心臟瓣膜置換術后抗凝治療策略

1、關于心臟瓣膜置換術后抗凝治療策略第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月心臟瓣膜置換術后為什么需要抗凝 由于置入的人造瓣膜表面無內皮細胞覆蓋，容易激活凝血機制而導致血栓形成，影響人工瓣膜的功能，嚴重者甚至會卡住人工瓣葉，使瓣膜不能開啟，導致心衰或猝死。如果血栓脫落還可造成血管栓塞(腦栓塞、下肢動脈栓塞等)，對人有很大的危害。換生物瓣者術后一般只需要抗凝三個月，有心房纖顫者需抗凝6個月；而換機械瓣者則需終生抗凝。 第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月如何選擇抗凝藥物香豆素類藥（華法林）抗血小板類藥（潘生丁、阿司匹林等）肝素/低分子肝素凝血酶抑制劑（西米拉坦）第三張，PPT共四十六

2、頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林作用機制 華法林為維生素K拮抗劑，它能妨礙維生素K參與、四種凝血因子轉錄后分子的修飾，防止谷氨酸殘基的-羧化作用。使用華法林后，肝臟僅能合成、四種凝血因子的前體蛋白質，這些前體蛋白質具有凝血因子的抗原性，而無凝血活性。因此，華法林在體外無抗凝作用，只在體內有效。華法林的抗凝作用需要等體內原有的因子、耗竭后才能出現。華法林口服后3648h起效，而完全發(fā)揮抗凝作用需要7296h。一次給藥抗凝作用可維持34d，停藥后，隨著新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需經多日漸漸恢復第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥代動力學胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90

3、分鐘后血漿濃度達高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合，在肝臟中儲積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調整華法令的劑量。第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 選擇華法令給藥方案通常于術后第1天或第2天病人能進食時開始給藥飽和量給藥法：5mg/天3，測INR，改維持量維持量給藥法：2.5mg/天3，測INR，調整用量本科用法：5mg,2.5mg,2.5mg第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇華法令給藥方案對于術后不能早期進食的

4、病人，術后第2天開始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg靜脈推注，每46小時一次。待病人可進食后，再開始口服華法林同前對于瓣膜置換術后采用華法林抗凝治療后仍有血栓形成，華法林抵抗，或服用較大劑量華法林（5mg/d），PT/INR仍不能達到目標范圍者，可在使用華法林抗凝的基礎上，加用抗血小板藥物，如阿司匹林。對此類病人常規(guī)加用阿司匹林100mg/d口服。第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林抗凝監(jiān)測及標準PT:凝血酶原時間（Prothrombin Time） 是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映四種維生素K依賴凝血因子（、）的減少，但PT檢驗過程中因試劑、方法、技術等因素會不同程度

5、地影響其準確性。PTR （Prothrombin Time Ratio）凝血酶原時間比值=患者PT值/正常對照PT值第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月INR （International normalized ratio）：國際標準化比率INR 標準模型在1982年被采用，計算公式為 INR=（PTR） ISI =（患者PT值/正常對照PT值）ISIISI:國際敏感度指數（International sensitivity index）：標定凝血激酶試劑活性INR可消除試劑活性不穩(wěn)定的影響因素，是目前首選的監(jiān)測指標 第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 INR監(jiān)測存在的一

6、些問題 INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數越大。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（Local ISI），以進一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據ISI計算所得出）。 第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其他監(jiān)測手段30-50%的出血與栓塞并發(fā)癥發(fā)生在INR目標值范圍內，尋找更準確的抗凝監(jiān)測指標：定量測定血漿凝血酶原濃度及華法林血藥濃度血漿蛋白c及SD-二聚體檢測FDP片段檢測第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2006年美

