藥品GMP檢查中的常見問題

1、主要內(nèi)容一、藥品GMP檢查要點二、檢查報告點評三、FDA483警告信介紹第一頁，共一百二十四頁。一、藥品GMP檢查要點第二頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點檢查前了解產(chǎn)品批文情況。了解生產(chǎn)線的歷史情況（許可證的范圍）。了解產(chǎn)品工藝流程。查看產(chǎn)品的滅菌工藝，可最終滅菌、非最終滅菌。對照工藝規(guī)程，仔細查看一批生產(chǎn)記錄。查看車間工藝設備平面布局圖，重點查看人、物流走向是否合理，易產(chǎn)生污染物的房間對相鄰房間的壓差設計。要求企業(yè)安排動態(tài)生產(chǎn)，檢查員最好從灌裝頭組裝開始看起。根據(jù)中心的檢查分工和方案，每個檢查員做好自己的檢查清單。第三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點車間現(xiàn)場檢查洗瓶崗位關注：注射

2、用水的壓力、溫度，壓力表是否記錄？是否校驗？超聲波洗瓶機的頻率；第四頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點 清洗機設備內(nèi)部非運動管路是否采用不銹鋼硬管連接，至少應為304材質；是否避免采用軟管連接?！咀ⅲ河行┩獠抗苈芬蚬に嚮蚴沁\動件可采用耐壓的軟管連接?！壳逑礄C工藝管路是否采用快卡連接方式（含硬管與軟管），是否避免采用螺紋卡箍連接?！咀ⅲ郝菁y卡箍存在衛(wèi)生死角，不易清潔?！康谖屙?，共一百二十四頁?？炜ㄟB接老式螺紋卡箍連接第六頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機工藝管路是否配置有壓縮空氣排空系統(tǒng)。【注：主要防止殘留水積存管內(nèi)及微生物的滋生?！康谄唔摚惨话俣捻?。第八頁，共一百二十四頁。

3、藥品GMP檢查要點清洗機工藝管路的安裝是否設有斜度。第九頁，共一百二十四頁。第十頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機水氣的通斷控制是否采用衛(wèi)生級隔膜閥(含手動及氣動隔膜閥)，是否避免采用電磁閥、球閥?！咀ⅲ弘姶砰y和球閥衛(wèi)生死角大，存在機械摩擦，易產(chǎn)生微粒?！康谑豁摚惨话俣捻?。藥品GMP檢查要點老式電磁閥老式球閥手動隔膜閥氣動隔膜閥第十二頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機外罩蒸汽抽取系統(tǒng)是否安裝有反倒流裝置。清洗機中心是否設置有防止蒸汽二次掛水處理裝置，應避免采用平面板結構。第十三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機水箱、接水盤是否采用大圓角連接結構，應避免垂直

4、焊接結構。第十四頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點隧道式滅菌干燥機是否預留有高效過濾器完整性測試接口。新安裝或更換后的高效過濾器是否通過完整性測試，即檢查PAO測試。PAO檢測口第十五頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點高溫滅菌段溫度是否設置合理，是否超過過濾器所能承受最高溫度。烘箱A級區(qū)域腔體內(nèi)壁的焊接是采用滿焊并經(jīng)拋光處理還是采用點焊結構。老式人工點焊第十六頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點輸瓶轉送網(wǎng)帶是否配置有超聲波在線清洗裝置。第十七頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點隧道烘箱高溫段網(wǎng)帶下方是否設置有清潔口，網(wǎng)孔板應設計為模塊化結構（非整體式），可方便并快捷的對其進行清潔，

5、確保無難清潔部位或死角。【注：中國根據(jù)國情固產(chǎn)品選擇的包材為低硼硅或鈉鈣玻璃的瓶子，在高溫段滅菌時會出現(xiàn)炸瓶現(xiàn)象，碎玻屑掉落在高溫段的腔室內(nèi)；采用模塊化的結構通過清潔口每天可進行清潔驗證，減少碎玻屑二次污染的風險】第十八頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點模塊化結構老式整體式結構清潔口第十九頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點烘箱預熱段、高溫段、冷卻段與洗烘間及灌裝間與洗烘間是否設置有壓差監(jiān)測裝置，應同時設置有數(shù)顯式壓差變送器及指針式壓差表或者在觸摸屏上能顯示壓差數(shù)據(jù)。壓力變送器預熱段與洗烘間高溫段與洗烘間冷卻段與洗烘間灌裝間與洗烘間第二十頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點注：壓差建議

6、值：預熱段和洗烘間的壓差為正壓，建議值為2-12pa冷卻段和洗烘間的壓差為正壓，建議值為2-12pa高溫段與預熱段和冷卻段的壓差為正壓，建議值為2-5pa灌裝間（B+A級區(qū)）與洗烘間的壓差為正壓，建議值為20-30pa不建議超過30pa以上，特別為超過50pa時風險較大；不能設用級別套級別的原則。第二十一頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點灌裝崗位關注：工作服的穿戴是否符合要求？手如何消毒？消毒的頻次規(guī)定？手套單層、雙層？打開門的方式：用手或肘？工作服、手的監(jiān)測時機、動態(tài)監(jiān)測情況；維修器具的處理情況氣流的煙霧實驗；模擬灌裝驗證的人員與生產(chǎn)現(xiàn)場的人員是否一致？粉針劑是否有混粉？混粉過程是否有防

