2019CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南

1、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CCO）皴隨點(diǎn)rem毒晦南GUIDELINESOFCHINESESOCIETYOFCLINICALONCOLOGY(CSCO)MANAGEMENTOFIMMUNECHECKPOINTINHIBITOR-RELATEDTOXICITY2019中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)組織編寫(xiě)人氏噸出椒栽圖書(shū)在版編目（CIP）數(shù)據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢査點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南.2019/中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)組織編寫(xiě)一北京：人民衛(wèi)生出版社，2019ISBN978-7-117-28350-2I.中U.中皿疫抑制劑毒性-管理-指南IVR979542中國(guó)版本圖書(shū)館CIP數(shù)據(jù)

2、核字（2019）第057646號(hào)人衛(wèi)智網(wǎng)醫(yī)學(xué)教育.學(xué)術(shù)、考試、健康，購(gòu)書(shū)智慧智能綜合服務(wù)平臺(tái)人衛(wèi)官網(wǎng) HYPERLINK 人衛(wèi)官方資訊發(fā)布平臺(tái)版權(quán)所有，侵權(quán)必究!中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2019打擊盜版舉報(bào)電話凡屬印裝質(zhì)量問(wèn)題請(qǐng)與本社市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)中心聯(lián)系退換）組織編寫(xiě)：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)出版發(fā)行：人民衛(wèi)生出版社（中繼地址：北京市朝陽(yáng)區(qū)潘家園南里19號(hào)郵編：100021E-mail：pmph購(gòu)書(shū)熱線:010-59787592010-59787584010-65264830印刷：北京盛通印刷股份有

3、限公司經(jīng)銷(xiāo)：新華書(shū)店開(kāi)本:787x10921/32印張：4字?jǐn)?shù)：81千字版次：2019年4月第1版2019年4月第1版第1次印刷標(biāo)準(zhǔn)書(shū)號(hào)：ISBN978-7-117-28350-2定價(jià)：36.00元E-mail:WQ中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)組長(zhǎng)李進(jìn)副組長(zhǎng)（按姓氏漢語(yǔ)拼音掃E序）程穎郭軍赫捷江澤飛梁軍馬軍秦叔逵王綠化吳一龍徐瑞華中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2019專家組組長(zhǎng)秦叔逵副組長(zhǎng)（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）郭軍李進(jìn)梁軍林桐榆羅榮城馬軍邱文生王寶成徐兵河葉定偉張力朱軍朱波秘書(shū)組王俊薛俊麗專家組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）（*為執(zhí)筆人）郭軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑

4、色素瘤內(nèi)科郭曄同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科李進(jìn)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科梁軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科林桐榆中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科羅榮城南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心腫瘤內(nèi)科馬軍哈爾濱血液病腫瘤硏究所劉秀峰中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤內(nèi)科秦叔逵中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍月中瘤中心月中瘤內(nèi)科邱文生青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科斯璐北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科蘇春脣同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科孫建國(guó).陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科王寶成中國(guó)人民解放軍第960醫(yī)院腫瘤科王潔中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王俊中國(guó)人民解放軍第960醫(yī)院腫瘤科徐兵河中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科薛俊麗

5、.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科楊云8T中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科葉定偉復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科章必成武漢大學(xué)入民醫(yī)院腫瘤中心張力中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科張小田*北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科周彩存同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科朱軍北京大學(xué)月中瘤醫(yī)院淋巴月中瘤內(nèi)科朱波陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科刖目刖目99基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧診療產(chǎn)品的可及性、吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展，制走中國(guó)常見(jiàn)癌癥的診斷和治療旨南，是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）的基本任務(wù)之一。近年來(lái)，臨床診療指南的制定出現(xiàn)新的趨向,即基于診療資源的可及性，這尤其適合發(fā)展中或地區(qū)差異性顯著的國(guó)家和地區(qū)。中國(guó)是幅員遼闊，地區(qū)經(jīng)濟(jì)和學(xué)術(shù)發(fā)雇不平衡的

6、發(fā)展中國(guó)家：CSCO指南需要兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及fl中瘤治療的社會(huì)價(jià)值三個(gè)方面。因此，CSCO指南的制走，要求每一個(gè)臨床問(wèn)題的診療意見(jiàn)，需根據(jù)循證醫(yī)學(xué)和專家共識(shí)度形成證據(jù)級(jí)8U,同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品的可及性和效價(jià)比形雌薦等級(jí)。證據(jù)級(jí)別高、可及性好的方案，作為I級(jí)推薦；證據(jù)級(jí)較高、專家共識(shí)）1稍低，或可及性較差的方案，作為|級(jí)推薦；臨床實(shí)用，但證據(jù)等級(jí)兀葛的，作為III級(jí)推薦。CSCO指南主要基于國(guó)內(nèi)外臨床研究成果和CSCO專家意見(jiàn)，確定推薦等級(jí)，便于大家在臨床實(shí)踐中參考使用。CSCO指南工作委員會(huì)相信,基于證據(jù)、兼顧可及、結(jié)合意見(jiàn)的指南，更適合我國(guó)的臨床實(shí)際。我們期待得到犬家寶

