藥品檢驗方法的驗證與再驗證

1、XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管 理編號：XXX-XXX-XX-01貝碼：1/7制定人：審核人：批準人：頒發(fā)部門：質(zhì)量部日期：日期：日期：生效日期：分發(fā)部門：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、物料部、各生產(chǎn)車間目的：確認所用分析方法的有效性。范圍：所有用于與產(chǎn)品和驗證有關(guān)的分析方法均應(yīng)驗證責(zé)任：質(zhì)量部、工程部負責(zé)實施。內(nèi)容：.定義：藥品質(zhì)量標準分析方法驗證是證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測要求。.驗證對象：所有用于與產(chǎn)品和驗證有關(guān)的分析方法.驗證范圍：在建立藥品質(zhì)量標準時，分析方法需經(jīng)驗證；在藥品生產(chǎn)工藝變更、 制劑的組分變更、原分析方法進行修訂時，則質(zhì)量標準分析方法也需進行驗證。方法 驗證理由、

2、過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標準起草說明或修訂說明中。.驗證的分析項目：鑒別試驗，雜質(zhì)定量檢查或限度檢查，原料藥或制劑中有效成 分含量測定，以及制劑中的其他成分（如防腐劑等）的測定。藥品溶出度、釋放度等 功能檢查中，其溶出量等的測試方法也應(yīng)作必要驗證。.驗證的內(nèi)容：準確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。視具體方法擬訂驗證的內(nèi)容。附表中列出的分 析項目和相應(yīng)的驗證內(nèi)容可供參考。.驗證組織和職責(zé)質(zhì)量保證室：確定分析方法的驗證條件、標準、限度及檢驗方法，起草分析方法驗證 的驗證方案，指導(dǎo)驗證。質(zhì)量控制室：負責(zé)執(zhí)行驗證，檢驗儀器運行和保養(yǎng)，同時培訓(xùn)、

3、考核人員，起草相關(guān) 規(guī)程。XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管 理編號：XX-XX-XXX-XX貝碼：2/7設(shè)備部：負責(zé)檢驗儀器的安裝調(diào)試和校正管理，檢驗儀器的維修保養(yǎng)質(zhì)量部：負責(zé)驗證結(jié)果評價和驗證有關(guān)文件的歸檔管理.驗證程序分析方法的驗證內(nèi)容程序內(nèi)容建立驗證方案1、確定標準及方法2、確定試驗及檢查范圍3、確定步驟4、方案審批分析儀器的確認1、安裝：確認安裝、檢查、文件檢查及保存2、儀器校正3、適用性預(yù)試驗4、再確認：制訂再確認的周期5、制訂使用、清潔、保養(yǎng)規(guī)程，建立記錄適用性試驗1、準確度試驗：回收率測定2、精密度試驗：重現(xiàn)性，相對標準差常規(guī) 1.0%, HPLC應(yīng) 2.0 %3、

4、專屬性4、檢測限5、定量限6、線性7、范圍8、耐用性驗證報告評價及批準驗證證書審核、簽發(fā)8.中國藥典檢驗項目及驗證內(nèi)容準確度準確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率 (%表示。準確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。.含量測定方法的準確度XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管編號：XX-XX-XX-XX 頁碼：3/7理原料藥可用已知純度的對照品或樣品進行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準確度 的另一個方法測定的結(jié)果進行比較。制劑可用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。如不能得到制劑的全部組 分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準確度的另 一個方

5、法測定結(jié)果進行比較。如該分析方法已經(jīng)測試并求出了精密度、線性和專屬性，在準確度也可推算出來 的情況下，這一項可不必再做。.雜質(zhì)定量測定的準確度可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進行測定。如不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可 用本法測定結(jié)果與另一成熟的方法進行比較，如藥典標準方法或經(jīng)過驗證的方法。在 不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應(yīng)因子或不能測得對原料藥的相對響應(yīng)因子情況下，可 用原料藥的響應(yīng)因子。應(yīng)明確表明單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量比（%或面積比（%。.數(shù)據(jù)要求在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9個測定結(jié)果進行評價。如，設(shè)計 3個不同濃度，每個濃 度各分別制備3份供試品溶液，進行測定。應(yīng)報告已知加入量的回收率（

6、%,或測定結(jié)果平均值與真實值之差及其相對標準偏差或可信限。精密度精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果 之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。在相同條件下，由一個分析人員測定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一個實 驗室，不同時間由不同分析人員用不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度；在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。含量測定和雜質(zhì)的定量測定應(yīng)考慮方法的精密度。.重復(fù)性XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管 理編號：XXXX頁碼：4/7在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9個測定結(jié)果進行評價，例如，設(shè)計 3個不同濃度