7、止污染的有效措施？第二十二頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點設備機座、底座等碳鋼件是否采用金屬烤漆處理，應避免采用刷普通的防銹漆處理。第二十三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點建議傳動部件應盡量采用伺服進行驅動，省去齒輪、鏈輪、凸輪、連桿等部件的傳輸，避免傳動部位產(chǎn)生“油氣”從而對A級環(huán)境及產(chǎn)品帶來不利影響。第二十四頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點 設備是否設置有不銹鋼支撐架及有機玻璃（或鋼化玻璃）防護門，是否采用軟簾結構。 第二十五頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點是否設置光柵限制進入，如手套進入時，設備應停止生產(chǎn)。第二十六頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點設備上是否設

8、置有自動取樣裝置或配置IPC稱重系統(tǒng)。第二十七頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點設備上是否設置有無膠塞自動剔除裝置。第二十八頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點懸浮粒子監(jiān)測裝置是否設置在關鍵進出料區(qū)域、高風險區(qū)域（產(chǎn)品暴露時間較長、人員可能干預區(qū)域，如灌裝加塞機的進瓶、灌裝、加塞區(qū)域共三個點），另需用煙霧試驗驗證確認。第二十九頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點設備上是是否設置有浮游菌采集器及沉降菌放置平臺。（浮游菌采集器一般在灌裝、加塞區(qū)域各放置一個點，沉降菌放置平臺在灌裝處放置一個點）第三十頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點配液崗位關注：是否有濃、稀配之分，所用原料是否無菌原料

9、？終端過濾器的位置及過濾器的處理、使用前后的驗證；消毒液的處理及使用、替代情況；緩沖罐的位置及在線清洗情況；稱量配料的場地是否符合要求，如集中存放。第三十一頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點輔助崗位關注：膠塞清洗及轉運方式；器具滅菌方式及轉運和打開方式；鋁蓋清洗及轉運方式。第三十二頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點凍干關注：灌裝后的轉運方式；凍干機清洗的驗證。第三十三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點軋蓋關注：軋蓋設置在A/B還是A/C(D)。如果軋蓋工序設置在B級區(qū)，應關注：產(chǎn)品始終處于A級氣流的保護中，A級送風壞境應至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求軋蓋過程中的顆粒產(chǎn)生的問題，應該設置抽

10、風裝置鋁蓋需滅菌操作符合無菌工藝要求。第三十四頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點如果軋蓋工序設置在C或D級區(qū)，應關注：產(chǎn)品始終處于A級氣流的保護中，A級送風壞境應至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求對產(chǎn)品在軋蓋前的壓塞完好性進行檢查，未正確軋蓋的產(chǎn)品不能退回無菌區(qū)繼續(xù)加工軋蓋過程中的顆粒產(chǎn)生的問題，應該設置抽風裝置鋁蓋可以不滅菌。第三十五頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點軋蓋機是否配置有A級層流保護裝置,確保A級送風要求符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。第三十六頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點產(chǎn)品從灌裝機至軋蓋機之間的傳送是否始終處于A級氣流的保護中。 灌裝加塞機A級層流保護裝置軋蓋機第三十七頁，共一百

11、二十四頁。藥品GMP檢查要點軋蓋如設置在A/C(D)，軋蓋前是否設置有對膠塞狀態(tài)進行監(jiān)測及自動剔除的裝置。軋蓋前膠塞監(jiān)測裝置光纖檢測裝置視覺檢測系統(tǒng)第三十八頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點軋蓋部位是否配置有鋁屑收集裝置。第三十九頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點滅菌柜關注：滅菌柜主體、滅菌車所用材質，是否存在腐蝕生銹的情況。滅菌柜內(nèi)置探頭的數(shù)量和位置，以及各探頭的精度。探頭數(shù)量和位置、精度應通過風險評估和驗證確定，至少應包含：固定的溫度探頭3個（滅菌柜腔體、腔體進水、腔體排水）和適當數(shù)量的活動裝載探頭，探頭精度應一致。是否有指示和控制探頭？滅菌車的裝載和卸載情況，是否便于工作人員操作

12、，裝載和卸載的時間。第四十頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點裝載方式是否固定？裝載的數(shù)量和方式、裝載的分布原則等。不是滿載的情況下是否使用色水瓶替代？滅菌區(qū)域是否與生產(chǎn)規(guī)模相匹配，能否有效區(qū)分滅菌前后產(chǎn)品，不同批次產(chǎn)品，防止混淆和差錯。噴水系統(tǒng)的噴淋方式能否保證均勻噴淋無死角。滅菌柜的水位監(jiān)測是否配置檢測裝置和報警系統(tǒng)。滅菌柜噴淋水是否每次更換？如循環(huán)使用是否對水質進行監(jiān)控以及風險評估？滅菌柜的設計是否易于清潔。滅菌柜門的墊圈介質以及性能是否有利于滅菌柜的泄露控制。第四十一頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點查閱文件和記錄質量管理關注：索取偏差記錄，了解企業(yè)存在的問題。是否理解質量管理體

