心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療策略

1、關(guān)于心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療策略第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月心臟瓣膜置換術(shù)后為什么需要抗凝 由于置入的人造瓣膜表面無內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，容易激活凝血機(jī)制而導(dǎo)致血栓形成，影響人工瓣膜的功能，嚴(yán)重者甚至?xí)ㄗ∪斯ぐ耆~，使瓣膜不能開啟，導(dǎo)致心衰或猝死。如果血栓脫落還可造成血管栓塞(腦栓塞、下肢動脈栓塞等)，對人有很大的危害。換生物瓣者術(shù)后一般只需要抗凝三個(gè)月，有心房纖顫者需抗凝6個(gè)月；而換機(jī)械瓣者則需終生抗凝。 第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月如何選擇抗凝藥物香豆素類藥（華法林）抗血小板類藥（潘生丁、阿司匹林等）肝素/低分子肝素凝血酶抑制劑（西米拉坦）第三張，PPT共四十六

2、頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林作用機(jī)制 華法林為維生素K拮抗劑，它能妨礙維生素K參與、四種凝血因子轉(zhuǎn)錄后分子的修飾，防止谷氨酸殘基的-羧化作用。使用華法林后，肝臟僅能合成、四種凝血因子的前體蛋白質(zhì)，這些前體蛋白質(zhì)具有凝血因子的抗原性，而無凝血活性。因此，華法林在體外無抗凝作用，只在體內(nèi)有效。華法林的抗凝作用需要等體內(nèi)原有的因子、耗竭后才能出現(xiàn)。華法林口服后3648h起效，而完全發(fā)揮抗凝作用需要7296h。一次給藥抗凝作用可維持34d，停藥后，隨著新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需經(jīng)多日漸漸恢復(fù)第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥代動力學(xué)胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90

3、分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 選擇華法令給藥方案通常于術(shù)后第1天或第2天病人能進(jìn)食時(shí)開始給藥飽和量給藥法：5mg/天3，測INR，改維持量維持量給藥法：2.5mg/天3，測INR，調(diào)整用量本科用法：5mg,2.5mg,2.5mg第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇華法令給藥方案對于術(shù)后不能早期進(jìn)食的

4、病人，術(shù)后第2天開始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg靜脈推注，每46小時(shí)一次。待病人可進(jìn)食后，再開始口服華法林同前對于瓣膜置換術(shù)后采用華法林抗凝治療后仍有血栓形成，華法林抵抗，或服用較大劑量華法林（5mg/d），PT/INR仍不能達(dá)到目標(biāo)范圍者，可在使用華法林抗凝的基礎(chǔ)上，加用抗血小板藥物，如阿司匹林。對此類病人常規(guī)加用阿司匹林100mg/d口服。第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林抗凝監(jiān)測及標(biāo)準(zhǔn)PT:凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time） 是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標(biāo)，它能反映四種維生素K依賴凝血因子（、）的減少，但PT檢驗(yàn)過程中因試劑、方法、技術(shù)等因素會不同程度

5、地影響其準(zhǔn)確性。PTR （Prothrombin Time Ratio）凝血酶原時(shí)間比值=患者PT值/正常對照PT值第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月INR （International normalized ratio）：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率INR 標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為 INR=（PTR） ISI =（患者PT值/正常對照PT值）ISIISI:國際敏感度指數(shù)（International sensitivity index）：標(biāo)定凝血激酶試劑活性INR可消除試劑活性不穩(wěn)定的影響因素，是目前首選的監(jiān)測指標(biāo) 第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 INR監(jiān)測存在的一

6、些問題 INR測定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（Local ISI），以進(jìn)一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）。 第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其他監(jiān)測手段30-50%的出血與栓塞并發(fā)癥發(fā)生在INR目標(biāo)值范圍內(nèi)，尋找更準(zhǔn)確的抗凝監(jiān)測指標(biāo)：定量測定血漿凝血酶原濃度及華法林血藥濃度血漿蛋白c及SD-二聚體檢測FDP片段檢測第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2006年美

7、國瓣膜置換術(shù)后抗凝指南1) 凡主動脈瓣以雙葉機(jī)械瓣和美敦力Hall瓣（傾斜碟瓣）置換的患者，如無危險(xiǎn)因素，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2.03.0，若有危險(xiǎn)因數(shù)如心房顫動、心肌梗死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損傷，以及射血分?jǐn)?shù)降低，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2.53.5。2) 動脈瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他機(jī)械瓣（除美敦力Hall瓣外）置換的患者，若無危險(xiǎn)因素，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2.53.5。3) 二尖瓣以任何機(jī)械瓣置換后，均應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2.53.5。4) 主動脈瓣和二尖瓣以生物瓣置換后，無危險(xiǎn)因素者，應(yīng)每日口服阿司匹林75100mg。 第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2

