生物醫(yī)藥行業(yè)之創(chuàng)新藥篇：腫瘤創(chuàng)新藥技術(shù)升級換代競爭日趨激烈

1、目 錄 HYPERLINK l _TOC_250003 創(chuàng)新藥政策驅(qū)動及熱點領(lǐng)域 1政策助力創(chuàng)新藥研究 1 抗腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)展空間明顯 2 HYPERLINK l _TOC_250002 多技術(shù)平臺助力腫瘤創(chuàng)新藥研究 3抗腫瘤藥物分類概覽 4 技術(shù)不斷革新，腫瘤創(chuàng)新藥研究出現(xiàn)新局面 4 單抗藥企扎推研發(fā)，部分單抗（PD-1/PD-L1）競爭已呈白熱化趨勢 5 ADC 藥物（抗體偶聯(lián)藥物）潛在的競爭機遇 8 雙特異性抗體未來發(fā)展趨勢 11 細胞治療中國 CAR-T 療法研發(fā)走在世界前列 13 HYPERLINK l _TOC_250001 投資和布局建議 15技術(shù)平臺選擇：優(yōu)先考慮處于技術(shù)成熟度處

2、于中位，發(fā)展?jié)摿Υ蟮募夹g(shù)平臺 16 各平臺產(chǎn)品選擇：整體關(guān)注主流技術(shù)中熱門或新興靶點中進展較快的 3-5 個產(chǎn)品 16 企業(yè)選擇：傳統(tǒng)仿創(chuàng)企業(yè)渠道優(yōu)勢大，研發(fā)強勁企業(yè)優(yōu)先選擇；綜合實力較強 biotech 也可關(guān)注 16 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險提示 16創(chuàng)新藥研發(fā)進度不及預(yù)期 16 國內(nèi)企業(yè)面臨外資廠商的直接競爭 16 4.3 政策風(fēng)險 16 圖目錄圖 1 ：2014-2019 國產(chǎn)創(chuàng)新藥申請/排隊待審批數(shù) 2圖 2 ：2019 NMPA 創(chuàng)新藥 IND 申請領(lǐng)域 2圖 3 ：中國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)和年發(fā)病率 2圖 4 ：中國惡性腫瘤死亡例數(shù)和年死亡率 2圖 5

3、：2019 年全球十大暢銷抗腫瘤藥/億美元 3圖 6 ：2019 中國十大暢銷腫瘤藥/億美元 3圖 7 ：抗腫瘤創(chuàng)新藥分類概覽 4圖 8 ：抗腫瘤生物藥不同技術(shù)發(fā)展 5圖 9 ：國內(nèi)腫瘤免疫療法主要靶點單抗藥物臨床進展（2010-2019） 6圖 10 ：PD-1/PD-L1 作用機理 6圖 11 ：PD-1/PD-L1 藥物臨床試驗分類 7圖 12 ：PD-1/PD-L1 藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域 7圖 13 ：ADC 藥物結(jié)構(gòu)與技術(shù)迭代 9圖 14 ：全球處于不同研發(fā)階段的 ADC 藥物數(shù)量 11圖 15 ：代表性 ADC 藥物歷年全球銷售額/億美元 11圖 16 ：國內(nèi)企業(yè) ADC 藥物臨床研究情

4、況 11圖 17 ：不同適應(yīng)癥中雙特異性抗體機理 12圖 18 ：全球雙抗臨床研究單靶點分布 13圖 19 ：國內(nèi)雙抗研發(fā)主要參與公司進展 13圖 20 ：CAR-T 治療機理 14圖 21 ：全球 CAR-T 活躍研究 15圖 22 ：中國每年申報 CAR-T 臨床實驗情況 15表目錄表 1 ：國產(chǎn)已上市 PD-1 藥物對比 8表 2 ：全球已上市 ADC 藥物 10附錄附錄 1 名詞釋義 17生物醫(yī)藥作為與人民健康相關(guān)行業(yè)一直受到廣泛關(guān)注。近年來，醫(yī)藥體制改革進一步加速行業(yè)變革，創(chuàng)新藥被認為是未來發(fā)展的風(fēng)口。惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的主要公共問題之一，一直都處于藥物研發(fā)的核心，各類新興的

5、技術(shù)也最先應(yīng)用在此領(lǐng)域。本篇報告將圍繞腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)，從需求、技術(shù)平臺發(fā)展、各技術(shù)平臺中的產(chǎn)品研發(fā)情況和市場空間做進一步論述。旨在以點帶面，通過主流的技術(shù)平臺更清晰的呈現(xiàn)目前全球，尤其是國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展的情況。創(chuàng)新藥政策驅(qū)動及熱點領(lǐng)域政策助力創(chuàng)新藥研究醫(yī)藥行業(yè)進入結(jié)構(gòu)調(diào)整期，倒逼企業(yè)拋棄低端仿制路線。近年來，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)正在進行自上而下的結(jié)構(gòu)調(diào)整期，醫(yī)藥行業(yè)進入以保促醫(yī)新階段。隨著醫(yī)保集采、4+7 帶量采購、仿制藥一致性評價等一系列法規(guī)制定，低端仿制藥價格大幅下滑、市場集中度逐步提高，倒逼企業(yè)拋棄傳統(tǒng)低端仿制路線，走上高端仿制藥、創(chuàng)新藥研發(fā)的道路。政策支持推進，促使醫(yī)藥行業(yè)未來更加規(guī)范化和集中化

