抗生素科學(xué)發(fā)展簡史完稿

1、抗生素科學(xué)發(fā)展簡史發(fā)表者： HYPERLINK http:/ t _blank 戴紀(jì)剛 【摘要】 抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)它們的故事也是其歷史中極具啟發(fā)性的篇章。抗生素的發(fā)展過程與其他科學(xué)一樣:先有了多年的經(jīng)驗積累，再隨著其他基本科學(xué)的發(fā)展而進入到解釋現(xiàn)象的階段，最后通過實驗研究的實踐成為工業(yè)生產(chǎn)，才確立了它的地位。同時，新抗生素的發(fā)現(xiàn)是無止境的。目前，抗生素研究的領(lǐng)域和對象日益擴大，抗生素科學(xué)正向廣度和深度發(fā)展。 關(guān)于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說或記載。從我國的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如本草拾遺所說蠕下蟲塵土和胡燕窠土能治療瘡癰等惡

2、疾，很可能就是利用塵土中微生物所產(chǎn)生的抗生物質(zhì)的作用。更明確的記載是關(guān)于“曲”的應(yīng)用。早在左傳中(公元前597年)記載說:“叔展曰:有麥曲乎?日:無。河豚腹疾奈何?”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。關(guān)于“曲”在醫(yī)療的應(yīng)用，歷代記載甚多。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數(shù)世紀(jì)前也曾應(yīng)用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道 HYPERLINK http:/ t _blank 感染、化膿瘡傷等疾病。所以用細菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時不知有所謂細菌和抗生物質(zhì)而已。直到19世紀(jì)后半葉才真正揭開了抗生素的發(fā)展序幕。微生物間頡頏現(xiàn)象

3、的發(fā)現(xiàn) 隨著微生物學(xué)的發(fā)展，從19世紀(jì)70年代起，微生物間的頡頏現(xiàn)象被各國學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報道。1874年羅伯茨(william Roberts)在英國皇家學(xué)會會報上首次發(fā)表頡頏現(xiàn)象的報道。他記載了真菌的生長常常抑制細菌的生長。這一觀察還專門談到一種青霉菌對細菌生長的影響，并且預(yù)示了50年后弗萊明的工作?？墒撬鼪]有引起人們的注意，直到20世紀(jì)70年代才被醫(yī)史學(xué)者所發(fā)現(xiàn)。1876年，廷德爾(Tyndall)報道了青霉菌溶解細菌的現(xiàn)象，并指出在霉菌和細菌為生存而進行的競爭中，霉菌通常是勝利者。1877年巴斯德(Pasteur)和朱伯特(Joubert)首先進行了初步治療嘗試。他們發(fā)現(xiàn)，給動物接種無害

4、細菌，結(jié)果抑制了炭疽病狀的發(fā)生，并報道了微生物之間的頡頏現(xiàn)象。1885年，巴比斯(Babes)和科尼爾(Cornil)研究細菌彼此之間的相互作用，并采用了交叉劃線技術(shù)。這一技術(shù)通常用來研究抗生素的作用和相互營養(yǎng)。加雷(Garre)在1887年利用這一技術(shù)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞桿菌會產(chǎn)生一種特殊的能擴散的物質(zhì)，它能夠抑制包括葡萄球菌在內(nèi)的各種細菌的生長。對這種由銅綠假單胞桿菌產(chǎn)生的能擴散物質(zhì)的興趣，使19世紀(jì)80年代后期和90年代涌現(xiàn)了研究這種微生物的抗菌活性的大量論文。其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年發(fā)表的論文。他們利用假單胞桿菌的無細胞提取物局部治療傷口感染，

5、并取得了較好的效果。這樣，到20世紀(jì)初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證明了微生物間頡頏現(xiàn)象大量存在，并且證實在某種情況下，這種作用是由會擴散的抗生物質(zhì)引起的。各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對象，并對它們用于治療疾病的可能性進行了評價。青霉素發(fā)現(xiàn)的前后 雖然人們認識了微生物的領(lǐng)頑作用，但抗生素的進展仍十分緩慢，而且迂回曲折，走了不少彎路。 在20世紀(jì)的最初10年，抗生素研究只繼承著上一世紀(jì)的尾聲，毫無新的發(fā)展。20世紀(jì)的20年代也只有從某種真菌中分離出曲酸(1912)和青霉素酸(1913)等寥寥幾種。從1920年到弗萊明(Fleming)發(fā)現(xiàn)青霉素的1929年，將近10年中，也只有格蘭泰(Gr