8、022年6月2006年美國瓣膜置換術(shù)后抗凝指南5) 有危險(xiǎn)因素的主動脈瓣生物瓣置換術(shù)患者，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2.03.0。6) 有危險(xiǎn)因素的二尖瓣生物瓣置換術(shù)患者，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2.53.5。7) 二尖瓣或主動脈瓣置換術(shù)后不能耐受華法林治療的患者，均應(yīng)口服阿司匹林75325mg/d。8) 另外所有主動脈瓣和二尖瓣置換術(shù)后（無論機(jī)械瓣或生物瓣），合并有危險(xiǎn)因素者如心房顫動、心肌梗死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損傷，高凝狀態(tài)以及射血分?jǐn)?shù)降低，建議除治療量華法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，應(yīng)口服氯吡格雷75mg/d。9) 已置換瓣膜，而又必須停用華法林的患者，推薦使

9、用低分子肝素。 第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月國內(nèi)瓣膜置換術(shù)后抗凝強(qiáng)度抗凝強(qiáng)度目標(biāo)國內(nèi)： INR 1.8-2.5生物瓣抗凝強(qiáng)度目標(biāo)值: INR1.5-2.0主動脈瓣置換目標(biāo)值: INR1.8-2.0二尖瓣瓣置換目標(biāo)值: INR2.0-2.5三尖瓣置換目標(biāo)值: INR2.5-3.0球籠瓣碟瓣雙葉瓣雙瓣單瓣第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月國內(nèi)瓣膜置換術(shù)后抗凝強(qiáng)度對于合并心房顫動、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人應(yīng)保持于上述范圍的高值，必要時(shí)可加用阿司匹林100mg/d對有腦梗死高危的病人，諸如有風(fēng)濕性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要較高的抗凝治療強(qiáng)度（INR在2.

10、53.5）。第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月INR 檢查頻率一般開始口服華法林23天后即應(yīng)查INR或PTR，每23天監(jiān)測一次，劑量調(diào)整期約需2周左右。待將抗凝強(qiáng)度控制在上述標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)并穩(wěn)定后可改為每周監(jiān)測一次。1月后改為每月一次。如連續(xù)23次監(jiān)測穩(wěn)定，可改為每3個(gè)月一次。1年后如無異常，可適當(dāng)延長至每6個(gè)月一次。第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法令用量調(diào)整對于監(jiān)測中出現(xiàn)異常結(jié)果者，應(yīng)立即復(fù)查，以排除檢查誤差。如復(fù)查確認(rèn)異常，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整藥量。調(diào)整華法林用藥量應(yīng)參考每周用藥量，每次增減0.6250.125mg，并重新開始監(jiān)測抗凝強(qiáng)度，直至再次穩(wěn)定。調(diào)整劑量時(shí)需

11、重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會出現(xiàn)很大波動。第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月影響抗凝效果的因素及處理策略第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的影響-抗凝作用增強(qiáng) 由于華法林的血漿蛋白結(jié)合率很高，如與其他血漿蛋白結(jié)合率也很高的藥物(如水合氯醛、利尿酸等)合用時(shí)，使血漿中已被結(jié)合的華法林從結(jié)合部位被排擠而使非結(jié)合型的華法林的血漿濃度增高，其抗凝作用增強(qiáng)；由于華法林經(jīng)肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶抑制劑（如胺碘酮、氯霉素、別嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、西米替丁和奧美拉唑等）合用，其抗凝作用增強(qiáng)；

12、華法林如與抑制凝血因子合成的藥物（如對乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促進(jìn)凝血因子代謝的藥物（如甲狀腺素等）合用，其抗凝作用增強(qiáng)；阿司匹林、非甾體類抗炎藥、高劑量盤尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，與華法林發(fā)生協(xié)同作用，導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的影響-抗凝作用減弱由于華法林經(jīng)肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶誘導(dǎo)劑（如巴比妥類、利福平、灰黃素等）合用，則其抗凝作用減弱；如與增強(qiáng)抗凝因子合成的藥物（如維生素K、雌激素、口服避孕藥等）或影響維生素K吸收的藥物（如考來烯胺等）合用，則其抗凝作用減弱。第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾華法林