6、，鼓勵創(chuàng)新。另一方面，隨著藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批、藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流會、優(yōu)先審評、MAH、加入國際ICH 以及加快建立eCTD 系統(tǒng)等一系列政策支持推進，促使醫(yī)藥行業(yè)未來更加規(guī)范化和集中化，鼓勵創(chuàng)新并與國際接軌。 CDE 近年審評報告顯示，藥物審評堆積情況大大緩解，從巔峰的 22000 件堆積降至 4000 件左右。創(chuàng)新藥的申請也在逐年增加。一方面，國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)依舊呈現(xiàn)化學(xué)小分子藥為主，生物大分子藥為輔的局面。另一方面，對比 2014 年和 2019 年數(shù)據(jù)，生物創(chuàng)新藥在總體創(chuàng)新藥申請中占比已經(jīng)由 6%躍升至 24%，生物創(chuàng)新藥的重要性日益突出。從治療領(lǐng)域區(qū)分，2019 年

7、 NMPA 新藥臨床申 請適應(yīng)癥占比中，抗腫瘤藥物占據(jù)申請的一半以上，該賽道已經(jīng)成為創(chuàng)新藥研 發(fā)中最受重視，競爭最激烈的賽道。圖 1：2014-2019 國產(chǎn)創(chuàng)新藥申請/排隊待審批數(shù)圖 2：2019 NMPA 創(chuàng)新藥 IND 申請領(lǐng)域6005004003002001000220001700082002500020000150001000034404423 50000抗感染產(chǎn)品7%其他29%風(fēng)濕性疾病抗腫瘤藥物54%4000201420152016201720182019皮膚及五官 及免疫藥物化學(xué)創(chuàng)新藥生物創(chuàng)新藥排隊待審核科藥物5%5%資料來源：CDE，招商銀行研究院資料來源：CDE，招商銀行研

8、究院抗腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)展空間明顯惡性腫瘤發(fā)病率死亡率逐年攀升，創(chuàng)新藥物需求增加。我國目前是世界 上惡性腫瘤年發(fā)病率最高的國家，且發(fā)病率和死亡率均逐年上升。2015 年發(fā)病 中標率為 190.64/10 萬，高于世標率 186.39/10 萬。隨著我國經(jīng)濟的進一步發(fā)展，內(nèi)陸城市 PM 2.5 不斷增長，短期內(nèi)，我國的腫瘤發(fā)病率還將持續(xù)高位增長。 在疾病發(fā)病率和死亡率不斷攀升的雙重壓力下，尋求積極有效的創(chuàng)新療法需求 不斷增加。死亡率（1/10萬）死亡例數(shù)（萬）201520142013201217016516015515020111752402352302252202152102052004003903

9、8037036035034033032031030029028027026025024023020112012201320142015發(fā)病例數(shù)（萬）發(fā)病率（1/10萬）圖 3：中國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)和年發(fā)病率圖 4：中國惡性腫瘤死亡例數(shù)和年死亡率資料來源：中國癌癥中心，招商銀行研究院資料來源：中國癌癥中心，招商銀行研究院對比發(fā)達國家，預(yù)后較好的腫瘤 5 年生存期存在差距，驅(qū)動抗腫瘤創(chuàng)新藥進口與研發(fā)。2015 年，我國惡性腫瘤的 5 年相對生存率約為 40.5%，相比 10 年前提高了 10%左右，但與發(fā)達國家相比仍有很大差距。即使在預(yù)后較好的腫瘤如乳腺癌、甲狀腺癌和前列腺癌等疾病中，患者 5

10、年生存率為82.0%、84.3%和 66.4%，也與美國相去甚遠（90.9%、98%和 99.5%）。一方面是由于我國高發(fā)癌種與歐美發(fā)達國家有差異，國人體檢意識較差，疾病發(fā)現(xiàn)已到晚期。另一方面也是由于治療藥物種類比較稀缺，疾病后期選擇范圍較少，晚期病例臨床診治不規(guī)范。國內(nèi)腫瘤藥市場以傳統(tǒng)化療藥物為主，生物創(chuàng)新藥市場潛力大：對比 2019 年全球和中國十大暢銷腫瘤藥物榜單，可以發(fā)現(xiàn)，一方面全球十大暢銷抗腫瘤 藥物中已經(jīng)沒有傳統(tǒng)化療藥物的身影。而中國的榜單中，該類藥物占到 40%。 傳統(tǒng)化療藥物主要通過抑制細胞的增殖從而殺死腫瘤細胞。該類療法殺傷性強、但對正常細胞組織也有殺傷作用，因此毒副作用較大

11、。近年來，全球抗腫瘤藥 物已經(jīng)更多轉(zhuǎn)向只針對腫瘤細胞起作用的，毒副作用更低的創(chuàng)新藥物。這表明，國內(nèi)抗腫瘤創(chuàng)新藥市場可替代空間巨大。另一方面，全球 2019 年十大暢銷抗 腫瘤藥物，生物創(chuàng)新藥占比高達 60%，而國內(nèi) 2019 暢銷腫瘤藥物中只有曲妥 珠單抗、貝伐珠單抗和利妥昔單抗是生物藥，還是以化學(xué)藥為主。生物創(chuàng)新藥在中國市場中發(fā)展空間明顯。圖 5：2019 年全球十大暢銷抗腫瘤藥/億美元圖 6：2019 中國十大暢銷腫瘤藥/億美元120100806040200資料來源：藥渡網(wǎng)，招商銀行研究院注：生物藥，化學(xué)藥109876543210資料來源：前瞻產(chǎn)業(yè)研究院，招商銀行研究院注：生物藥，化學(xué)藥多