13、系；第四十二頁，共一百二十四頁。2022/9/27藥品GMP檢查要點如某企業(yè)在GMP認證中的缺陷：1、已作廢的文件為標識，未按照文件管理規(guī)程規(guī)定的期限對文件系統(tǒng)進行定期回顧；2、設計方案發(fā)生變更時未按照制定的變更管理控制規(guī)程進行管理；色氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、異型瓶增加供應商是，QP與企業(yè)負責人在未完成相應研究與評估（的情況下），已同意變更。3、編號為PC20130901偏差調查報告內(nèi)容不完整，批號為130909水解蛋白濃縮液熱源不合格，未按照制定的偏差管理規(guī)程和（并）使用相應的調查工具開展全面調查。4、質量管理部門未對南通海浪玻璃制品廠、上海協(xié)和氨基酸有限公司物料供應商進行

14、現(xiàn)場質量審計。第四十三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點機構與人員關注：人員培訓的有效性；是否對所有文件都進行了培訓?各關鍵崗位人員的資質。第四十四頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點設備管理關注：是否建立設備檔案？是否有預防維修計劃？是否有校準管理文件，該文件是否包括校準周期，周期的制訂依據(jù)？制水系統(tǒng)滅菌方式和頻次，蒸汽滅菌時是否知道系統(tǒng)的最冷點？水的流速是否有規(guī)定？純化水、注射用水的生產(chǎn)能力是否與生產(chǎn)用水的能力匹配？是否所有溫度探頭數(shù)據(jù)均達到滅菌溫度才開始記錄滅菌時間。第四十五頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點每次滅菌周期是否有實時打印記錄，記錄是否至少包括：記錄或控制溫度探頭數(shù)

15、據(jù)、活動裝載探頭數(shù)據(jù)、壓力、裝在數(shù)量、起始和終止時間、升溫時間、滅菌時間、冷卻時間、壓縮空氣壓力、壓縮空氣速率或添加量，添加時間，被滅菌物品信息等。是否對滅菌周期中噴淋水量的變化幅度、噴淋水的速度、噴淋水的溫度進行監(jiān)測？是否有噴淋水防止堵塞的措施等。壓力探頭測得壓力是否穩(wěn)定？是否存在在保溫段對柜內(nèi)補充冷壓縮空氣的情況，該情況能否在溫度記錄中反映？無菌檢查的取樣計劃是否根據(jù)風險評估結果制定，是否從可能的冷點取樣；同一批產(chǎn)品分次分柜滅菌的是否從每次每柜取樣？不銹鋼管路是否能提供焊接記錄及內(nèi)窺鏡檢測報告。第四十六頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點是否采用空氣阻斷裝置？第四十七頁，共一百二十四頁。

16、2022/9/27水池水池需要水封，隔離外部氣體；不需要Air break什么是air break?有人譯作空氣破裂規(guī)范29條稱空氣阻斷功能裝置，意:不直接相連什么場合要用air break?生產(chǎn)設備，不是洗手池如何理解空氣阻斷功能裝置？由風險分析得出結論接地漏這段積水長菌滅菌柜、配制罐等連接方式有人這樣理解正確做法示意：中間即是air break不要因裝置二字造成誤解地漏正確做法示意：中間即是air break不要因”裝置”二字造成誤解不要在設備排水管加水封！ 地漏 配制罐風險不同第四十八頁，共一百二十四頁。2022/9/27風險的識別及評估不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同

17、房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問：當T1已清潔待用時，底閥不關，T3大量的臟水可能經(jīng)總管路進入已清潔的貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風險！Air break改造可采用快接口污水管路注意：設備經(jīng)清洗后，通常都要求打開底閥，排盡積水，防止長菌，設備與地漏相接，導致交叉污染及微生物污染的風險加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下設水封第四十九頁，共一百二十四頁。缺陷所見-管路連接方式Machine = 貯罐、滅菌柜，凍干機等Sink，前面已有示意圖疏水器排水管路密封地漏原因：擔心蒸汽影響環(huán)境將蒸汽管路與排水管分開Air break在哪？法規(guī)的風險！CIP-SIP不一定

18、用同一管路；應考慮滅活和綜合利用！第五十頁，共一百二十四頁。2022/9/27缺陷所見-貯罐管路連接方式管積水接地漏藥液貯罐理念的缺失？潔凈區(qū)的水封直接與地漏相接，如何符合新版29條的要求?貯罐、膠塞洗滅菌機、凍干機、脈動真空滅菌柜等存在類似問題避免重蹈覆轍-70年代歐美LVP敗血癥的教訓？第五十一頁，共一百二十四頁。2022/9/27缺陷簡化及建議的安裝方式功能說明藥液清洗-CIP滅菌-SIP止回閥/主觀上想防止倒灌風險點平時管路積水有倒灌的風險地漏/水封對滅菌影響正確做法：空氣阻斷貯液罐產(chǎn)品排水SIP止回閥積水 地漏Air break第五十二頁，共一百二十四頁?？諝飧魯?美國ASME BP