13、抗凝作用常用藥物增強(qiáng)作用： 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 別嘌呤醇 西咪替 丁 類固醇(甾類化合物) 消炎痛 奎尼丁 水楊酸鹽 甲狀腺素 滅滴靈 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奧美拉唑 對乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 減低作用: 維生素K 安眠藥 雌激素 口服避孕藥 利福平 灰黃素干擾作用不確定的藥物： 維生素C、苯妥英鈉、消膽胺、同化激素如苯丙酸諾龍、去氫甲基睪丸素等。 第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林藥物影響處理策略有顯著干擾作用的應(yīng)避免使用，如維生素K；有的可用替代藥，如用安定取代安眠藥，丙磺舒代替別嘌呤醇；需要長期用的如女性避孕藥，可在開始加入時(shí)，化驗(yàn)幾

14、次凝血酶原時(shí)間，以決定是否要增加香豆素類用量，停用后再化驗(yàn)幾次凝血酶原時(shí)間，以決定是否需要減少香豆素類用量，一般并不復(fù)雜；短期增加某種藥物，如感冒藥，臨時(shí)注射幾天廣譜抗生素或用氯霉素，則不必調(diào)整香豆素類用量，一般不至于干擾很大；中成藥由于成分復(fù)雜，難以確定其影響，因此如無特殊情況，建議少用復(fù)方中藥。確需使用者，應(yīng)增加PT/INR監(jiān)測次數(shù)，及時(shí)調(diào)整華法林用藥。第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響 華法林是立體異構(gòu)體的消旋混合物，血漿中華法林以R-W和S-W兩種形式存在。R-W和S-W在血漿中均與白蛋白高度結(jié)合（結(jié)合率分別為97%和99%）。二者最初均在肝臟

15、代謝，有不同的代謝途徑。他們的游離型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的45倍。其原因與含有細(xì)胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W體內(nèi)代謝弱于R-W有關(guān)。這也部分說明了不同病人之間相同治療劑量的華法林產(chǎn)生巨大抗凝差異性的原因。R-W和S-W的半衰期分別為45h（2072h）和33h（1834h）。華法林兩種立體異構(gòu)體不同的代謝方式和藥物對二者的不同影響也是產(chǎn)生華法林個(gè)體藥效差異的原因之一。第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月性別、體重及年齡的影響 研究表明在治療范圍內(nèi)，性別與華法林服用劑量及PT/INR間無明顯相關(guān)。藥物流行病學(xué)的研究也證實(shí)影響華法林服用劑

16、量的因素是病人的年齡而不是體重，指出體重對華法林的維持劑量是一個(gè)極微弱的決定因素。在治療范圍內(nèi)，華法林服用劑量、體重與PT/INR之間的相關(guān)性無顯著意義相關(guān)。按年齡段分組（每隔10年），30歲以下組與其他各年齡組間華法林服用劑量差別均有顯著意義(P50秒，INR4.0），可根據(jù)情況口服維生素K3或靜脈注射維生素K11020mg，而后再重新抗凝。第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝常見并發(fā)癥及處理策略-出血(3)嚴(yán)重出血，如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血，應(yīng)立即停用華法林，同時(shí)根據(jù)情況口服或靜脈注射維生素K，待出血停止后觀察12天，再根據(jù)凝血功能檢查結(jié)果決定抗凝方案。對伴有癥狀的嚴(yán)重出血

17、患者，可使用新鮮凍干血漿或凝血酶原復(fù)合物。(4)危重患者出現(xiàn)貧血，應(yīng)使用全血、新鮮血漿或凝血因子，以增強(qiáng)凝血功能。(5)正常女性在月經(jīng)期，經(jīng)量不多，抗凝藥不變；如月經(jīng)量輕度增多，可減少華法林用量；如出血量很多，可靜注維生素K止血；如月經(jīng)失調(diào)，持續(xù)不斷，應(yīng)服用調(diào)經(jīng)藥物；極少數(shù)大量出血者，需作子宮切除。第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2001年美國胸科醫(yī)師學(xué)會出血或者有潛在出血危險(xiǎn)抗凝治療的指南 1) 當(dāng)INR超出治療范圍但是小于5，患者沒有出現(xiàn)臨床重要部位出血或進(jìn)行手術(shù)而需要快速逆轉(zhuǎn)INR時(shí)，華法林可以減量，或者停用。在INR接近期望范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予2) 如果INR

