妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療

1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第1頁妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠晚期出現(xiàn)以皮膚瘙癢和血膽汁酸增高為主病變，可引發(fā)孕婦凝血功效異常，及不能預(yù)測胎兒突然死亡。有顯著地域和種族差異，我國上海市、四川省發(fā)病率較高。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第2頁一、高危原因1. 年紀35歲；2. 有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石、膽囊炎、非酒精性胰腺炎；3. 家族中有ICP者；4. 前次妊娠為ICP，再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率大約

2、40-70%。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第3頁二、臨床表現(xiàn)1.瘙癢為主要首發(fā)癥狀；初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐步加劇延及四肢、軀干、顏面部；瘙癢程度各有不一樣，夜間加重，嚴重者一起失眠；70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病在孕30周，少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢瘙癢大多在分娩后24-48小時緩解，少數(shù)1周；不存在原發(fā)皮損，因抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕；皮膚活檢無異常表現(xiàn)。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第4頁2.黃疸瘙癢發(fā)生后2-4周內(nèi)個別患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)為輕度； 分娩后1-2周內(nèi)消退。3.少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)

3、。4.極少數(shù)孕婦體重下降。5.極少數(shù)維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第5頁三、輔助檢驗1.膽汁酸系列是ICP最主要試驗室證據(jù)1) 膽汁酸是膽汁中膽烷酸總稱，甘膽酸是初級膽酸與甘氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地標準不一；2) 綜述今年文件對膽汁酸系列比較一致評價是：膽汁酸用于評定ICP嚴重程度；ROCG指南認為肝功效和/或膽汁酸升高就足以支持ICP；甘膽酸測定穩(wěn)定性差。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第6頁2.肝酶系列1) 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，波動在正常值2-10倍；改變與

4、血清膽汁酸、膽紅素改變不平行；分娩后10天轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。2) -谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：是評定肝細胞損傷快速而特異指標，在ICP診療中敏感性及特異性可能因為膽汁酸和肝酶。3) -羥丁酸脫氫酶：研究提醒其水平較正常妊娠有顯著性升高；能否作為評定ICP嚴重程度指標未見支持研究。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第7頁3. 膽紅素系列血清膽紅素正常或輕度升高，平均30-40mol/L，以直接膽紅素為主。4.其它1) 肝炎標志物：單純ICP者，病毒學(xué)系列檢驗陰性。2) 肝臟B超：無意義，強調(diào)不提議常規(guī)檢驗。3) 肝臟活檢：為有創(chuàng)操作，且對ICP臨床意義不大。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征

5、 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第8頁4) ICP胎盤光鏡及電鏡檢驗：胎盤絨毛板及羊膜都有膽鹽沉積；合體滋養(yǎng)細胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜降低，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有絨毛內(nèi)無血管生長，絨毛小葉間新絨毛相互粘連，使絨毛間腔愈加狹窄；5）胎盤重量、容積及厚度與正常妊娠胎盤無差異。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第9頁四、妊娠期篩查ICP在個別地域發(fā)病率較高，且臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進展就已經(jīng)對胎兒造成嚴重后果，所以在高發(fā)地域有篩查必要。篩查內(nèi)容：產(chǎn)前檢驗常規(guī)問詢有沒有瘙癢，有癥狀者即測定并跟蹤血膽酸改變；發(fā)覺黃疸、肝酶和膽紅素升高者，即測定總膽汁酸；I

6、CP高危原因者于28-30周測定血膽酸，測定結(jié)果正常者3-4周后重復(fù)。非高發(fā)地域：普通孕婦32-34周常規(guī)測定血膽酸，重視產(chǎn)檢時相關(guān)癥狀問診。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第10頁妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第11頁五、 臨床診療以皮膚瘙癢為主要癥狀，程度輕重不等，無皮疹。診療關(guān)鍵點：總膽汁酸是診療可靠指標，10mol/L可診療為ICP；膽汁酸水平正常，但有其它原因無法解釋肝功效異常。瘙癢和肝功效異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第12頁六、疾病嚴重程度判斷一致觀點為血清總膽汁酸水平與疾病程度最為相關(guān)，有報道總膽汁酸

7、每升高1mol/L，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率增加1-2%。參考指標：發(fā)病孕周、瘙癢程度和時間、膽酸水平、肝酶、膽紅素水平，沒有一項指標可獨立預(yù)測圍產(chǎn)兒結(jié)局。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第13頁疾病嚴重程度判斷-輕癥生化指標：血清總膽汁酸10-39umol/L臨床癥狀瘙癢為主無顯著其它癥狀妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第14頁疾病嚴重程度判斷-重度生化指標總膽汁酸40umol/L膽汁酸40umol/L,羊水糞染率較輕度高一倍。臨床癥狀：瘙癢嚴重；伴有其它癥狀特殊性：34周出現(xiàn)ICP，雙胎，子癇前期，復(fù)發(fā)性ICP，曾因ICP至圍產(chǎn)兒死亡。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合

8、征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第15頁七、 治療1. 目標：緩解瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，改進肝功效，延長孕周，改進妊娠結(jié)局。2. 孕婦生化指標監(jiān)測：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，最少每七天復(fù)查一次直至分娩，對程度尤其嚴重縮短檢測間隔。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第16頁3. 胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測1) 胎動：評定胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)臺最簡便、客觀、及時方法；2) NST：在ICP研究結(jié)果不一致。推薦孕32周后，每七天一次，重度者每七天2次;注意NST含有不足；產(chǎn)程早期OCT對圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測價值；3) 臍動脈血流分析：對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義；4) B超生物物理評分：臨床難于做出確切

