腫瘤內(nèi)部PH情況

1、一探究竟聚氨酯與血液相容性目 錄01020304分類pHepHi緩沖位置區(qū)別原因PIPDA普遍性耐藥性酸堿性堿性藥物離子泵抑制劑逆轉(zhuǎn)PIPDR的方法正常組織內(nèi)PH腫瘤內(nèi)部PHPH值與化療臨床應(yīng)用1正常組織內(nèi)PH正常組織的pH分為細(xì)胞內(nèi)pH（pHi）和細(xì)胞外pH（pHe）分類正常組織細(xì)胞內(nèi)的pHi值，接近或略低于pHe值PHi正常組織細(xì)胞內(nèi)的pHe值，一般為7.4左右PHe維持緩沖一般由一種弱酸和相應(yīng)的一種強(qiáng)堿鹽組成，如H2CO3/NaH2PO4/Na2HPO4緩沖物質(zhì)2腫瘤內(nèi)部PH區(qū)別1）數(shù)值：腫瘤細(xì)胞的pHe值通常比正常細(xì)胞的pHe值低0.5個(gè)單位，約為6.5 7.0，而腫瘤細(xì)胞的pHi值則

2、與正常細(xì)胞的pHi值相近或略高。2）梯度：惡性腫瘤細(xì)胞的pHe值pHi值，細(xì)胞內(nèi)-細(xì)胞外pH值梯度與正常組織相反。原因1）腫瘤組織無(wú)氧代謝旺盛，產(chǎn)生大量酸性代謝產(chǎn)物，并在細(xì)胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致pHi下降。腫瘤細(xì)胞在低pH值下會(huì)產(chǎn)生一定毒性，使表面Na+/H+交換蛋白過(guò)度表達(dá)，主動(dòng)將H+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，以維持細(xì)胞內(nèi)pH值正常，從而使酸性代謝產(chǎn)物在腫瘤細(xì)胞外大量堆積。2）腫瘤組織局部血管分布密度較低，酸性代謝產(chǎn)物不易經(jīng)血流排出，導(dǎo)致局部蓄積。定義：由于pH值引起的腫瘤細(xì)胞生理性耐藥產(chǎn)生原因： 腫瘤細(xì)胞外的低pH值對(duì)于小分子弱堿性藥物的療效產(chǎn)生了不可忽視的負(fù)面影響。弱堿/酸性藥物在體內(nèi)的存在形式，一般與環(huán)境

3、中的pH值及藥物本身的解離常數(shù)密切相關(guān)：當(dāng)環(huán)境pH值低于藥物的pKa值時(shí)，弱堿性藥物的OH被環(huán)境中的H+中和，在腫瘤細(xì)胞外傾向于解離為質(zhì)子化形式，難以穿過(guò)細(xì)胞膜而堆積于細(xì)胞外。在這種情況下，即使抗腫瘤藥物在腫瘤組織中局部聚集，也難以在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度，從而引起耐藥。 上述由于腫瘤細(xì)胞pHe降低所產(chǎn)生的耐藥被稱為“生理性耐藥”。實(shí)例：1）弱堿性藥物多柔比星：腫瘤細(xì)胞低pHe在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和荷瘤裸鼠模型中，都可明顯影響多柔比星的抗腫瘤活性。2）也有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，紫杉醇、長(zhǎng)春堿類和米托蒽醌等藥物的療效受到pHe的影響，從而產(chǎn)生耐藥。PIPDR0302013PH值與化療1）PIPDR普遍存在于幾乎所有

4、的實(shí)體瘤組織中。2）所有pKa值為7.59.5的藥物，其療效都會(huì)受到腫瘤細(xì)胞外微酸性環(huán)境的影響。1）低pHe值會(huì)影響弱堿性藥物的療效。2）相反，對(duì)于pKa值7，即弱酸性的化療藥物，低pHe值則可增強(qiáng)療效。1）化療藥物在低pHe值環(huán)境下的毒性減弱與腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的降低有關(guān)。2）隨著腫瘤體積增加，細(xì)胞內(nèi)外的pH值差異越明顯，pH值對(duì)弱堿性化療藥物療效的影響也越大。普遍性耐藥性酸堿性4臨床應(yīng)用 逆轉(zhuǎn)PIPDR用于臨床有一定實(shí)用意義簡(jiǎn)便易用、價(jià)格低廉、安全性較高1）化療前應(yīng)用碳酸氫鈉有助于抑制弱堿性化療藥物的解離，增強(qiáng)其療效。2）在化療前根據(jù)化療藥物的酸堿性對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的飲食指導(dǎo)。1）用于抑制胃

5、酸過(guò)度分泌，減輕化療引起的消化系統(tǒng)反應(yīng)。可在一定程度上提高pHe值，逆轉(zhuǎn)PIPDR。2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示化療前24h使用效果更佳，與臨床情況不附。堿 性 藥 物質(zhì)子泵抑制劑逆轉(zhuǎn)PIPDR的方法1）Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑 細(xì)胞外H+ 高濃度（低pH值）的產(chǎn)生與細(xì)胞表面高表達(dá)Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)，因此抑制Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)體可降低細(xì)胞內(nèi)外pH值梯度，從而提高細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。3）弱酸性藥物 PIPDR的產(chǎn)生主要取決于腫瘤細(xì)胞pHe值和藥物pKa值，因此在開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物時(shí)，可重點(diǎn)關(guān)注pKa值為57的抗腫瘤藥物的合成和篩選。在腫瘤細(xì)胞低pH環(huán)境下，這些藥物的療效可能有所強(qiáng)化。2）高分子納米藥物載體的

6、應(yīng)用 高分子納米藥物載體負(fù)載化療藥物后，可形成納米粒子。納米粒子多經(jīng)過(guò)細(xì)胞攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。因此，將弱堿性化療藥物負(fù)載于高分子納米粒子，在低pHe環(huán)境下，藥物與外界酸性環(huán)境不直接接觸，不會(huì)發(fā)生解離；當(dāng)納米粒子進(jìn)入細(xì)胞后，藥物就會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中緩慢釋放，由于腫瘤細(xì)胞的pHi 約為7.4，因此藥物可以保持其非電離形式，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。 Reference Documentation 參考文獻(xiàn)1、李茹恬，錢曉萍，劉寶瑞惡性腫瘤pH依賴性生理性耐藥及其對(duì)策，1000-7431 (2012) 05-0384-05。2、TREDAN O, GALMARINI C M, PATEL KDrug resistance and the solid tumor microenvironmentJ.J Natl Cancer Inst,2007, 99(19):1441-1454.3、GERWECK L E, SEETHARAMAN KCellular pH gradient in tumor versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancerJ. Cancer Res , 1996,56(6):1194-1198.4、BOST F, SAHRA IB, LE MARCHAND