12、技術(shù)平臺助力腫瘤創(chuàng)新藥研究一般認為，腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致細胞異常生長增殖而產(chǎn)生的。最初對抗腫瘤主要是依靠化療放療殺傷細胞，但這兩種療法都無法避免會對正常細胞產(chǎn)生傷害，副作用大。靶向小分子/抗腫瘤單抗主要通過與腫瘤細胞生長增殖轉(zhuǎn)移和凋亡關(guān)鍵路徑中的關(guān)鍵蛋白結(jié)合而起到治療作用，副作用相對較小，但殺傷性較化療藥物差。為了提升殺傷性，ADC 藥物的概念逐漸產(chǎn)生。而當免疫學(xué)進一步發(fā)展后，通過激活機體免疫系統(tǒng)以抗擊腫瘤的方法進展迅速，這也催生了單抗的爆發(fā)和雙抗、溶瘤病毒、細胞療法等一系列新興療法的產(chǎn)生。在抗腫瘤治療的研究中，技術(shù)的發(fā)展方向有

13、三個較為明顯的發(fā)展趨勢。1、提高治療精準性，減少副作用。通過針對腫瘤細胞特定蛋白起作用的靶向小分 子和單克隆抗體（單抗）藥物可以減少傳統(tǒng)化療藥物對腫瘤細胞以外的正常細 胞的殺傷，減少副作用；2、從單一治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療，增加藥物的有效性。 一方面將兩種現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用，一方面將兩種有效成分組合形成新的單一藥物。譬如將單抗類藥物中起效的兩種抗原結(jié)合在一起組成新的雙抗類藥物及將 單抗和化療藥物結(jié)合使化療藥物在癌細胞周圍精準起效的 ADC 藥物；3、加強 免疫療法的應(yīng)用。從早期單純針對腫瘤細胞到通過各類手段激活體內(nèi)免疫細胞，達到腫瘤清除目的。抗腫瘤藥物分類概覽靶向治療主要是指在細胞分子水平上，針對已經(jīng)

14、明確的致癌位點（即“靶點”）的精準治療。藥物是否具備靶向性直接影響藥物毒副作用的情況，非靶向治療藥物會使患者在治療中承受較為嚴重的傷害。在抗腫瘤藥中，按藥物形式可以分為小分子藥物、蛋白藥物、細胞藥物、 核酸藥物及微生物藥物等。具體技術(shù)主要包括單抗、ADC（抗體偶聯(lián)）、雙特 異性抗體、細胞治療、基因治療和溶瘤病毒等。這些藥物由于技術(shù)特點及存在 形式的差異，各有不同優(yōu)勢及抗腫瘤作用機制。靶點作為藥物在體內(nèi)的具體作 用位置，對藥物的研發(fā)和最終療效起到重要作用，是最重要的環(huán)節(jié)。一般來說，同一技術(shù)平臺中，相同靶點的藥物，適應(yīng)癥和療效比較相近。圖 7：抗腫瘤創(chuàng)新藥分類概覽資料來源：招商銀行研究院技術(shù)不斷革

15、新，腫瘤創(chuàng)新藥研究出現(xiàn)新局面抗腫瘤類藥物從最初的化療為主，隨著技術(shù)的不斷革新，各種生物創(chuàng)新藥 占據(jù)市場熱點。最初的腫瘤治療主要是通過化療藥物，特異性低、毒副作用大，使得患者治療期忍受巨大痛苦。而且，長期使用后或產(chǎn)生耐藥或者效果不佳。 隨著科學(xué)研究的不斷深入，單純化療治療發(fā)展到靶向治療時代，提升治療的準確性，較少毒副作用的發(fā)生。但這些藥物依然不能覆蓋所有惡性腫瘤，在與惡性腫瘤的對抗中勢必需要更加先進的技術(shù)和藥物來推動該治療領(lǐng)域的發(fā)展。腫瘤免疫療法的出現(xiàn)提供了更多的選擇，將單抗或者說生物藥推向了新的高度。同一時間，細胞治療、基因治療、溶瘤病毒等技術(shù)層出不窮，使得腫瘤治療領(lǐng)域呈現(xiàn)多種技術(shù)發(fā)展的熱潮。

16、不同類型的技術(shù)發(fā)展進程和階段存在差異，在抗腫瘤生物藥中，單抗經(jīng)過長期發(fā)展，已經(jīng)進入技術(shù)成熟階段。該技術(shù)平臺中競爭趨勢已經(jīng)向適應(yīng)癥擴展和新靶點研發(fā)轉(zhuǎn)換。而抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和雙特異性抗體作為化療藥物及單抗藥物的升級版，近年來隨著技術(shù)的發(fā)展中開始有產(chǎn)品上市。細胞治療中， CAR-T 作為創(chuàng)新型細胞療法隨著技術(shù)進步也有產(chǎn)品落地。未來這三類藥物還需不斷進行技術(shù)改進以克服目前存在的各類挑戰(zhàn)。而溶瘤病毒、基因治療還處于技術(shù)起步階段，需要更多科學(xué)研究和技術(shù)優(yōu)化才能真正使患者收益。后文主要對目前技術(shù)成熟和處于發(fā)展期的四類抗腫瘤生物藥熱點技術(shù)（單抗、ADC、雙抗、細胞治療)展開分析說明。圖 8：抗腫瘤生物藥