9、判斷時選取，為瞬間指標，敏感性、特異性有限。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第17頁早發(fā)性ICP尚無基于發(fā)病時間ICP分型有研究以妊娠30周發(fā)病為界，甚至更早至28周為界，認為早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局差。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第18頁4. 處理1)治療目標2)緩解瘙癢癥狀3)降低血膽酸水平4)改進肝功效5)延長孕周6)改進妊娠結(jié)局7)孕婦生化指標監(jiān)測主要篩查項目：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶頻率：不論病情，每七天復(fù)查一次直至分娩。對病情尤其嚴重縮短監(jiān)測間隔妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第19頁胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測胎動：評定胎兒宮內(nèi)最簡單客觀

10、及時方法NST推薦32周，每七天一次，重者每七天兩次。胎心監(jiān)護不足。產(chǎn)程早期OCT對圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測價值。臍動脈血流分析：對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義B超生物物理評分1）不可靠圖形，臨床難于做出確切判斷2）瞬間指標，敏感性，特異性局限妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第20頁治療：1) 普通處理：低脂飲食；適當休息，增加胎盤血流量，計數(shù)胎心、胎動；重視其它不良產(chǎn)科原因治療，如子癇前期、妊娠期糖尿?。蝗焉锲诟蝺?nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第21頁2) 熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)現(xiàn)有RCOG指南均支持為一線藥品。與其它藥品對

11、攝影比，緩解瘙癢，降低血清指標，延長孕周，改進母兒預(yù)后方面含有優(yōu)勢，有反跳情況。劑量：提議15mg/kg/d，分三次口服，如常規(guī)劑量療效不佳，無副反應(yīng)時，加大劑量1.5-2g/d。胎兒安全性：羊水和氣血蓄積量很低；對胚胎和畜生幼仔無直接損害；妊娠早期僅個別報道，中晚期安全性良好。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第22頁3) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)療效評價：沒有良好循證證據(jù)證實其確切療效(/A)，Meta分析顯示該藥能夠降低剖宮產(chǎn)率，延長孕周，提議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療(/C)。劑量：靜脈滴注，每日1g，療程12-14天

12、；口服500mg，BID；重癥推薦使用靜脈滴注，劑量加倍。胎兒安全性：未發(fā)覺SAMe對圍產(chǎn)兒毒副作用。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第23頁4) 降膽酸聯(lián)合治療相關(guān)研究報道樣本量小或組合復(fù)雜，當前尚無經(jīng)典聯(lián)合治療方案。在重癥、進展性、難治性ICP，可選取UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID靜脈滴注。指癥：重癥、進展性、難治性ICP妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第24頁5) 輔助治療護肝：用于肝酶升高而其它指標無異常者，需在降膽酸基礎(chǔ)上使用，不宜同時應(yīng)用各種護肝藥品。血漿置換：不列入常規(guī)。維生素K：產(chǎn)前使用降低出血風(fēng)險，口服10mg/d。

13、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第25頁八、產(chǎn)科處理ICP常發(fā)生無任何先兆胎心消失，選擇最正確分娩方式和時機，取得良好結(jié)局是最終目標。提倡ICP產(chǎn)科處理概念“Active management”(主動處理)，包含主動ICP管理，使用有效藥品改進病情、延長孕周、37-38周引產(chǎn)，主動終止妊娠。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第26頁1. 終止妊娠需考慮原因1) 孕周是ICP孕婦終止妊娠時必須考慮主要指標依據(jù)RCOG再版ICP指南依然認為無充分證據(jù)證實孕37周前終止妊娠能改進ICP不良畏寒結(jié)局(/B)，但能夠必定是，足月后盡早終止妊娠能夠防止繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)死胎

14、風(fēng)險；對于早期發(fā)病重度ICP，期待治療時間和終止妊娠時機有待商榷。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第27頁2) 病情程度總膽汁酸40mol/L是預(yù)測圍產(chǎn)結(jié)局不佳良好指標,胎死宮內(nèi)幾乎都發(fā)生在重型，強調(diào)發(fā)覺異常隨時終止。3) 胎兒指標：無證據(jù)證實死胎與監(jiān)護指標異常相關(guān)性(/B)總之，需結(jié)合孕周、病程、程度、治療趨勢、實力，遵照個體化評定標準。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第28頁21例ICP死胎病例分析孕周29-37W12例，37W 9例1例既往ICP死胎引產(chǎn)，1例雙胎總膽汁酸40umol/L,15例，40umol/L 6例9例入院前死胎，9例入院治療期間胎

15、心消失，2例臨產(chǎn)后胎心消失，1例麻醉期間胎心消失，胎心監(jiān)護可疑2例，舒張期血流缺失3例，生物物理評分低值1例結(jié)論：37W并非安全，總膽汁酸40umol/L并非安全。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第29頁2. ICP終止妊娠時機輕度：孕39周左右；重度：大于36周；重度無好轉(zhuǎn)或加重者：孕34-37周；重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，視詳細情況而定；重度ICP，伴先兆早產(chǎn)且保胎無效或能夠胎兒宮內(nèi)窘迫或伴有雙胎、子癇前期者，視孕周權(quán)衡而定。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第30頁3. 分娩方式1) 陰道分娩：指征：輕度ICP，40周；肝酶正?；蜉p度升高，無黃疸；無其它產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者。產(chǎn)程管理：制訂產(chǎn)程計劃，產(chǎn)程早期常規(guī)做OCT或CST檢驗，親密監(jiān)測宮縮胎心，防止產(chǎn)程長，做好新生兒復(fù)蘇