19、E規(guī)定排水口與地漏連接管之間的距離一般要求為2d,但是最小不低于25mm。第五十三頁，共一百二十四頁。冷卻水排放空氣隔斷 此種方式僅適合于冷卻水的排放，假如需要排放冷卻水和蒸汽（比如說滅菌柜、凍干機），這種方式就不適合，因為蒸汽會彌漫到整個房間。第五十四頁，共一百二十四頁。蒸汽空氣阻斷安裝形式放空氣隔斷1 解決方法1：蒸汽排放出來后用冷卻水直接冷卻，把蒸汽變成冷凝水后排放。第五十五頁，共一百二十四頁。蒸汽排空氣阻斷安裝形式放空氣隔斷2 解決方法2：蒸汽排放出來后用熱交換器冷卻，把蒸汽變成冷凝水后排放。蒸汽排放第五十六頁，共一百二十四頁。蒸汽空氣阻斷安裝形式排放空氣隔斷3 解決方法3：蒸汽排放出

20、來后用氣液分離器進行蒸汽和冷凝水的分離，冷凝水水直接排放，蒸汽通過排汽口排放。氣液分離器排水口排汽口蒸汽排放口第五十七頁，共一百二十四頁。空氣阻斷安裝形式凝結水低于45時排放溫度高時，以自來水冷卻，溢流方案C示意（非綜合利用）噴淋可使蒸汽體積縮小1700倍!PS冷凝水T放空自來水水封空氣阻斷第五十八頁，共一百二十四頁。2022/9/27工程方案示意-關鍵設備-1生產(chǎn)設備可在二樓或底樓，集水設施要考慮風險。采用開放式冷凝水箱/罐，需要保溫。有空氣阻斷，清凈區(qū)能保持正壓。鍋爐的進水溫度一般要求105以上此高溫冷凝水/凝結水箱中水溫度可超過90，節(jié)水、節(jié)能。套管鍋爐房高溫冷凝水罐通大氣大型用汽設備A

21、溢流管大型用汽設備疏水器泵保溫層BSIP、滅菌柜.空氣阻斷第五十九頁，共一百二十四頁。2022/9/27Air / N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1貯 罐SIP-在線滅菌示例討論無菌生產(chǎn)才需要呼吸過濾器的在線滅菌貯罐系統(tǒng)SIPGMP要求設：Air-break=不直接相聯(lián)空氣阻斷裝置防止倒吸！疏水器不應再加止回閥藥液疏水器不應再加止回閥原因？有礙滅菌！ 此位置設疏水器+止回閥 方式不可取接地漏第六十頁，共一百二十四頁。2022/9/27冷凝水和不可冷凝氣體的影響冷凝水與蒸汽有相同的溫度，在滅菌過程中溫度可能下降，它們會：阻礙熱傳導潤濕/阻塞過濾器滅菌過程中的不凝性氣體、冷凝

22、水混合物會：阻礙熱傳導 蒸汽薄層空氣冷凝水不銹鋼表面熱傳導第六十一頁，共一百二十四頁。2022/9/27水和空氣對滅菌的影響-1空氣-冷凝水對滅菌效果的影響，憑數(shù)據(jù)說話：以銅作為基準 = 1，空氣的阻熱性能約是銅的2萬倍；水是銅480倍，它們會導致差的滅菌條件，必須在設計及安裝中加以考慮，這叫QbD。材料導熱系數(shù)導熱效果比較絕熱性比較銅0.96500 mm2 m鐵0.20104 mm41cm水0.0021 mm4 mm空氣0.0000490.0254 mm0.1 mm第六十二頁，共一百二十四頁。2022/9/27水和空氣對滅菌的影響-2階段滅菌過程描述占總能量的%蒸汽相變121的蒸汽全部變成冷

23、凝水，放出熱量為：21994.1868=525（卡）525546=96%冷凝水降溫從121下降到100= 21卡100以下因滅菌率L太低，不予考慮21546 3.8%全過程能量525卡+21卡=546卡（1克）結論注：121蒸汽，壓力為2大氣壓蒸汽滅菌，近96%能量來自蒸汽潛熱切不可忽視蒸汽相變的巨大作用滅菌過程的能量轉換，憑數(shù)據(jù)說話：當冷凝水和空氣不能及時從系統(tǒng)排出時，蒸汽難以殺滅設備表面的微生物，即滅菌不完全！第六十三頁，共一百二十四頁。2022/9/27分析風險的關鍵點如何從技術上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第六十四頁，共一百二十

24、四頁。冷凝水的管理管路傾斜，讓空氣、冷凝水盡快排出系統(tǒng)空氣比蒸汽輕，也需從下部排放蒸汽空氣及冷凝水對影響滅菌因素的討論-原理蒸汽冷凝水通過疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性氣體疏水器第六十五頁，共一百二十四頁。2022/9/27Thermostatic Steam Trap-恒溫疏水器/閥 冷凝水+氣體熱脹冷縮縫隙溫度高：SIP-滅菌溫度低：排冷凝水及 不凝性氣體Steam trap = 疏水器恒溫疏水器的風險及措施閥芯風險：疏水器失靈措施：定期檢修注意設備易檢修的特點第六十六頁，共一百二十四頁。2022/9/27分析風險的關鍵點如何從技術上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后的形

