統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)緒論課件

1、生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)主講教師：統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)教研室統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的對象及任務(wù)1統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)的發(fā)展簡史234統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系5統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)對社會發(fā)展的作用統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)-緒論5統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的基本方法與內(nèi)容一、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的對象及任務(wù)1、什么是統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)，是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法，借助計(jì)算機(jī)的實(shí)現(xiàn)手段，研究生命體基因組的遺傳和變異的一門學(xué)科。本次授課將更多的關(guān)注于人類基因組的統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)。一、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的對象及任務(wù)2、什么是 遺傳遺傳：是指親代和子代之間的相似性的現(xiàn)象。 生物通過各種方式繁衍種族。低等的單細(xì)胞生物通過簡單的細(xì)胞分裂來繁殖，較高等的多細(xì)胞生物通過無

2、性生殖又可通過有性生殖來繁殖。無論是什么方式，都是保證生命在世代間的延續(xù)，并使子代和親代相似。大腸桿菌的后代仍然是大腸桿菌，人的后代仍然是人。這種世代間相似的現(xiàn)象就是遺傳（heredity）。生命的兩大特征：第一是生存，第二是繁衍。什么樣的一種神秘機(jī)制使得生命可以在與環(huán)境的斗爭中延續(xù)？一、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的對象及任務(wù)3、什么是變異變異：親代和子代之間、子代個體之間在性狀上的差異性。有性生殖從精卵結(jié)合形成受精卵開始。含有特定遺傳物質(zhì)的受精卵，經(jīng)過一系列的代謝變化，細(xì)胞分裂，增殖和分化，完成生長發(fā)育，形成新一代的個體。同一個（對）親本可以繁殖不止一個后代，后代的不同個體之間基本相似，但并不完全相同，

3、或者說總是互有差異的。后代與親本相比，也不是完全相同的。同一物種內(nèi)個體間的差異在遺傳學(xué)上稱為變異（Variation）。一、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的對象及任務(wù)4、遺傳與變異之間的關(guān)系兩者為生物的兩個基本屬性，也是生命運(yùn)動過程中的一對矛盾。 （1）相互對立：遺傳可以使親代和子代之間保持種的穩(wěn)定性；變異使生物不斷進(jìn)化。 （2）相互依存：變異所出現(xiàn)的新特性只有通過遺傳才能保持。擴(kuò)展閱讀：無論何種生物，動物還是植物，高等的還是低等的，復(fù)雜的還是簡單的，都表現(xiàn)出子代與親代之間的相似或類同。同時子代與親代之間，子代個體之間總有不同程度的差異，這種遺傳和變異并存的現(xiàn)象是生物界的普遍規(guī)律，是生物界的基本特征之一。變異

4、是生物進(jìn)化的素材。沒有變異，生物界就失去了進(jìn)化的源泉，遺傳就成為簡單的重復(fù)。遺傳是種族延續(xù)的保證，沒有遺傳，變異就不能固定和累積，變異就失去了意義，生物也就不能進(jìn)化。若非如此，我們現(xiàn)在都是黑皮膚。一、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的對象及任務(wù)5、人類進(jìn)化簡史統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)家使用大規(guī)模的基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)得出一些重要的結(jié)論：走出非洲。現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)的研究離不開人類的進(jìn)化歷史。二、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)發(fā)展簡史1、經(jīng)典統(tǒng)計(jì)遺傳時期 統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)始終伴隨著遺傳學(xué)的成長真正開始對遺傳和變異規(guī)律做過系統(tǒng)研究的是從19世紀(jì)英國學(xué)者達(dá)爾文Darwin 的物種起源（Origin of species）開始。后來Weisman-提出種質(zhì)論（germ

5、plasm theory），認(rèn)為種質(zhì)是細(xì)胞核內(nèi)的染色物質(zhì)，具有穩(wěn)定性和連續(xù)性。遺傳學(xué)理論的正式產(chǎn)生是從孟德爾l-遺傳理論開始的，稱為顆粒遺傳（particular heredity，1856），他提出了遺傳學(xué)的分離定律和自由組合定律。二、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)發(fā)展簡史 Sutton and Boveri等等提出染色體是遺傳因子的載體假說。弗里斯發(fā)現(xiàn)了突變現(xiàn)象；Batson發(fā)現(xiàn)了連鎖現(xiàn)象。此外Hooke 發(fā)明了自制顯微鏡。Flemming發(fā)現(xiàn)受精和染色體分離現(xiàn)象（fertilization and chromosome segragation，1875,1884）。這個時期對遺傳學(xué)貢獻(xiàn)最大的是諾貝爾獲獎?wù)進(jìn)