7、國瓣膜置換術后抗凝指南1) 凡主動脈瓣以雙葉機械瓣和美敦力Hall瓣（傾斜碟瓣）置換的患者，如無危險因素，應口服華法林，使INR達2.03.0，若有危險因數如心房顫動、心肌梗死、左房擴大、心內膜損傷，以及射血分數降低，應口服華法林，使INR達2.53.5。2) 動脈瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他機械瓣（除美敦力Hall瓣外）置換的患者，若無危險因素，應口服華法林，使INR達2.53.5。3) 二尖瓣以任何機械瓣置換后，均應口服華法林，使INR達2.53.5。4) 主動脈瓣和二尖瓣以生物瓣置換后，無危險因素者，應每日口服阿司匹林75100mg。 第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2

8、022年6月2006年美國瓣膜置換術后抗凝指南5) 有危險因素的主動脈瓣生物瓣置換術患者，應口服華法林，使INR達2.03.0。6) 有危險因素的二尖瓣生物瓣置換術患者，應口服華法林，使INR達2.53.5。7) 二尖瓣或主動脈瓣置換術后不能耐受華法林治療的患者，均應口服阿司匹林75325mg/d。8) 另外所有主動脈瓣和二尖瓣置換術后（無論機械瓣或生物瓣），合并有危險因素者如心房顫動、心肌梗死、左房擴大、心內膜損傷，高凝狀態(tài)以及射血分數降低，建議除治療量華法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，應口服氯吡格雷75mg/d。9) 已置換瓣膜，而又必須停用華法林的患者，推薦使

9、用低分子肝素。 第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月國內瓣膜置換術后抗凝強度抗凝強度目標國內： INR 1.8-2.5生物瓣抗凝強度目標值: INR1.5-2.0主動脈瓣置換目標值: INR1.8-2.0二尖瓣瓣置換目標值: INR2.0-2.5三尖瓣置換目標值: INR2.5-3.0球籠瓣碟瓣雙葉瓣雙瓣單瓣第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月國內瓣膜置換術后抗凝強度對于合并心房顫動、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人應保持于上述范圍的高值，必要時可加用阿司匹林100mg/d對有腦梗死高危的病人，諸如有風濕性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要較高的抗凝治療強度（INR在2.

10、53.5）。第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月INR 檢查頻率一般開始口服華法林23天后即應查INR或PTR，每23天監(jiān)測一次，劑量調整期約需2周左右。待將抗凝強度控制在上述標準內并穩(wěn)定后可改為每周監(jiān)測一次。1月后改為每月一次。如連續(xù)23次監(jiān)測穩(wěn)定，可改為每3個月一次。1年后如無異常，可適當延長至每6個月一次。第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法令用量調整對于監(jiān)測中出現異常結果者，應立即復查，以排除檢查誤差。如復查確認異常，應在醫(yī)生指導下調整藥量。調整華法林用藥量應參考每周用藥量，每次增減0.6250.125mg，并重新開始監(jiān)測抗凝強度，直至再次穩(wěn)定。調整劑量時需

11、重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響，華法林劑量-反應有時會出現很大波動。第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月影響抗凝效果的因素及處理策略第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的影響-抗凝作用增強 由于華法林的血漿蛋白結合率很高，如與其他血漿蛋白結合率也很高的藥物(如水合氯醛、利尿酸等)合用時，使血漿中已被結合的華法林從結合部位被排擠而使非結合型的華法林的血漿濃度增高，其抗凝作用增強；由于華法林經肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶抑制劑（如胺碘酮、氯霉素、別嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、西米替丁和奧美拉唑等）合用，其抗凝作用增強；

12、華法林如與抑制凝血因子合成的藥物（如對乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促進凝血因子代謝的藥物（如甲狀腺素等）合用，其抗凝作用增強；阿司匹林、非甾體類抗炎藥、高劑量盤尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，與華法林發(fā)生協同作用，導致抗凝作用增強第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的影響-抗凝作用減弱由于華法林經肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶誘導劑（如巴比妥類、利福平、灰黃素等）合用，則其抗凝作用減弱；如與增強抗凝因子合成的藥物（如維生素K、雌激素、口服避孕藥等）或影響維生素K吸收的藥物（如考來烯胺等）合用，則其抗凝作用減弱。第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾華法林

