統(tǒng)計遺傳學緒論課件

1、生物信息科學與技術學院 哈爾濱醫(yī)科大學主講教師：統(tǒng)計遺傳學教研室統(tǒng)計遺傳學統(tǒng)計遺傳學研究的對象及任務1統(tǒng)計遺傳學的發(fā)展簡史234統(tǒng)計遺傳學與其他學科的關系5統(tǒng)計遺傳學對社會發(fā)展的作用統(tǒng)計遺傳學-緒論5統(tǒng)計遺傳學研究的基本方法與內容一、統(tǒng)計遺傳學研究的對象及任務1、什么是統(tǒng)計遺傳學統(tǒng)計遺傳學，是利用統(tǒng)計學的方法，借助計算機的實現手段，研究生命體基因組的遺傳和變異的一門學科。本次授課將更多的關注于人類基因組的統(tǒng)計遺傳學。一、統(tǒng)計遺傳學研究的對象及任務2、什么是 遺傳遺傳：是指親代和子代之間的相似性的現象。 生物通過各種方式繁衍種族。低等的單細胞生物通過簡單的細胞分裂來繁殖，較高等的多細胞生物通過無

2、性生殖又可通過有性生殖來繁殖。無論是什么方式，都是保證生命在世代間的延續(xù)，并使子代和親代相似。大腸桿菌的后代仍然是大腸桿菌，人的后代仍然是人。這種世代間相似的現象就是遺傳（heredity）。生命的兩大特征：第一是生存，第二是繁衍。什么樣的一種神秘機制使得生命可以在與環(huán)境的斗爭中延續(xù)？一、統(tǒng)計遺傳學研究的對象及任務3、什么是變異變異：親代和子代之間、子代個體之間在性狀上的差異性。有性生殖從精卵結合形成受精卵開始。含有特定遺傳物質的受精卵，經過一系列的代謝變化，細胞分裂，增殖和分化，完成生長發(fā)育，形成新一代的個體。同一個（對）親本可以繁殖不止一個后代，后代的不同個體之間基本相似，但并不完全相同，

3、或者說總是互有差異的。后代與親本相比，也不是完全相同的。同一物種內個體間的差異在遺傳學上稱為變異（Variation）。一、統(tǒng)計遺傳學研究的對象及任務4、遺傳與變異之間的關系兩者為生物的兩個基本屬性，也是生命運動過程中的一對矛盾。 （1）相互對立：遺傳可以使親代和子代之間保持種的穩(wěn)定性；變異使生物不斷進化。 （2）相互依存：變異所出現的新特性只有通過遺傳才能保持。擴展閱讀：無論何種生物，動物還是植物，高等的還是低等的，復雜的還是簡單的，都表現出子代與親代之間的相似或類同。同時子代與親代之間，子代個體之間總有不同程度的差異，這種遺傳和變異并存的現象是生物界的普遍規(guī)律，是生物界的基本特征之一。變異

4、是生物進化的素材。沒有變異，生物界就失去了進化的源泉，遺傳就成為簡單的重復。遺傳是種族延續(xù)的保證，沒有遺傳，變異就不能固定和累積，變異就失去了意義，生物也就不能進化。若非如此，我們現在都是黑皮膚。一、統(tǒng)計遺傳學研究的對象及任務5、人類進化簡史統(tǒng)計遺傳學家使用大規(guī)模的基因組數據已經得出一些重要的結論：走出非洲。現代統(tǒng)計遺傳學的研究離不開人類的進化歷史。二、統(tǒng)計遺傳學發(fā)展簡史1、經典統(tǒng)計遺傳時期 統(tǒng)計遺傳學始終伴隨著遺傳學的成長真正開始對遺傳和變異規(guī)律做過系統(tǒng)研究的是從19世紀英國學者達爾文Darwin 的物種起源（Origin of species）開始。后來Weisman-提出種質論（germ

5、plasm theory），認為種質是細胞核內的染色物質，具有穩(wěn)定性和連續(xù)性。遺傳學理論的正式產生是從孟德爾l-遺傳理論開始的，稱為顆粒遺傳（particular heredity，1856），他提出了遺傳學的分離定律和自由組合定律。二、統(tǒng)計遺傳學發(fā)展簡史 Sutton and Boveri等等提出染色體是遺傳因子的載體假說。弗里斯發(fā)現了突變現象；Batson發(fā)現了連鎖現象。此外Hooke 發(fā)明了自制顯微鏡。Flemming發(fā)現受精和染色體分離現象（fertilization and chromosome segragation，1875,1884）。這個時期對遺傳學貢獻最大的是諾貝爾獲獎者M