25、式）地漏/水封，以及交叉污染。第六十七頁，共一百二十四頁。2022/9/27止回閥所致的風險旋啟式止回閥升降式止回閥影響SIP的重要因素：不應安裝！第六十八頁，共一百二十四頁。2022/9/27地漏/水封所致的風險如何從技術上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥地漏/水封：對滅菌影響接疏水器后，在SIP時，冷凝水和空氣受到2000帕+止回閥背壓，后果？交叉污染的風險（已討論）。滅菌不完全第六十九頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點物料關注：物料供應商的審計是否依據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品需求來要求？逐袋鑒別的情況；印刷包裝材料的內(nèi)容是否與批準的一致？第七十頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點確認與驗證設備確認

26、與驗證是否經(jīng)風險評估？第七十一頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機壓縮空氣、注射用水及循環(huán)水的過濾器濾芯是否根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)量及工藝條件對其使用多久時間后需進行更換通過驗證與確認。 第七十二頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機壓縮空氣、注射用水和循環(huán)水的過濾器是否根據(jù)工藝條件需要多大壓力進行控制通過驗證與確認。第七十三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機瓶的清洗時間是否根據(jù)生產(chǎn)速度通過驗證與確認。 根據(jù)不同廠家的瓶子，壓縮空氣壓力和注射用水、循環(huán)水的壓力應該是不一樣的，是否通過驗證與確認。第七十四頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點清洗機注射用水的水溫和循環(huán)水的水溫多少度為

27、最佳，例如：40-60等需通過驗證與確認，選擇合適的溫度。清洗機循環(huán)水是否根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)量及工藝條件對清洗多少瓶后需進行更換通過驗證與確認。第七十五頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點培養(yǎng)基模擬灌裝是否模擬最差生產(chǎn)條件（如停機、設備維修、人員換班等）。第七十六頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點驗證資料中是否具有氣流流線型測試的錄像第七十七頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點滅菌柜是否進行設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認，所有確認工作是否有相應的文件記錄？生產(chǎn)品種滅菌工藝是否經(jīng)過驗證，所有驗證工作是否有相應的文件記錄？所進行的確認和驗證工作是否經(jīng)過科學的評估，如：探頭的數(shù)量、探頭擺放的

28、位置是否合理，是否根據(jù)產(chǎn)品性質制定合理的可接受標準等。第七十八頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點驗證過程與實際生產(chǎn)是否具有相關性和一致性，如：滅菌參數(shù)、裝載類型、裝載數(shù)量、裝載方式等。是否對關鍵儀表、探頭進行校驗？驗證過程是否包括升溫、滅菌和冷卻等全過程，每次溫度采集間隔時間是否合理？是否在設計的裝載量和裝載密度下進行布水方案論證（包括滅菌車的結構對布水的影響），熱傳導實驗研究及驗證。第七十九頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點文件管理關注：批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否反映驗證內(nèi)容？工藝規(guī)程是否與批準的相一致，尤其是凍干曲線；是否按每個生產(chǎn)批量制訂工藝規(guī)程？批生產(chǎn)記錄的每一頁是否標注產(chǎn)品的名稱、

29、規(guī)格和批號?操作規(guī)程是否包括了所有的生產(chǎn)操作活動？第八十頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點生產(chǎn)管理關注：物料平衡的管理；周轉容器的標識；清潔方法的驗證。第八十一頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點質量控制和質量保證關注：QC與產(chǎn)品的適應性；QA、偏差、變更、糾正與預防措施等的執(zhí)行情況。產(chǎn)品年度質量回顧分析是否用于生產(chǎn)和質量管理的指導？是否建立了投訴與不良反應監(jiān)測報告制度并有效實施。第八十二頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點產(chǎn)品發(fā)運與召回關注：合箱問題；是否有模擬召回；第八十三頁，共一百二十四頁。藥品GMP檢查要點自檢 關注：自檢的程序，特別是發(fā)現(xiàn)問題的解決方法和落實。第八十四頁，共一

30、百二十四頁。二、檢查報告點評第八十五頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例1主要缺陷：1項1、現(xiàn)場檢查時，2號線出現(xiàn)故障未及時停機，事后未見偏差報告;對葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g批號：H12111203）滅菌報表顯示最冷點位置與驗證分析結果不一致、T7（頂部噴淋位置）位置在滅菌過程中溫度最高達124.8, 超過企業(yè)溫差波動控制標準以及滅菌過程中出現(xiàn)的部分報警數(shù)據(jù)（如11月12日滅菌溫度過低、蒸汽壓力過高）、在線懸浮粒子監(jiān)控過程中的粒子超標（如11月12日14;26分0.5m粒子超標）等情形未按照偏差進行調查。(第二百五十條)第八十六頁，共一百二十四頁。檢

31、查報告點評-案例1一般缺陷：19項1、部分崗位人員培訓不到位。（如：滅菌崗位人員對設備報警操作界面不熟:洗灌封崗位人員對在線塵埃粒子監(jiān)測報警界面不熟）（第二十七條）2、未考慮輔助房間,特別是設備控制房間對環(huán)境的要求。（第四十二條）3、防蟲設施僅有捕殺而無有效地防止進入措施。（第四十三條） 4、倉儲未設接受區(qū)，不能對貨物在入庫前做必要的外清。(第六十條)5、無設備檔案的管理文件，設備檔案沒有集中管理;有文件規(guī)定設備的維護保養(yǎng)不得影響產(chǎn)品質量，但沒有具體的措施;沒有按照設備的分類及使用情況制訂維修保養(yǎng)計劃。(第七十三條 第七十九條) 第八十七頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例16、洗灌封機清潔

