatrsinagingratsafterexeriseJ.urrNeurvasRes.2022,3(1):

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