6、atia)和帕斯(Path)發(fā)現(xiàn)的放線菌素，威瑞德(Wrede)和斯特朗克(Strack)提出的綠膿菌素等。而這些抗生物質(zhì)效力不高或毒性較大，無大的實用價值，故它們的發(fā)現(xiàn)并未引起多大的反響。就連1929年，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素在當(dāng)時也并不為人們所重視。 弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素是醫(yī)學(xué)研究中偶然性作用的經(jīng)典事例。在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時，他的實驗平板中偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。許多細菌學(xué)家可能不加考慮就將污染平板扔掉，但弗萊明認為這是微生物頡頏現(xiàn)象的一個有趣的例子，并進一步研究這一現(xiàn)象。他有意識地在葡萄球菌培養(yǎng)物平板和其它微生物上點和劃

7、線接種了青霉菌，證實了其對葡萄球菌和許多其它細菌均有裂解作用。然后，弗萊明轉(zhuǎn)向研究青霉菌培養(yǎng)物的無細胞提取物，發(fā)現(xiàn)它們有顯著的抗細菌作用。他試著用培養(yǎng)物的濾液局部治療傷口感染，并取得了一些成功。于是于1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報道。甚為可惜的是，因為無人理會弗萊明的發(fā)現(xiàn)，他沒有對其進行深人探討，從而暫時中斷了這項工作。 弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素的故事，眾人皆知。但人們不一定都知道弗萊明的敏銳觀察力和認真的思考，以及體會到在科學(xué)管理上允許科學(xué)家以一定的時間和精力從事科研計劃之外摸索的必要性。從歷史的觀點來看，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素并不是他的偶然奇遇，而是由于他

8、嚴(yán)密的科學(xué)工作態(tài)度和前輩學(xué)者們多年累積的經(jīng)驗給予他莫大的啟示。那么在當(dāng)時完全有條件進行動物試驗，以確定青霉素療效的情況下，為什么弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素后，沒有對其進一步探討?有人說因為他是細菌學(xué)家，缺乏化學(xué)家的協(xié)作對青霉素進一步純化，但這并不是青霉素故事的真相。其真正原因是受到當(dāng)時科學(xué)思想的阻礙，即認為動物試驗結(jié)果不能反映在人體內(nèi)所發(fā)生的情況，或者說以動物試驗結(jié)果來指導(dǎo)人的醫(yī)學(xué)實踐是不可靠的。這個錯誤思想控制著弗萊明所在的研究室，由于這個框框，青霉素被埋沒了10年。在這10年中青霉素的應(yīng)用僅作為一種選擇培養(yǎng)基來培養(yǎng) HYPERLINK http:/ t _blank 百日咳桿菌。 進一步推動抗生素發(fā)

9、展的是牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里(Florey )。他在1938-1939年對已知的由微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)進行了系統(tǒng)的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質(zhì)之一。幸運的是弗洛里得到了以錢恩(Ernest Chain)為首的一批優(yōu)秀化學(xué)家的幫助，很快就能對青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)青霉素進行提取和純化，到1940年已經(jīng)制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。在首次臨床試驗中，雖然青霉素的用量很少，但療效卻非常驚人。人們再也不懷疑青霉素是空前有效的抗細菌藥物，它使 HYPERLINK http:/ t _blank 感染性疾病的治療得以發(fā)生巨大的變革。其時正值第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃

10、眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素。科學(xué)的抗生素時代 本世紀(jì)的40年代將抗生素的歷史揭到新的劃時代的一頁。隨著微生物學(xué)、生物化學(xué)、有機化學(xué)基礎(chǔ)理論的發(fā)展以及分子遺傳學(xué)和新技術(shù)的進步，新抗生素的篩選方法已逐步從“機遇”的傳統(tǒng)方法過渡到更為理性化的新方法。它繼承了過去60-70年各國科學(xué)家的勞動和智慧所積累下來的豐富經(jīng)驗，在受到青霉素療效卓越的鼓舞和醫(yī)療的需要等因素的推動下

11、，使抗生素研究工作飛躍地向前邁進。在這幾十年間，全世界幾乎每一個國家都有人在進行抗生素的研究和生產(chǎn)，每一年都有新的發(fā)現(xiàn)、新的知識呈現(xiàn)出來。 瓦克斯曼(Waksman 1888-1978,1952年諾貝爾獎獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他和他的學(xué)生Dubos等拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。并于1942年，首先給抗生素下了一個明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。在他和他的研究小組對土壤中的微生物區(qū)系研究多年后，1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素-鏈霉素，它是由灰