6、organ。他提出了連鎖交換的遺傳機理（the law of lingkage and crossover，1910）。Avery證明DNA是遺傳物質(1944)，并獲諾貝爾獎；這些重要發(fā)現都伴隨著統(tǒng)計遺傳學發(fā)展。二、統(tǒng)計遺傳學發(fā)展簡史2、分子統(tǒng)計遺傳時期 統(tǒng)計遺傳學始終伴隨著遺傳學的成長Watson and Crick提出的DNA的雙螺旋結構(double helixDNA，1953)，這標志著分子生物學的誕生，獲得諾貝爾獎； Crick提出“中心法則”central principle；Nirenberger尼倫伯格等發(fā)現了遺傳密碼-（genetic codon），獲得諾貝爾獎；Arber

7、 and Smith發(fā)現了限制性核酸內切酶(restriction endonuclease enzyme 1968)，獲諾貝爾獎；Mullis發(fā)明了基因擴增技術-聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction ，PCR，1985)，獲諾貝爾獎；二、統(tǒng)計遺傳學發(fā)展簡史3、高通量、系統(tǒng)水平的統(tǒng)計遺傳時期 統(tǒng)計遺傳學始終伴隨著遺傳學的成長 芯片與測序時代的統(tǒng)計遺傳學人類基因組計劃(Human Genome Project，HGP)于1990年開始啟動，目前已完成人類和一些其他生物的DNA測定和基因鑒定。Jim project，吉姆工程是美國454生命科學公司（基因技術公司）在2

8、007年前給“DNA之父”稱譽的美國科學家詹姆斯沃森繪制完整的個人基因組圖譜的工作。 Hap Map計劃：目標是構建人類DNA序列中多態(tài)位點的常見模式。二、統(tǒng)計遺傳學發(fā)展簡史The Encyclopedia of DNA Elements Project ：即“DNA元件百科全書計劃”，簡稱ENCODE計劃。是完成人類基因組全序列測定后，2003年9月由美國國立人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）組織的又一個重大的國際合作計劃。其目的是解碼基因組的藍圖，鑒定人類基因組中包括基因、啟動子、增強子、抑制子/沉默子、內含子、復制原點等已

9、知的和還不知功能的多個物種的保守序列等在內的所有功能元件。ENCODE計劃中提出的每一類元件都是已經被發(fā)現過的，所不同的是現在要在全基因組的范圍內進行系統(tǒng)的研究。千人基因組計劃（1000genome），由中國深圳華大基因研究院、美國國立人類基因組研究所、英國桑格研究所等機構于2008年啟動，旨在繪制迄今最詳盡、最有醫(yī)學應用價值的人類基因多態(tài)性圖譜。 這些大的國際計劃的開展，為統(tǒng)計遺傳學 提出了巨大的挑戰(zhàn) 。三、統(tǒng)計遺傳學研究的基本方法與內容單核苷酸多態(tài)、基因頻率與基因型頻率的概念Hardy-Weinberg平衡定律(定律內容、定律證明、平衡檢驗)親屬對基因型聯合分布(父子對兄弟對的基因型聯合分

10、布律)染色體交叉、重組、重組率、圖距、物理距離、圖譜函數常染色體位點連鎖相不平衡(連鎖、連鎖平衡，連鎖不平衡、連鎖分析的基本概念)影響群體結構的因素（遷移，突變，選擇，遺傳漂變和非隨機交配）單基因模型：平均值、加性效應和顯性效應及方差寡基因模型微效基因模型簡介遺傳方差、環(huán)境方差、表型相似性遺傳力與重復力及自然選擇基于群體數據的關聯分析三、統(tǒng)計遺傳學研究的基本方法與內容傳遞不平衡檢驗（TDT檢驗）群體分層與關聯分析全基因組關聯分析方法關聯研究中的meta分析方法單體型相關基本概念及單體型的分析方法HapMap計劃（一期、二期、三期）連鎖分析的遺傳學基礎Lods score連鎖分析方法Haseman-Elston 線性回歸方法基于方差組分的連鎖分析ASP患病同胞對法ARP受累親屬對方法多點連鎖分析和基因的區(qū)間定位分析四、統(tǒng)計遺傳學與其他學科的關系在高通量數據的今天，統(tǒng)計遺傳學與其他學科相互交融已不可分割。統(tǒng)計遺傳學技術已用于解決各個層面的問題。比如：遺傳變異位點與轉錄組的相互調控遺傳變異位點與表觀遺傳現象的相互影響遺傳變異位點對蛋白組學影響遺傳變異位點與轉錄后調控的的關系高通量數據對統(tǒng)計學的需求高通量數據對