32、規(guī)程內(nèi)容與實際使用情況不一致，文件規(guī)定清潔劑為：注射用水、純化水和洗潔精，而實際為注射用水在線清潔;未在相應的文件中要求已清潔設備干燥存放。( 第八十四條)7、注射用水分配系統(tǒng)未規(guī)定循環(huán)水的流速;對除純化水、注射用水總送水、總回水和儲罐外的其他使用點未定期全檢，僅控制微生物限度。( 第一百條)8、未按規(guī)定確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤;活性炭（批號：120508）、氯化鈉（批號：12101014）的倉庫貨位卡填寫不規(guī)范，12月的領用記錄僅填寫了領取數(shù)量，未說明具體流向。(第一百一十條) 9、文件的發(fā)放、收回、銷毀控制記錄未體現(xiàn)所發(fā)放、收回文件的名稱及編號；個別通用性文件未按要求修訂。如：大容量

33、注射劑半成品內(nèi)控質量標準（4-TES-001-00）未考慮不同車間的質量標準，僅制定了六車間葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g）中間體的質量標準。(第一百五十三條)第八十八頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例110、葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g）工藝規(guī)程內(nèi)容不完整。（如：僅規(guī)定了葡萄糖的投料處方，未明確無水葡萄糖投料的詳細處方，未明確投料順序及滅菌時壓力參數(shù)的設置）（第一百七十條）11、葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g批號: H12121701）批生產(chǎn)記錄不完整，未包括起泡點試驗、環(huán)境監(jiān)測

34、等數(shù)據(jù)內(nèi)容；稱量記錄缺乏原始性，稱量是毛重，記錄的為凈重。(第一百七十五條)12、對進入C級潔凈區(qū)的物料未做表面清潔消毒處理的要求;濾芯滅菌后的存放無任何保護措施。(第一百九十七條)第八十九頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例113、未保留檢驗設備(紫外分光光度計、原子吸收分光光度計)自動打印的數(shù)據(jù)圖譜;未建立高效液相色譜用色譜柱及培養(yǎng)箱的使用記錄;未按照標示的條件儲存培養(yǎng)基，培養(yǎng)基與液體化學試劑共置一室。(第二百二十一條 第二百二十六條)14、未建立樣品分發(fā)和接收記錄，未明確分樣責任人;未按照聚丙烯輸液瓶取樣規(guī)程（3-SOP-005-00）規(guī)定的取樣周期對聚丙烯輸液瓶取樣。(第二百二十二條

35、)15、對葡萄糖氯化鈉注射液說明書的修訂、新增葡萄糖原料藥供應商的情況未納入變更臺賬中。(第二百四十條)第九十頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例116、聚丙烯生產(chǎn)廠家中國石化上?；す煞萦邢薰灸壳罢趯徲嬛校蚜腥牒细裎锪瞎堂麊?。(第二百六十二條)17、未定期進行沉降菌的動態(tài)監(jiān)測及表面微生物的監(jiān)測。(附錄1第十一條)18、對主要原料（葡萄糖、氯化鈉）僅按照法定標準進行了檢驗，未根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的微生物和內(nèi)毒素控制項目。(附錄1第五十二條)19、未明確規(guī)定藥液從開始配制到滅菌相應的間隔時間控制標準,未定期監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品微生物的污染水平。(附錄1第五十三條 附錄1第五十八條)第九十

36、一頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例2一般缺陷：1、企業(yè)制定了質量目標，但內(nèi)容不符合要求；（第五條）2、灌裝區(qū)域生產(chǎn)現(xiàn)場的工具箱放有膠帶等雜物，不易清潔；（第七十條）3、熱風循環(huán)隧道烘箱沒有及時清理爆瓶產(chǎn)生的玻璃屑的有效措施；（第八十四條）第九十二頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例24、已清潔的生產(chǎn)用容器未按規(guī)定在干燥條件下存放；（第八十五條）5、注射用水系統(tǒng)消毒時采用純蒸氣滅菌方法，對使用點的小循環(huán)系統(tǒng)滅菌過程無記錄；（第一百零一條）6、未按規(guī)范要求對原料藥利福平（注射用）進行逐件鑒別；（第一百一十條）第九十三頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例27、熱風循環(huán)隧道烘箱未按其風險評估

37、的結果對設計和安裝進行確認，僅作了性能和運行確認；（第一百三十八條）8、注射用利福平質量標準中殘留溶劑檢查項目的內(nèi)控標準規(guī)定使用無水乙醇，但檢驗記錄顯示為乙醇，用詞不準確；（第一百五十條）9、注射用利福平凍干工序的生產(chǎn)操作有加入氮氣破壞凍干機腔內(nèi)真空度的過程，但未在生產(chǎn)操作規(guī)程中體現(xiàn)，也未記錄；（第一百八十四條）第九十四頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例210、配液使用的連接軟管未標明使用用途；過濾間用于接注射用水的不銹鋼盆、桶無標識；（第一百九十二條）11、偏差記錄顯示在生產(chǎn)0.45g注射用利福平（批號：20120482）時在轉盤軌道上發(fā)現(xiàn)1張標簽，經(jīng)調查確定由于標簽粘性不好造成脫落，C