7、，每個 濃度各分別制備3份供試品溶液，進行測定?；?qū)⑾喈?dāng)于100麻度水平的供試品溶液， 用至少測定6次的結(jié)果進行評價。.中間精密度為考察隨機變動因素對精密度的影響，應(yīng)設(shè)計方案進行中間精密度試驗。變動因 素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備。.重現(xiàn)性法定標準采用的分析方法，應(yīng)進行重現(xiàn)性試驗，例如，建立藥典分析方法時通過 協(xié)同檢驗得出重現(xiàn)性結(jié)果。協(xié)同檢驗的目的、過程和重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說明 中。應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯存運輸中的環(huán)境影響因素，以 免影響重現(xiàn)性結(jié)果。.數(shù)據(jù)要求均應(yīng)報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存

8、在下，采用的方法 能正確測定出被測物的特性。鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定方法均應(yīng)考察其專屬性。 如方法不夠?qū)伲瑧?yīng)采用多個方法予以補充。.鑒別反應(yīng)應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。不含被測成分的供試品，以及結(jié) 構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，應(yīng)均呈負反應(yīng)。.含量測定和雜質(zhì)測定色譜法和其他分離方法，應(yīng)附代表性圖譜，以說明方法的專屬性，并應(yīng)標明諸成 分在圖中的位置。色譜法中的分離度應(yīng)符合要求。在雜質(zhì)可獲得的情況下，對于含量測定，試樣中可加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié) 果是否受干擾，并可與未加雜質(zhì)或輔料的試樣比較測定結(jié)果。對于雜質(zhì)測定也可向試XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管編號：XXX

9、X頁碼：5/7理樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)能否得到分離。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進行測 定，與另一個經(jīng)驗證了的或藥典方法比較結(jié)果。用強光照射、高溫、高濕、酸（堿） 水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑。含量測定方法 應(yīng)比對二法的結(jié)果，雜質(zhì)檢查應(yīng)比對檢出的雜質(zhì)個數(shù)，必要時可采用二極管陣列檢測 和質(zhì)譜檢測，進行峰純度檢查。檢測限檢測限系指試樣中被測物能被檢測出的最低量。藥品的鑒別試驗和雜質(zhì)檢查方 法，均應(yīng)通過測試確定方法的檢測限。常用的方法如下。.非儀器分析目視法用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。.信噪比法用

10、于能顯示基線噪聲的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測 出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3： 1或2 ： 1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。.數(shù)據(jù)要求應(yīng)附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。定量限定量限系指樣品中被測物能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具一定準確度和 精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測定方法研究時，應(yīng)確定方法的定量限。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為 10： 1時相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定定 量限。線性線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程 度。XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管

11、理編號：XXXX貝碼：6/7應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣， 制備一系列供試樣品的方法進行測定，至少制備 5份供試樣品。以測得的響應(yīng)信號作 為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。必要時, 響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進行線性回歸計算。數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整 理范圍范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的 區(qū)間。范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準確度、精密度結(jié)果和要求確定。原料 藥和制劑含量測定，范圍應(yīng)為測試濃度的 80%- 120%制劑含量均勻度檢查，范圍應(yīng)

12、為測試濃度的70%-130%根據(jù)劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當(dāng)放寬；溶 出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應(yīng)為限度的 芝0%如規(guī)定了限度范圍，則應(yīng)為下 限的-20%至上限的+ 20%雜質(zhì)測定，研究時，范圍應(yīng)根據(jù)初步實測，擬訂為規(guī)定限 度的芝0%如果含量測定與雜質(zhì)檢查同時進行，用百分歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜 質(zhì)規(guī)定限度的-20%至含量限度（或上限）的+ 20%.耐用性耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為把方法 用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)。開始研究分析方法時就應(yīng)考慮其耐用性。如果測試條件要求 苛刻，則應(yīng)在方法中寫明。典型的變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品的提取次數(shù)、 時間等。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成和pH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色 譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進樣口和檢測器溫度等。經(jīng)試驗，應(yīng)說明小的變動能否通過設(shè)計的系統(tǒng)適用性試驗，以確保方法有效。XXXXt限公司標題：檢驗方法的驗證與再驗證管 理編號：XXXX貝碼：7/7附表檢驗項目和驗證內(nèi)容項目內(nèi)容鑒別雜質(zhì)測定含量測定及