17、不同技術(shù)發(fā)展資料來源：招商銀行研究院注 1：圓圈大小表示已上市藥物數(shù)量，越大表明上市藥物越多注 2：顏色表示上市藥物市場銷售情況。藍色：大于 500 億美元；橙色：10-100 億美元；綠色： 1-10 億美元；黃色：小于 1 億美元；白色：0單抗藥企扎推研發(fā)，部分單抗（PD-1/PD-L1）競爭已呈白熱化趨勢國內(nèi)傳統(tǒng)靶點單抗研發(fā)以生物類似藥為主。靶向治療的發(fā)展帶動單抗藥物的產(chǎn)生。相比于傳統(tǒng)化療藥物，單抗的靶向性使得它的療效只針對腫瘤細胞，毒副作用大大降低。傳統(tǒng)的單抗主要與腫瘤細胞表面過度表達蛋白結(jié)合，避免 腫瘤細胞的增殖和擴散，代表性的有針對 HER2、VEGF、CD20 等靶點的單抗，國內(nèi)

18、的研發(fā)以生物類似藥為主，目標在未來實現(xiàn)進口替代。圖 9：國內(nèi)腫瘤免疫療法主要靶點單抗藥物臨床進展（2010-2019）2520151050I期II期III期上市資料來源：The Lancet，招商銀行研究院腫瘤免疫療法熱潮推動單抗研究，PD-1/PD-L1 競爭已成紅海。后來隨著研究不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)可以通過激活自身的免疫細胞，來達到殺死癌細胞的目的，這就是腫瘤免疫療法。腫瘤免疫療法近年來不斷涌現(xiàn)新的研究成果，以O(shè)pdivo 和Keydruda 為首的 PD-1 抗體藥一經(jīng)推出，迅速取得市場熱烈反響，使得免疫治療成為整個癌癥領(lǐng)域的重點關(guān)注對象。在腫瘤免疫相關(guān)靶點中，各制藥公司紛紛采取快跟模

19、式，研發(fā)創(chuàng)新型生物藥。目前，進展最快，競爭最激烈的靶點是 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4。其中，PD-1/PD-L1 競爭已成紅海，國內(nèi)共有 36 個藥物進入臨床。圖 10：PD-1/PD-L1 作用機理資料來源：康方生物招股說明書，招商銀行研究院PD-1 靶點藥物研發(fā)扎堆，研發(fā)速度較慢產(chǎn)品市場份額搶占艱難。T 細胞是免疫細胞的一員，可以通過識別不同于正常細胞的腫瘤細胞，向其釋放有毒蛋白從而殺死腫瘤細胞。然而腫瘤細胞可以通過表達 PD-L1 蛋白與T 細胞表面的 PD-1 靶點，發(fā)送“別吃我”的信號抑制 T 細胞活性，避免被 T 細胞殺傷從而實現(xiàn)不斷增殖。那么理論上，我們將這條釋放“別

20、吃我”信號的路徑阻斷后，就可以解除T 細胞的抑制，重新恢復(fù)殺傷腫瘤細胞功能。PD-1/PD-L1 抗體就是通過自身與 PD-1/PD-L1 蛋白更加緊密的關(guān)系，從而破壞這條通路。自 18年引入國內(nèi)市場，至今已有 6 種 PD-1 藥物上市，其中 4 個為國產(chǎn)藥物，還有 4個國產(chǎn)藥物已經(jīng)處于 NDA 審批中。在適應(yīng)癥差異不大的前提下，PD-1/PD-L1藥物可能將陷入同質(zhì)化競爭格局，存在價格比拼的壓力。對于還處于臨床階段的藥物，除非已有銷售渠道優(yōu)勢明顯，或具有差異化臨床價值，否則市場份額搶占艱難。PD-L1 與 PD-1 雖然作用機理類似，在某些特定適應(yīng)癥和部分副作用避免上有獨特優(yōu)勢，國內(nèi)還未有

21、國產(chǎn)創(chuàng)新藥上市。PD-L1 藥物與 PD-1 藥物雖然為阻斷同一通路的免疫檢查點抑制劑，理論上還是有部分差異。1） T 細胞表面的 PD-1 不僅可以與癌細胞表面的 PD-L1 結(jié)合，還可以與其他免疫細胞表面的 PD-L2 結(jié)合。PD-L1 藥物可以保留PD-1/PD-L2 的結(jié)合路徑，有效避免間質(zhì)性肺炎等副作用。兩個針對免疫單藥在肺癌臨床試驗的回顧性臨床研究都顯示 PD- L1 藥物間質(zhì)性肺炎發(fā)生率少于 PD-1 藥物的一半。2）對于不適用 PD-1 的適應(yīng)癥有療效，例如EGFR/ALK 突變。PD-L1 靶點國內(nèi)還未上市國產(chǎn)創(chuàng)新藥，研發(fā)進度快的企業(yè)有望搶占市場。但 PD-L1 藥物用量遠比