12、色鏈霉菌產(chǎn)生的。在當(dāng)時看來，它是青霉素一種非常理想的補充。青霉素作用于革蘭氏陽性菌，鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素?zé)o效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無交叉抗藥性。因此，在用于治療時萬一出現(xiàn)了抗藥菌株，兩種抗生素彼此交替使用上述微生物就會成為敏感菌株。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。采用鏈霉素乃是結(jié)核病治療中的一場革命。它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時代的結(jié)束。由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗和設(shè)備，很快即能大量生產(chǎn)，鏈霉素迅速成為風(fēng)靡一時的另一類重要的抗生素。同時也極大地鼓舞了人們研究抗生素的信心。 瓦克斯曼的成就引起人們在世界范圍內(nèi)尋找土壤微生

13、物所產(chǎn)生的其它抗生素，于是開始了大規(guī)模篩選抗生素的時代。這些工作也受到許多大制藥公司的資助。霎時間，許多科研工作者紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中，采集樣本，篩選菌種。在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。這些抗生素的間世，使當(dāng)時的細菌性疾病與立克次體病得以成功的治療，使人的壽命顯著延長。也正是在這一時期，抗生素研究進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段。并建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)，生產(chǎn)方法亦工業(yè)化。 進入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是

14、半合成抗生素的出現(xiàn)。1958年，謝漢(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸，于是開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。在此后的幾年中，人們生產(chǎn)和開發(fā)出了整整一個家族并可按常規(guī)制造的半合成青霉素。如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨芐青霉素等不同特點的抗生素。1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學(xué)的進展和技術(shù)難關(guān)的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側(cè)鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。經(jīng)過一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的-內(nèi)酰胺類抗生物已成為最重要的化學(xué)治療劑。在醫(yī)用藥品銷售市場上，它的消耗量已相當(dāng)于所有

15、其他抗生素量的總和。隨著抗生素的廣泛運用，在臨床上亦引起了一些問題，如細菌耐藥性逐年增加致使一些抗生素療效降低，一些不致病的細菌成為條件致病菌等等。為解決這些問題，近年來，除繼續(xù)致力于篩選對耐藥菌有效具有新抗微生物譜和具有新作用機制或新作用靶位的抗生素之外，開始尋找提高抗生素效能、增強宿主防御機能的“抗菌”物質(zhì)。例如內(nèi)酞胺增強劑(MC-270252)、藥物滲透促進劑(磷霉素)、抗生素鈍化酶抑制劑(棒酸)、藥物排出阻滯劑(Verapamil)、細菌生物被膜形成抑制劑等。 抗生素研究的不斷深入，作用對象的不斷擴大，人們在“抗菌”抗生素之外又找到抗腫瘤、抗原蟲、抗寄生蟲等用于人、畜及農(nóng)業(yè)的抗生素。6

16、0年代后期，Umezawa等用新抗生素篩選相似的程序，以人體代謝過程中的特殊酶為靶子，篩選出微生物產(chǎn)生的低分子酶抑制劑，拉開了研究微生物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)的序幕。繼而許多學(xué)者陸續(xù)開展這方面研究。到70-80年代，國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)并報道的生物活性物質(zhì)如酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體結(jié)合抑制劑等的數(shù)量逐漸增多，并已有數(shù)十種用于臨床，畜獸醫(yī)或農(nóng)用中。1990年，Monaghan等將這類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)，命名為生物藥物素。其實，生物藥物素在培養(yǎng)及分離過程中其生物合成機理，分離純化工業(yè)與抗生素基本相同。一些已知的抗生素除有“抗菌”作用外，還具有其他某種生物活性;而部分生物藥物素亦具有一定的“抗菌”活性。兩者之

17、間并無徑渭分明的界限。1992年在中國抗生素雜志社舉辦的“抗生素之友”會上，我國一些學(xué)者甚至建議把抗生素和生物藥物素統(tǒng)稱微生物藥物。這些表明，抗生素研究的領(lǐng)域，已不單純局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究進入一個開發(fā)微生物產(chǎn)生的有實用價值的生理活性物質(zhì)的新階段。使用歷史1877年，Pasteur和Joubert首先認識到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實驗觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長。 1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細菌的青霉菌。青霉素治愈了 HYPERLINK http:/ t _blank 梅毒和 HYPERLINK http:/ t _blank 淋病，而且

18、在當(dāng)時沒有任何明顯的副作用。 1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。 1944年在新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。 1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。 1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。 1956年禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因為它對G+細菌細胞壁、細胞膜和RNA有三重殺菌機制，不易誘導(dǎo)細菌對其產(chǎn)生耐藥。 1980年代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。 1992年，這類藥物中的一個變體因為造成肝腎功能紊亂被美國取締，但在發(fā)展中國家仍