38、APA處理建議因氣溫過低時應使用電吹風加熱以增加標簽的粘性，但未對貼簽崗位操作規(guī)程進行修訂；（第二百五十二條）12、C級區(qū)用潔凈服未標明使用期限。（附錄1，第二十六條）第九十五頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例3一般缺陷：14條1、企業(yè)對質量目標理解不全面，其制定的質量目標沒有具體的分解到各部門的、可操作性的內(nèi)容（第5條）。2、西林瓶小容量注射液操作人員培訓不到位，操作不熟練；企業(yè)對培訓的實際效果的評估缺乏有效性。如2012年11月14日培訓臺帳顯示，綜合車間凍干粉針/小容量注射劑生產(chǎn)線灌裝崗位操作等11個文件，培訓所用時間僅為3個小時（第27條）。3、亞葉酸鈣注射液工藝驗證時間為2009

39、年10月，未按規(guī)定進行再驗證；其崗位SOP增加了攪拌和溶解時間，但對此變更未進行驗證。小容量注射劑非最終滅菌與最終滅菌產(chǎn)品采用同一個滅菌柜，未對8030分鐘流通蒸汽滅菌進行溫度分布確認（第47條）。第九十六頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例34、企業(yè)對潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同潔凈級別之間的壓差設置理解不到位，如凍干車間一更與二更間的壓差的設置不足10pa（第48條）。5、富馬酸伊布利特注射液設備選型不合適，如其脫碳過濾所選用的裝置為布氏漏斗，不便于控制（第71條）。6、小容量注射劑和大容量注射劑兩條生產(chǎn)線共用一臺稱量用的電子天平，有可能影響到稱量的準確性（第75條）。第九十七頁，共一百二十四

40、頁。檢查報告點評-案例37、部分已清潔的生產(chǎn)用容器具未按規(guī)定在干燥的條件下存放（第85條）。8、未按規(guī)范要求對無菌原料藥（注射用）進行逐件鑒別（第110條）。9、凍干車間凍干粉針劑生產(chǎn)線空調系統(tǒng)壓差分布驗證，實測壓差未達到規(guī)定的范圍，但結論卻為合格（第139條）。第九十八頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例310、富馬酸伊布利特注射液產(chǎn)品工藝驗證中對驗證的概念不清，將試驗批與驗證批混淆（第140條第 ）。11、對凍干原料/粉針劑生產(chǎn)線共線生產(chǎn)的風險評估，其降低風險的措施未納入SOP（第150條）。12、粉針劑生產(chǎn)線分裝注射用還原型谷胱甘肽，在加料過程中加料斗有少量粉塵溢出（第190條）。第九

41、十九頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例313、注射用頭孢唑林鈉（批號：13700290），檢驗記錄中酸度檢查項檢驗記錄不完整，如PH計校準時使用了2個緩沖液，但只記錄了1個緩沖液（第223條）。14、廠外車間粉針劑生產(chǎn)線煙霧試驗的結果評價，只關注了層流的流型，而忽略了交界區(qū)的氣流流向（附錄第33條）。第一百頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例41、質量風險管理規(guī)程實際操作性不強，如未明確相關的組織機構與職責及內(nèi)部操作流程。（第十五條）2、企業(yè)培訓方案或計劃內(nèi)容不全，如缺少培訓目的、內(nèi)容及方式方法等。（第二十六條）3、 C級潔凈區(qū)二更潔凈服與用過的工作服未分開存放。（第三十四條 一般缺陷）

42、第一百零一頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例44、 D級潔凈區(qū)使用的不銹鋼桶未在干燥的條件下存放。（第八十五條）5、 CDDA-12膠塞清洗機正處于清洗狀態(tài)，懸掛標識與實際狀態(tài)不符。（第八十七條） 6、多組空氣凈化機組系統(tǒng)共一套驗證方案和報告，但部分數(shù)據(jù)分散在不同部門未進行歸檔。（第一百四十八條）第一百零二頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例47、粉針用鋁塑復合膜包裝袋進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程未對鋁塑包裝袋使用的結余包裝袋送出如何操作作明確規(guī)定。（第一百七十條）8、生產(chǎn)記錄內(nèi)容不全，未記錄隧道滅菌的起始和結束時間；紅參提取油水分離崗位未記錄藥液溫度。（第一百七十五條）9、關鍵物品取樣標準操

43、作規(guī)程對取樣工具的規(guī)定不合理，如文件規(guī)定用20cm取樣勺取樣，不能滿足對桶裝物料的取樣，取樣器具未編號。（第二百二十二條）第一百零三頁，共一百二十四頁。檢查報告點評-案例410、產(chǎn)品質量回顧分析的產(chǎn)品品種信息歸檔不全，如缺少產(chǎn)品注射用鹽酸地爾硫和注射用丹參多酚酸的信息。（第二百六十六條）11、自檢報告內(nèi)容不全，無評價的結論及提出的糾正和預防措施的建議。（第三百零九條）12、前處理車間挑選、切藥等工序除塵通風設施不完善。（附錄5，第八條）第一百零四頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例5主要缺陷：1項1、企業(yè)注射用水定期檢測記錄不全，個別使用點（小容量注射劑車間潤碳室）未定期檢