13、抗凝作用常用藥物增強作用： 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 別嘌呤醇 西咪替 丁 類固醇(甾類化合物) 消炎痛 奎尼丁 水楊酸鹽 甲狀腺素 滅滴靈 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奧美拉唑 對乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 減低作用: 維生素K 安眠藥 雌激素 口服避孕藥 利福平 灰黃素干擾作用不確定的藥物： 維生素C、苯妥英鈉、消膽胺、同化激素如苯丙酸諾龍、去氫甲基睪丸素等。 第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林藥物影響處理策略有顯著干擾作用的應避免使用，如維生素K；有的可用替代藥，如用安定取代安眠藥，丙磺舒代替別嘌呤醇；需要長期用的如女性避孕藥，可在開始加入時，化驗幾

14、次凝血酶原時間，以決定是否要增加香豆素類用量，停用后再化驗幾次凝血酶原時間，以決定是否需要減少香豆素類用量，一般并不復雜；短期增加某種藥物，如感冒藥，臨時注射幾天廣譜抗生素或用氯霉素，則不必調整香豆素類用量，一般不至于干擾很大；中成藥由于成分復雜，難以確定其影響，因此如無特殊情況，建議少用復方中藥。確需使用者，應增加PT/INR監(jiān)測次數，及時調整華法林用藥。第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林藥動學和藥效學的影響 華法林是立體異構體的消旋混合物，血漿中華法林以R-W和S-W兩種形式存在。R-W和S-W在血漿中均與白蛋白高度結合（結合率分別為97%和99%）。二者最初均在肝臟

15、代謝，有不同的代謝途徑。他們的游離型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的45倍。其原因與含有細胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W體內代謝弱于R-W有關。這也部分說明了不同病人之間相同治療劑量的華法林產生巨大抗凝差異性的原因。R-W和S-W的半衰期分別為45h（2072h）和33h（1834h）。華法林兩種立體異構體不同的代謝方式和藥物對二者的不同影響也是產生華法林個體藥效差異的原因之一。第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月性別、體重及年齡的影響 研究表明在治療范圍內，性別與華法林服用劑量及PT/INR間無明顯相關。藥物流行病學的研究也證實影響華法林服用劑

16、量的因素是病人的年齡而不是體重，指出體重對華法林的維持劑量是一個極微弱的決定因素。在治療范圍內，華法林服用劑量、體重與PT/INR之間的相關性無顯著意義相關。按年齡段分組（每隔10年），30歲以下組與其他各年齡組間華法林服用劑量差別均有顯著意義(P50秒，INR4.0），可根據情況口服維生素K3或靜脈注射維生素K11020mg，而后再重新抗凝。第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝常見并發(fā)癥及處理策略-出血(3)嚴重出血，如咯血、嘔血、顱內出血，應立即停用華法林，同時根據情況口服或靜脈注射維生素K，待出血停止后觀察12天，再根據凝血功能檢查結果決定抗凝方案。對伴有癥狀的嚴重出血

17、患者，可使用新鮮凍干血漿或凝血酶原復合物。(4)危重患者出現貧血，應使用全血、新鮮血漿或凝血因子，以增強凝血功能。(5)正常女性在月經期，經量不多，抗凝藥不變；如月經量輕度增多，可減少華法林用量；如出血量很多，可靜注維生素K止血；如月經失調，持續(xù)不斷，應服用調經藥物；極少數大量出血者，需作子宮切除。第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2001年美國胸科醫(yī)師學會出血或者有潛在出血危險抗凝治療的指南 1) 當INR超出治療范圍但是小于5，患者沒有出現臨床重要部位出血或進行手術而需要快速逆轉INR時，華法林可以減量，或者停用。在INR接近期望范圍時再以較小的劑量重新給予2) 如果INR