22、 PD-1 藥物高，生產(chǎn)成本更高，在未來與 PD-1 藥物通過價格在爭搶市場時，會有一定劣勢。因此，整體的市場空間，PD-1 藥物更優(yōu)。圖 11：PD-1/PD-L1 藥物臨床試驗分類圖 12：PD-1/PD-L1 藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域70605040302010020152016201720182019單藥聯(lián)用聯(lián)用/單藥80.0%頭頸部鱗癌咽癌3%2%宮頸癌3%軟組織肉瘤2%其他6%黑色素瘤5%乳腺癌5%尿路上皮癌4%非小細胞肺癌27%小細胞肺癌6%胃癌肝細胞癌13%7% 食道癌 淋巴瘤8%9%鼻70.0%60.0%50.0%40.0%30.0%20.0%10.0%0.0%資料來源：The Lan

23、cet，招商銀行研究院資料來源：The Lancet，招商銀行研究院PD-1/PD-L1 研發(fā)已呈現(xiàn)單藥向聯(lián)用擴展，小癌種向大癌種擴展局面。PD- 1/PD-L1 藥物雖然存在廣譜性、低毒性及持久性的優(yōu)勢，但單藥治療時，只有10%-30%的患者有效。為了解決部分患者無效的問題，一方面，國內(nèi)PD-1/PD- L1 藥物研發(fā)近年來已經(jīng)出現(xiàn)單藥治療到聯(lián)合用藥的轉(zhuǎn)變。2019 年，聯(lián)合用藥 臨床研究占比已經(jīng)達到 75.3%。另一方面，國產(chǎn) PD-1 藥物為了迅速上市，早 期均選擇了發(fā)病率低、療效明確的、已有國外成功研發(fā)經(jīng)驗的小癌種。后續(xù)， 為了提升藥品本身市場空間，各大藥企的適應(yīng)癥不斷擴大，向國內(nèi)發(fā)病

24、率高、 致死率高、臨床需求大的肺癌、肝細胞癌擴展。對于已上市藥物，適應(yīng)癥擴大 推進速度是關(guān)鍵，上市的適應(yīng)癥越多，藥物銷售空間就越大。國產(chǎn)四強（君實、信達、恒瑞、百濟神州）中，恒瑞已上市適應(yīng)癥最多，百濟神州 III 期適應(yīng)癥 儲備最多。綜合全球 2019 年抗腫瘤藥銷售榜單 TOP20 藥物中單抗藥物對應(yīng)的靶點和 目前市場研究熱門靶點，除 PD-1/PD-L1 外，還可以關(guān)注的靶點也可以分為兩 類。1）抗腫瘤靶點：VEGF、HER2、CD20、HER2+、FGFR、claudin18.2；2）腫瘤免疫療法靶點：CTLA4、CD38、CD47、OX40 和 TIGIT。具體參見附錄 二表 1：國產(chǎn)

25、已上市 PD-1 藥物對比藥物公司上市時間價格（含贈2020 上半年已批適應(yīng)癥已報適應(yīng)癥III 期適應(yīng)藥）/年銷售額/億元癥數(shù)量達伯舒信達生物20189.67 萬9霍奇金淋巴瘤非鱗非小細胞肺癌（1 線）9拓益君實生物20189.36 萬4.26黑色素瘤鼻咽癌（2 線）；尿路上皮11癌（2 線）艾立妥恒瑞醫(yī)藥201911.88 萬霍奇金淋巴瘤；肝癌（2 線）；20食管鱗癌（2 線）；非鱗非小細 7胞肺癌（1 線）百澤安百濟神州201910.69 萬霍奇金淋巴瘤；尿路上皮癌（2非鱗非小細胞肺癌（ 13.48線）線）；鱗狀非小細胞肺癌13（1 線）肝細胞癌（2 線）資料來源：公開資料搜集，招商銀行研

26、究院ADC 藥物（抗體偶聯(lián)藥物）潛在的競爭機遇ADC 藥物精準放大版化療，經(jīng)過技術(shù)的不斷改進，成藥性和治療效果有了很大提升。但整體技術(shù)復(fù)雜，生產(chǎn)技術(shù)要求高。如前所述，ADC 藥物治療是將單抗藥物和化療藥物治療優(yōu)點結(jié)合在一起的治療方法。理論上來說， ADC 藥物是精準靶向版的化療。一方面，相對于化療藥物，ADC 藥物的抗體端提供靶向性，毒副作用更??；另一方面，相比于單抗和靶向小分子藥物， ADC 藥物的靶點選擇性更多，藥物殺傷腫瘤細胞能力更強，療效更優(yōu)。ADC 藥物主要是由抗體、連接子（linker）和毒素分子組成的精準靶向釋放藥物，只有進入腫瘤細胞后，毒素分子才能起效，兼具抗體藥物對于腫瘤細胞