44、測。100第一百零五頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例5一般缺陷：15項1、個別生產(chǎn)、輔助崗位人員培訓效果不佳，生產(chǎn)操作中剔除掉塞瓶時動作不規(guī)范。272、個別人進入潔凈區(qū)未對眼鏡進行消毒處理。343、小容量注射劑車間廢物傳出使用的傳遞窗斷電時可以同時打開。38第一百零六頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例54、現(xiàn)場檢查時普通制劑樓洗衣中心傳遞間對外壓差小于10帕。485、普通制劑水站注射用水2號儲水罐水溫測定探頭失靈，未及時進行處理。806、頭孢凍干車間C級潔凈區(qū)走廊消防口未制定清潔規(guī)程。837、用于傳遞無菌原料藥的無菌傳遞窗空載驗證的過氧化氫化學指示

45、卡未歸檔保存。148第一百零七頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例58、注射用頭孢米諾鈉成品在線取樣只記錄數(shù)量未詳細記錄分段取樣情況。1759、小容量注射劑車間燈檢前、燈檢后托盤無狀態(tài)標識；C級區(qū)域膠塞清洗進料斗無標識。19110、企業(yè)無菌檢查記錄中未對檢品培養(yǎng)觀察情況進行記錄。22211、粉針一車間動態(tài)生產(chǎn)時取消外瓶清洗未及時申請變更。（因洗瓶機C-05-197故障）。243第一百零八頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例512、企業(yè)用于滅菌后膠塞傳遞的無菌袋供應商審計內(nèi)容不全，未確定供應商生產(chǎn)的潔凈級別。25613粉針劑一車間裝配期間膠塞震蕩斗處設置的

46、塵埃粒子探頭蓋未打開；B級生產(chǎn)區(qū)動態(tài)塵埃粒子監(jiān)測周期偏長（三個月）。無菌附錄10.14、B級潔凈區(qū)使用的口罩選材不合適，著裝后呼吸不暢；個別操作人員動作幅度大。無菌附錄。無菌附錄5115、注射用頭孢匹胺鈉工藝規(guī)程中未規(guī)定配液時限。無菌附錄57第一百零九頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例61、樣品檢驗人員檢驗時可以隨意獲得樣品的行為未得到限制，不易及時發(fā)現(xiàn)OOS。（第十二條第五點）2、未能用前瞻性的方式對涉及最終滅菌 8F012內(nèi)的產(chǎn)品進行設備保障的風險評估。（第十三條）第一百一十頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例63、進入潔凈區(qū)的維修人員微生物知識培

47、訓不足。（第二十七條）4、五車間、六車間物料稱量臺秤不在A級送風保護區(qū)域內(nèi)。（第三十八條）5、軟袋L線C級潔凈區(qū)走廊消防抽煙口電機反轉導致外風倒灌。（第四十二條）第一百一十一頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例66、五車間、六車間物料稱量間與濃配區(qū)之間無壓差計。（第五十三條）7、灌裝設備、過濾器清洗設備的直排下水無空氣阻斷設施。（附錄1第二十九條）8、成品庫中的成品批之間無間隔，易產(chǎn)生混淆。（第五十七條）9、活性炭稱量罩設計的送風壓力直接導致電子臺秤計量產(chǎn)生誤差。（第七十一條）第一百一十二頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例610、未按生產(chǎn)品種使用過濾器

48、濾芯。（第七十四條）11、裝量檢查使用的量筒的量程未覆蓋裝量測定范圍；無壓縮空氣含油量檢測儀器。（第七十五條）12、灌裝機上使用的壓縮空氣過濾器使用的壓力表為普通壓力表，其內(nèi)部彈簧管存油易對后續(xù)吹瓶或吹接口造成污染。（第七十七條）第一百一十三頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例613、注射用水輸送泵后使用的過濾器未在確定的參數(shù)下使用；塑瓶線稀配后0.45um過濾器未在確認的參數(shù)下使用。（第八十三條）14、對塑瓶輸液容器用聚丙烯接口供應商的現(xiàn)場審計未形成報告，并對生產(chǎn)的聚丙烯接口的潔凈區(qū)與灌裝潔凈區(qū)之間的差異進行風險評估。（第二百五十八條）第一百一十四頁，共一百二十四頁。2022/9/27檢查報告點評-案例615、未對瓶胚輸送需要靜電離子去除工藝的離子風設備進行確認。（第一百三十八條）16、未建立、確認藥液裝量PLC相應時間與實際裝量對應關系的文件。（第一百四十條第四點）17、變更控制管理規(guī)程未對次要變更做出流程規(guī)定。（第一百五十條）18、未將脈動真空滅菌設備自動打印記錄、滅菌柜循環(huán)水的電導率記錄納入批記錄。（第一百六十條）第一