6、organ。他提出了連鎖交換的遺傳機(jī)理（the law of lingkage and crossover，1910）。Avery證明DNA是遺傳物質(zhì)(1944)，并獲諾貝爾獎；這些重要發(fā)現(xiàn)都伴隨著統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)發(fā)展。二、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)發(fā)展簡史2、分子統(tǒng)計(jì)遺傳時期 統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)始終伴隨著遺傳學(xué)的成長Watson and Crick提出的DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)(double helixDNA，1953)，這標(biāo)志著分子生物學(xué)的誕生，獲得諾貝爾獎； Crick提出“中心法則”central principle；Nirenberger尼倫伯格等發(fā)現(xiàn)了遺傳密碼-（genetic codon），獲得諾貝爾獎；Arber

7、 and Smith發(fā)現(xiàn)了限制性核酸內(nèi)切酶(restriction endonuclease enzyme 1968)，獲諾貝爾獎；Mullis發(fā)明了基因擴(kuò)增技術(shù)-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction ，PCR，1985)，獲諾貝爾獎；二、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)發(fā)展簡史3、高通量、系統(tǒng)水平的統(tǒng)計(jì)遺傳時期 統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)始終伴隨著遺傳學(xué)的成長 芯片與測序時代的統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project，HGP)于1990年開始啟動，目前已完成人類和一些其他生物的DNA測定和基因鑒定。Jim project，吉姆工程是美國454生命科學(xué)公司（基因技術(shù)公司）在2

8、007年前給“DNA之父”稱譽(yù)的美國科學(xué)家詹姆斯沃森繪制完整的個人基因組圖譜的工作。 Hap Map計(jì)劃：目標(biāo)是構(gòu)建人類DNA序列中多態(tài)位點(diǎn)的常見模式。二、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)發(fā)展簡史The Encyclopedia of DNA Elements Project ：即“DNA元件百科全書計(jì)劃”，簡稱ENCODE計(jì)劃。是完成人類基因組全序列測定后，2003年9月由美國國立人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）組織的又一個重大的國際合作計(jì)劃。其目的是解碼基因組的藍(lán)圖，鑒定人類基因組中包括基因、啟動子、增強(qiáng)子、抑制子/沉默子、內(nèi)含子、復(fù)制原點(diǎn)等已

9、知的和還不知功能的多個物種的保守序列等在內(nèi)的所有功能元件。ENCODE計(jì)劃中提出的每一類元件都是已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)過的，所不同的是現(xiàn)在要在全基因組的范圍內(nèi)進(jìn)行系統(tǒng)的研究。千人基因組計(jì)劃（1000genome），由中國深圳華大基因研究院、美國國立人類基因組研究所、英國桑格研究所等機(jī)構(gòu)于2008年啟動，旨在繪制迄今最詳盡、最有醫(yī)學(xué)應(yīng)用價值的人類基因多態(tài)性圖譜。 這些大的國際計(jì)劃的開展，為統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué) 提出了巨大的挑戰(zhàn) 。三、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的基本方法與內(nèi)容單核苷酸多態(tài)、基因頻率與基因型頻率的概念Hardy-Weinberg平衡定律(定律內(nèi)容、定律證明、平衡檢驗(yàn))親屬對基因型聯(lián)合分布(父子對兄弟對的基因型聯(lián)合分

10、布律)染色體交叉、重組、重組率、圖距、物理距離、圖譜函數(shù)常染色體位點(diǎn)連鎖相不平衡(連鎖、連鎖平衡，連鎖不平衡、連鎖分析的基本概念)影響群體結(jié)構(gòu)的因素（遷移，突變，選擇，遺傳漂變和非隨機(jī)交配）單基因模型：平均值、加性效應(yīng)和顯性效應(yīng)及方差寡基因模型微效基因模型簡介遺傳方差、環(huán)境方差、表型相似性遺傳力與重復(fù)力及自然選擇基于群體數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析三、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究的基本方法與內(nèi)容傳遞不平衡檢驗(yàn)（TDT檢驗(yàn)）群體分層與關(guān)聯(lián)分析全基因組關(guān)聯(lián)分析方法關(guān)聯(lián)研究中的meta分析方法單體型相關(guān)基本概念及單體型的分析方法HapMap計(jì)劃（一期、二期、三期）連鎖分析的遺傳學(xué)基礎(chǔ)Lods score連鎖分析方法Haseman-Elston 線性回歸方法基于方差組分的連鎖分析ASP患病同胞對法ARP受累親屬對方法多點(diǎn)連鎖分析和基因的區(qū)間定位分析四、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系在高通量數(shù)據(jù)的今天，統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)與其他學(xué)科相互交融已不可分割。統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)技術(shù)已用于解決各個層面的問題。比如：遺傳變異位點(diǎn)與轉(zhuǎn)錄組的相互調(diào)控遺傳變異位點(diǎn)與表觀遺傳現(xiàn)象的相互影響遺傳變異位點(diǎn)對蛋白組學(xué)影響遺傳變異位點(diǎn)與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的的關(guān)系高通量數(shù)據(jù)對統(tǒng)計(jì)學(xué)的需求高通量數(shù)據(jù)對