27、的識別能力與化學(xué)抗癌藥物的毒性。其研發(fā)主要關(guān)鍵在于選擇合適的抗體、毒素分子（即化療藥物）以及如何將這兩者穩(wěn)定的連接在一起，直至在腫瘤細胞附近再釋放化療藥物。ADC 藥物隨著技術(shù)的不斷革新，已經(jīng)由第一代發(fā)展至第三代。第一代 ADC 藥物實用性不強，Mylotarg 上市 10 年后撤回。隨著單克隆抗體技術(shù)不斷改進和新型有效毒素分子的發(fā)現(xiàn)，ADC 藥物又迎來了新的進展。第二代 ADC 藥物相對于第一代產(chǎn)品 CMC（化學(xué)工藝控制）特性更強，接頭更加穩(wěn)定。但是 DAR（藥物抗體比）分布差異大，導(dǎo)致我們得到的藥物本身是一個混合物。各批次之間藥物差異大，存在治療窗口狹窄的問題。第三代 ADC 藥物通過位點

28、特異性結(jié)合，可保證 DAR 穩(wěn)定，另外在抗體優(yōu)化、連接子和毒素分子方面的不斷改善，顯著提高了 ADC 藥物的治療作用。目前市場上的主流 ADC 藥物都是通過第二代和第三代技術(shù)研發(fā)的，但是未來 ADC 類創(chuàng)新藥主要都由第三代技術(shù)產(chǎn)生。但由于 ADC 各組分間組裝的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，質(zhì)量控制要求嚴格，整體來說，制備難度還是偏大。圖 13：ADC 藥物結(jié)構(gòu)與技術(shù)迭代資料來源：Nature reviews drug discovery，招商銀行研究院隨著 ADC 技術(shù)的不斷改進成熟，ADC 藥物已經(jīng)成為生物創(chuàng)新藥的熱點領(lǐng)域，輝瑞、羅氏等國際巨頭紛紛推出 ADC 藥物上市。2000 年全球第一個ADC藥物

29、Mylotarg 上市，此后十年間再無 ADC 藥物上市。而隨著近年來技術(shù)不斷進步，隨后 8 年間 FDA 批準了三個 ADC 藥物，19 年甚至連續(xù)批準 3 個 ADC藥物的上市。至此，ADC 藥物逐步成為市場熱點，進入上市密集期。截至 2020 年 Q1，全球處于臨床階段的 ADC 藥物共 239 個，而處于臨床 II 期、III 期的藥物共 33 個。近期，默克與 Seattle Genetics 的戰(zhàn)略合作，吉利德收購 Immunomedics 也表明國際醫(yī)藥巨頭基本全部進入該技術(shù)領(lǐng)域，目前只有勃林格殷格翰暫時并未涉足。國際醫(yī)藥巨頭紛紛涌入該技術(shù)，也為此技術(shù)未來發(fā)展提供了堅實的信心。表

30、 2：全球已上市 ADC 藥物藥物靶點公司上市時間適應(yīng)癥MylotargCD33輝瑞2000 年上市，2010 年 急性粒細胞白血病退市，2017 年再上市AdcetrisCD30Seattle Geneics/武田 2011 年經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤 KadcylaHER2羅氏2013 年HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 BesponsaCD22輝瑞2017 年B 細胞前體急性淋巴細胞白血病 PolivyCD79b羅氏2019 年彌漫性大B 細胞淋巴瘤PadcevNectin-4Astellas/SeattleGeneics2019 年局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌EnhertuHER2阿斯

31、利康/第一三共 2019 年HER2 陽性乳腺癌/轉(zhuǎn)移性胃癌TrodelvyTrop2Immunomedics2020 年轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌BlenrepBCMA葛蘭素史克2020 年成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤資料來源：公開資料搜集，招商銀行研究院ADC 藥物臨床療效展現(xiàn)很大優(yōu)勢，已上市藥物銷售額逐年增長。ADC 藥物深受各大藥廠追捧，關(guān)鍵在于顯著臨床效果和部分上市藥物近年來的優(yōu)異銷售數(shù)據(jù)。在技術(shù)不斷增強，第三代 ADC 藥物逐漸涌現(xiàn)的情況下，可以期待后續(xù)市場反應(yīng)。療效方面：以羅氏的 Kadcyla 為例，其抗體端為 Herceptin，在早期乳腺癌輔助治療中，與Herceptin 的頭對頭

32、試驗表明無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存率為 88.3% vs 77%，死亡風(fēng)險降低 34%。而在已接受過Herceptin 和紫杉醇治療后進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Kadcyla 的中位生存時間為 30.9 月 vs 25.1 月，中位腫瘤無進展期為 9.6 月 vs 6.4 月。臨床實驗表明，相比于單一抗體藥，ADC 藥物的早期治療效果更好，抵抗耐藥性能力更強，臨床潛力更大。市場銷售方面：第二代 ADC 藥物 Kadcyla 和 Adcetris 自推出后銷量不斷走強， 2019 年銷售額均突破 10 億美元。據(jù) Corellis 預(yù)測，Kadcyla 2025 年將迎來銷售 峰值，約 24.59 億美元

33、。圖 14：全球處于不同研發(fā)階段的 ADC 藥物數(shù)量圖 15：代表性 ADC 藥物歷年全球銷售額/億美元160140120100806040200臨床前I期II期III期注冊前上市2520151050 Kadcyla銷售額/億美元Adcetris銷售額/億美元資料來源：財通證券，招商銀行研究院資料來源：Cortellis，Seattle Genetics 和武田年報，招商銀行研究院國內(nèi)廠商集中于成熟靶點快跟，扎推研發(fā) HER2 靶點的 ADC 藥物。不同于全球上市 ADC 藥物的靶點多樣化，國內(nèi)藥企 ADC 藥物研發(fā)采取快跟模式，靶點集中于 HER2 和 Trop2，適應(yīng)癥也更加集中在乳腺癌、