18、在5到9之間，患者沒有出血，也沒有導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素，可以停用華法林12天，當(dāng)INR降至治療范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予。對于出血危險(xiǎn)性較高的患者給予口服維生素K1（12.5mg）并停用華法林。 3) 急診手術(shù)或者拔牙需要快速逆轉(zhuǎn)INR并期望INR在24小時(shí)內(nèi)下降時(shí)，可以給予口服維生素K125mg，如果INR在24小時(shí)后仍然較高，可額外再給12mg維生素K1。 第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2001年美國胸科醫(yī)師學(xué)會出血或者有潛在出血危險(xiǎn)抗凝治療的指南 4) 如果INR大于9，但是不伴有臨床重要部位出血，應(yīng)該給予口服維生素K135mg并期望INR在2448小時(shí)內(nèi)下降，密切監(jiān)

19、測INR如果有必要可重復(fù)給予口服維生素K1。 5) 如果因?yàn)閲?yán)重的出血或華法林過量（INR20）而需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝，應(yīng)該靜脈緩慢注射10mg維生素K1，并依據(jù)情況緊急程度補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合濃縮劑。必要時(shí)可每12小時(shí)給一次額外劑量的維生素K1。 6) 如果發(fā)生威脅生命的出血或者華法林嚴(yán)重過量，凝血酶原復(fù)合濃縮劑替代治療是必要的，靜脈緩慢注射10mg維生素K1作補(bǔ)充治療，根據(jù)INR可重復(fù)使用。給予大劑量的維生素K1后如果要重新應(yīng)用華法林，應(yīng)該給予肝素直到維生素K1的作用被反轉(zhuǎn)而且患者恢復(fù)華法林敏感性。第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝常見并發(fā)癥及處理策略-栓塞與栓塞發(fā)生

20、的有關(guān)因素為：(1)抗凝強(qiáng)度：抗凝強(qiáng)度不足易導(dǎo)致栓塞發(fā)生。(2)瓣膜類型：術(shù)后10年栓塞率國產(chǎn)側(cè)傾碟瓣為2.6%病人年，St. Jude瓣為2.0%病人年，Carbomedics瓣為2.2%病人年(3)心瓣膜置換的部位：主動脈瓣置換術(shù)后栓塞率最低，；二尖瓣置換約為前者的2倍；雙瓣膜置換術(shù)栓塞率與二尖瓣置換相似或更高。(4)其他：如心房顫動、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素。第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝常見并發(fā)癥及處理策略-栓塞 策略：如出現(xiàn)瓣膜音質(zhì)變鈍，出現(xiàn)心功能衰竭、偏癱、失語、肢體動脈栓塞疼痛等癥狀，要復(fù)查凝血酶原時(shí)間及活動度，如確診有血栓形成，要

21、增加抗凝藥劑量，如血栓較小可適當(dāng)及時(shí)溶栓治療。對于瓣膜血栓形成導(dǎo)致瓣膜失功者，應(yīng)立即手術(shù)換瓣治療，切忌拖延病情，導(dǎo)致不可挽回的后果。對于腦栓塞引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，應(yīng)注重早期積極治療，同時(shí)維持血流動力學(xué)的平穩(wěn)。待急性期過后，及時(shí)聯(lián)系內(nèi)科康復(fù)治療，以爭取最好的預(yù)后。第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊問題手術(shù)病人的抗凝治療 不?？鼓撼鲅倩蚩赏ㄟ^壓迫止血的小手術(shù)可不?？鼓?，如體表小腫物切除、清創(chuàng)。維持抗凝：手術(shù)后近期尚末開始抗凝者需作急癥手術(shù)時(shí)可推遲抗凝時(shí)間，如氣管切開，急癥手術(shù)后無繼續(xù)出血傾向，應(yīng)盡早開始抗凝。 中止抗凝：需作急癥手術(shù)時(shí)，立即采血測凝血酶原時(shí)間和活動度，同時(shí)靜

22、注維生素K1 10mg，4小時(shí)后復(fù)查凝血酶原時(shí)間正常后即可手術(shù)，如時(shí)間緊迫，可不待化驗(yàn)結(jié)果，靜注維生素K1后開始手術(shù)，術(shù)中仔細(xì)止血，出血停止后24-48小時(shí)開始抗凝。暫?？鼓盒g(shù)前3-5天停華法林，化驗(yàn)正常后手術(shù)，或術(shù)前5天停華法林。注射肝素，術(shù)前4-6小時(shí)停肝素。 第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊問題妊娠的抗凝治療機(jī)械瓣膜日益成為育齡女性首選妊娠期間血液呈高凝狀態(tài):凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纖溶活性降低妊娠期間栓塞率7.9%病人年,出血率16%病人年Vitale等:華法令用藥量5mg/d,胎兒致畸率低于對照組第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊問題妊娠的抗凝治療換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：全程應(yīng)用肝素或低分子