18、在5到9之間，患者沒有出血，也沒有導致出血的危險因素，可以停用華法林12天，當INR降至治療范圍時再以較小的劑量重新給予。對于出血危險性較高的患者給予口服維生素K1（12.5mg）并停用華法林。 3) 急診手術或者拔牙需要快速逆轉INR并期望INR在24小時內下降時，可以給予口服維生素K125mg，如果INR在24小時后仍然較高，可額外再給12mg維生素K1。 第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2001年美國胸科醫(yī)師學會出血或者有潛在出血危險抗凝治療的指南 4) 如果INR大于9，但是不伴有臨床重要部位出血，應該給予口服維生素K135mg并期望INR在2448小時內下降，密切監(jiān)

19、測INR如果有必要可重復給予口服維生素K1。 5) 如果因為嚴重的出血或華法林過量（INR20）而需要快速逆轉抗凝，應該靜脈緩慢注射10mg維生素K1，并依據情況緊急程度補充新鮮血漿或凝血酶原復合濃縮劑。必要時可每12小時給一次額外劑量的維生素K1。 6) 如果發(fā)生威脅生命的出血或者華法林嚴重過量，凝血酶原復合濃縮劑替代治療是必要的，靜脈緩慢注射10mg維生素K1作補充治療，根據INR可重復使用。給予大劑量的維生素K1后如果要重新應用華法林，應該給予肝素直到維生素K1的作用被反轉而且患者恢復華法林敏感性。第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝常見并發(fā)癥及處理策略-栓塞與栓塞發(fā)生

20、的有關因素為：(1)抗凝強度：抗凝強度不足易導致栓塞發(fā)生。(2)瓣膜類型：術后10年栓塞率國產側傾碟瓣為2.6%病人年，St. Jude瓣為2.0%病人年，Carbomedics瓣為2.2%病人年(3)心瓣膜置換的部位：主動脈瓣置換術后栓塞率最低，；二尖瓣置換約為前者的2倍；雙瓣膜置換術栓塞率與二尖瓣置換相似或更高。(4)其他：如心房顫動、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞發(fā)生的危險因素。第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝常見并發(fā)癥及處理策略-栓塞 策略：如出現瓣膜音質變鈍，出現心功能衰竭、偏癱、失語、肢體動脈栓塞疼痛等癥狀，要復查凝血酶原時間及活動度，如確診有血栓形成，要

21、增加抗凝藥劑量，如血栓較小可適當及時溶栓治療。對于瓣膜血栓形成導致瓣膜失功者，應立即手術換瓣治療，切忌拖延病情，導致不可挽回的后果。對于腦栓塞引起神經系統(tǒng)癥狀者，應注重早期積極治療，同時維持血流動力學的平穩(wěn)。待急性期過后，及時聯系內科康復治療，以爭取最好的預后。第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊問題手術病人的抗凝治療 不?？鼓撼鲅倩蚩赏ㄟ^壓迫止血的小手術可不停抗凝，如體表小腫物切除、清創(chuàng)。維持抗凝：手術后近期尚末開始抗凝者需作急癥手術時可推遲抗凝時間，如氣管切開，急癥手術后無繼續(xù)出血傾向，應盡早開始抗凝。 中止抗凝：需作急癥手術時，立即采血測凝血酶原時間和活動度，同時靜

22、注維生素K1 10mg，4小時后復查凝血酶原時間正常后即可手術，如時間緊迫，可不待化驗結果，靜注維生素K1后開始手術，術中仔細止血，出血停止后24-48小時開始抗凝。暫?？鼓盒g前3-5天停華法林，化驗正常后手術，或術前5天停華法林。注射肝素，術前4-6小時停肝素。 第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊問題妊娠的抗凝治療機械瓣膜日益成為育齡女性首選妊娠期間血液呈高凝狀態(tài):凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纖溶活性降低妊娠期間栓塞率7.9%病人年,出血率16%病人年Vitale等:華法令用藥量5mg/d,胎兒致畸率低于對照組第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊問題妊娠的抗凝治療換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：全程應用肝素或低分子