34、胃癌等國內(nèi)高發(fā)癌種?？旄Ｊ较拢悬c選擇、連接子構(gòu)建和毒素分子挑選可參考模式更多，研發(fā)成功率較高。目前進展到 III 期臨床的有百奧泰、榮昌生物和東曜藥業(yè)，榮昌生物 ADC 藥物在胃癌上應(yīng)用已率先申請 NDA。在大型仿創(chuàng)藥企研發(fā)進展還處于 I 期的情況下，盡早上市可以先占市場份額。圖 16：國內(nèi)企業(yè) ADC 藥物臨床研究情況1413322111121086420HER2Trop2間皮素c-metEGFRCD20CD30I期II期III期NDA合計資料來源：藥渡網(wǎng)，招商銀行研究院雙特異性抗體未來發(fā)展趨勢雙特異性抗體潛力巨大，理論上可以解決目前抗腫瘤藥物存在的問題。雙 特異性抗體可以同時結(jié)合兩種抗

35、原，從而同時阻斷兩種抗原介導(dǎo)的生物學(xué)功能。一個雙抗藥物可以發(fā)揮兩個單抗藥物的作用，并且應(yīng)用更加方便。經(jīng)過半個世紀的發(fā)展，技術(shù)層面已經(jīng)得到不斷的進步。該領(lǐng)域從 2009 年起共上市 3 個產(chǎn)品，其中兩個產(chǎn)品為抗腫瘤藥物，一個為自身免疫疾病藥物。雖然由于定價或者臨床效果的差強人意，已上市的抗腫瘤雙特異性抗體的銷售數(shù)據(jù)并不出彩，但是基于雙特異性抗體的機理，其可提供的潛在作用還是讓研究人員對于雙特異性抗體藥物充滿期待。圖 17：不同適應(yīng)癥中雙特異性抗體機理資料來源：Nature reviews drug discovery根據(jù)抗體的差異，雙特異性抗體藥物可以解決目前單抗類藥物所無法解決的各類問題。a.

36、 雙特異性抗體可以同時與腫瘤細胞和 T 細胞（免疫細胞）結(jié)合，招募特定 T 細胞，增強腫瘤細胞周圍 T 細胞數(shù)量及殺傷效應(yīng)。b 同時結(jié)合腫瘤細胞表面兩個不同靶點，以激活或失活目標細胞。譬如，可同時阻斷腫瘤細胞不同通路上的雙靶點，減少腫瘤細胞逃逸。c. 模擬代替輔因子精準定位促進酶促反應(yīng)。d, e. 構(gòu)建同時靶點細胞表面蛋白和胞內(nèi)蛋白的雙特異性抗體，有助于穿透血腦屏障，可選目標作用靶點種類增多。藥物聯(lián)用已成為主流用法，鑒于CTLA4+PD-1 單抗聯(lián)用的優(yōu)異表現(xiàn)，全球藥企布局雙抗市場。在腫瘤免疫研發(fā)不斷進展的今天，藥物聯(lián)用已經(jīng)是對抗腫瘤的趨勢。2015 年 FDA 首次批準兩個單抗藥物 Opiv

37、ido 和 Yervoy 聯(lián)用治療黑色素瘤。其有效率達到 60%，患者 5 年生存率高達 52%。相比于單抗聯(lián)用，雙特異性抗體基于潛在的藥物聯(lián)用的便捷性、更高的潛在安全性及更好的潛在療 效得到了市場的一致認可，全球制藥公司紛紛在雙抗領(lǐng)域布局。從靶點上而言， PD-1/PD-L1、HER2、CD19、CTLA4 熱度最大，尤其是靶向 PD-1/PD-L1 的雙 特異性抗體最多。以往抗腫瘤雙抗市場表現(xiàn)較弱，后續(xù)需要更優(yōu)異的抗腫瘤雙抗臨床數(shù)據(jù)和成熟產(chǎn)品兌現(xiàn)潛力。但從以往抗腫瘤雙抗上市情況來說，市場表現(xiàn)并不良好。 Catumaxomab 09 年在歐盟上市，但由于銷售業(yè)績慘淡于 17 年撤回。安進的B

38、lincyto 14 年上市，但由于定價過高且適應(yīng)癥遇到 CAR-T 療法的競爭，上市 5年銷售額才突破 2 億美元。基于近兩年腫瘤免疫療法及藥物聯(lián)用的火熱程度，國內(nèi)外各大藥企紛紛布局。這說明該賽道潛力和市場認可度較大，后續(xù)存在想象空間。整體前景還需要更優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)加以驗證。國內(nèi)藥企偏向選擇已經(jīng)過臨床驗證的靶點降低組合風(fēng)險，研發(fā)速度緊跟國 際。國內(nèi)雙特異性抗體研發(fā)比肩國際市場，處于臨床研究中期。在現(xiàn)有階段， 國內(nèi)藥企仍然偏向選擇已經(jīng)過臨床驗證的靶點以此降低組合風(fēng)險。國內(nèi)雙抗市 場主要玩家為康寧杰瑞、信達生物、百濟神州、岸邁生物、康方生物、友芝友、健能隆和再鼎醫(yī)藥等。其中康寧杰瑞全面布局雙特異

39、性抗體，從官網(wǎng)公開管線 來看，除 PD-L1 和 CD80 融合蛋白外其余 6 個藥物均為雙特異性抗體。百濟神 州通過與 Zymeworks 和安進的合作，一舉獲得了 12 個處于臨床研究中的雙特異性抗體。再鼎制藥通過license-in 引進再生元的REGN1979，獲得了全球進展至 III 期臨床，成功可能性較大的雙抗產(chǎn)品?；?PD-1/CTLA4 單抗聯(lián)合用藥的優(yōu)異結(jié)果，該類雙抗研發(fā)成功問題不大，后續(xù)市場表現(xiàn)還是需要倚靠市場定價和安全性數(shù)據(jù)。圖 18：全球雙抗臨床研究單靶點分布圖 19：國內(nèi)雙抗研發(fā)主要參與公司進展進入臨床期的藥物數(shù)進入臨床期的藥物數(shù)161414121210108866

40、442200中國全球資料來源：醫(yī)藥魔方；招商銀行研究院注： 以臨床進行至 I 期及以上藥物計算，數(shù)據(jù)截止 2020.02.28資料來源：醫(yī)藥魔方；招商銀行研究院注：包含從海外藥企引進的產(chǎn)品，數(shù)據(jù)截止 2020.02.28細胞治療中國 CAR-T 療法研發(fā)走在世界前列細胞治療是指利用患者自體（或異體）的體細胞（或干細胞）對組織、器官進行修復(fù)的治療方法。在抗腫瘤治療中，細胞治療目前主要是通過對自體的免疫細胞進行人工改造激活，從而治療腫瘤。相對于其他治療方式，細胞治療可以極大的增加激活的免疫細胞數(shù)量，療效迅速。某些情況下甚至可以完全治愈癌癥。在細胞治療中，CAR-T 的進展最為迅速。因此，下文以 C

41、AR-T 療法為例分析細胞治療在抗腫瘤中的應(yīng)用情況。CAR-T 療法對于血液瘤的療效明確，國際市場已有兩個產(chǎn)品上市。CAR-T療法即嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，主要通過提取病人自身 T 細胞，經(jīng)體外培養(yǎng)改造，修飾特定抗體后放大培養(yǎng)，質(zhì)量檢測合格后再次注射回患者體內(nèi)，使其能夠達到精準識別癌細胞從而利用 T 細胞的免疫反應(yīng)抗擊腫瘤。根據(jù)現(xiàn)有研究，CAR-T 療法對于血液瘤有極好的療效，尤其對于復(fù)發(fā)性/難治性 B 細胞癌（包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、成人和兒童急性淋巴細胞白血?。徑饴噬踔量梢赃_到 80%以上。而且，患者的免疫應(yīng)答比較持久。目前，市場上已經(jīng)獲批 CAR-T 藥物為K

42、ymriah 和Yescarta，定價分別為 47.5 萬美元和 37.3 萬美元。圖 20：CAR-T 治療機理資料來源：Annu Rev Med.，招商銀行研究院國內(nèi) CAR-T 療法進行的如火如荼，占全球研究的 40%左右，是國際 CAR- T 研究的主力。國內(nèi) CAR-T 研發(fā)處于世界前列主要得益于“雙軌制”體系，即讓頂尖醫(yī)院開展研究者獨立發(fā)起的臨床試驗，并以技術(shù)形式出售 CAR-T 治療。除了對成熟靶點的快跟研究，國內(nèi)近年已開始對于多樣性靶點和聯(lián)合用藥出現(xiàn)探索。CAR-T 領(lǐng)域研究進展比較迅速的公司有南京傳奇和藥明巨諾。此外，復(fù)星藥業(yè)與 Kite 公司成立合資公司，將已上市引入 Ye

43、scarta 國內(nèi)，及早搶占國內(nèi)市場。領(lǐng)域內(nèi)競爭明確，臨床進展后期企業(yè)可能會在領(lǐng)域內(nèi)找到發(fā)展模式。圖 21：全球 CAR-T 活躍研究圖 222：中國每年申報 CAR-T 臨床實驗情況350300250200150100500血液瘤實體瘤中國全球140120100806040200201720182019CD19BCMACD22CD123間皮素CD20多藥聯(lián)合其他資料來源：BCG 咨詢，招商銀行研究院資料來源：BCG 咨詢，招商銀行研究院CAR-T 療法雖然進展的如火如荼，但總體技術(shù)尚未成熟，需要解決 CRS 副作用、實體瘤療效和量產(chǎn)的問題。副作用明顯，實體瘤治療響應(yīng)不高。CAR-T通過人工改造并激活的大量 T 細胞直接攻擊腫瘤，靈敏度高，因此抗體選擇成為關(guān)鍵。目前上市產(chǎn)品和研發(fā)熱點主要集中于 CD19，不僅由于 CD19 在 B 細胞白血病和淋巴瘤中廣泛存在高表達，同時，CD19 在正常組織中的表達局限于B 細胞譜系，腫瘤外的活性導(dǎo)致的副作用僅局限于 B 細胞再生障礙。