7、貴的反饋意見(jiàn),并牖更新時(shí)認(rèn)真考慮、積極謝合魁議，劇CSCO指南的呻生、公正性和時(shí)效性。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)2019年4月CSCO診療指南證據(jù)類別(2019)/1CSCO診療指南推薦等級(jí)(2019)/2一、特殊入群篩查與基線檢查/3二、毒性管理/13I毒性分級(jí)管理原則I14常見(jiàn)毒性管理/17皮膚毒性/17皮膚毛細(xì)血管增生癥/23內(nèi)分泌毒性/24肝臟毒性I33胃腸毒性(腹瀉/結(jié)腸炎)/37肺毒性(肺炎)/41類風(fēng)濕性/骨骼肌毒性I47輸注反應(yīng)/52I少見(jiàn)毒性管理/54神經(jīng)毒性/54血液毒性/611111目錄12目錄腎臟毒性I69心臟毒性/72眼毒性/75三、毒性監(jiān)測(cè)/79四、附錄/85I

8、附錄1重啟免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所致毒性/86附錄2免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性特征/90附錄3中國(guó)人群的毒性數(shù)據(jù)/94參考文獻(xiàn)/99CSCO診療指南證據(jù)類別（2019）證據(jù)特征CSCO專家共識(shí)度類別水平來(lái)源1A亠L(fēng)咼嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究一致共識(shí)（支持意見(jiàn)M80%）IB高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照臨床基本一致共識(shí)，但爭(zhēng)議小研究（支持意見(jiàn)60%80%）2A稍低一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例-對(duì)照研究一致共識(shí)（支持意見(jiàn)N80%）2B稍低一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例-對(duì)照研究基本一致共識(shí)，但爭(zhēng)議小

9、（支持意見(jiàn)60%80%）3低非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)無(wú)共識(shí)，且爭(zhēng)議大（支持意見(jiàn)60%） #CSCO診療指南推薦等級(jí)(2019)推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)I級(jí)推薦1A類破和部分2A類一般情況下，CSCO指南將1A類證據(jù)和部分專家共識(shí)度髙且在中國(guó)可及性好的2A類證據(jù)作為I級(jí)推薦。具體來(lái)說(shuō)，CSCO指南I級(jí)推薦具有如下特征：可及性好的普適性診治措施(包括適應(yīng)證明確)，腫瘤治療價(jià)值相對(duì)穩(wěn)定，基本為國(guó)家醫(yī)保所收錄；I級(jí)推薦的確定，不因商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)而改變，主要考慮的因素是患者的明確獲益性u(píng)級(jí)推薦1B類證據(jù)和部分2A類證據(jù)一般情況下，CSCO指南將IB類證據(jù)和部分專家共識(shí)度稍低或在中國(guó)可及性不太好的2A類

10、證據(jù)作為II級(jí)推薦。具體來(lái)說(shuō)，CSCO指南H級(jí)推薦具有如下特征：在國(guó)際或國(guó)內(nèi)已有隨機(jī)對(duì)照的多中心研究提供的髙級(jí)別證據(jù)，但是可及性差或者效價(jià)比低.已超出平民經(jīng)濟(jì)承受能力的藥物或治療措施；對(duì)于獲益明顯但價(jià)格昂貴的措施，以腫瘤治療價(jià)值為主要考慮因素，也可以作為11級(jí)推薦ni級(jí)推薦2B類證據(jù)和3類證據(jù)對(duì)于正在探索的診治手段，雖然缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是專家組具有一致共識(shí)的，可以作為m級(jí)推薦供醫(yī)療人員參考不推薦/反對(duì)對(duì)于已有充分證據(jù)證明不能使患者獲益的，甚至導(dǎo)致患者傷害的藥物或者醫(yī)療技術(shù)，專家組具有一致共識(shí)的，應(yīng)寫(xiě)明“專家不推薦”或者必要時(shí)“反對(duì)”?？梢允侨魏晤悇e等級(jí)的證據(jù)特殊人群篩查與基線檢查

11、特殊人群篩查特殊人群荒童與SS.特殊人群*1級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦自身免疫性疾病患者“某些情況下可考慮使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎使用ICIs病毒(HCV)攜帶者c接受造血干細(xì)胞或器官移植的患者d某些情況下可考慮使用ICIs妊娠期患者e不推薦使用ICIs更換ICIs治療的患者f某些情況下可考慮使用ICIs驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者g某些情況卜可考慮使用ICIs 特殊人群SS線檢S特殊人群a1級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦一般狀況較差的患者h(yuǎn)謹(jǐn)慎使用ICIs老年患者可使用ICIs艾滋病病毒(HIV)攜帶者某些悄況下可考慮使用ICIs免

12、疫接種的患者k使用程序性死亡蛋白-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑特殊人群篩查(續(xù)表)上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù)【注釋】免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICIs)相關(guān)的毒性包括免疫相關(guān)的不良事件(immune-relatedadverseeffects,irAEs)和輸注反應(yīng)，也包括可能發(fā)生的脫靶反應(yīng)。由于某些特殊人群存在潛在的ICIs相關(guān)的毒性或其他非預(yù)期的毒性風(fēng)險(xiǎn)，所以針對(duì)這部分人群,臨床醫(yī)師必須在治療前與患者及其家屬充分溝通，權(quán)衡利弊，告知潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇ICIs治療叫特殊人鮮篩査與基線檢查自身免疫性疾病患者是ICI

13、s治療的潛在人群然而，有自身免疫性疾病病史或正在接受原發(fā)病治療的患者，有可能在接受ICIs治療后出現(xiàn)原發(fā)病癥狀惡化，或出現(xiàn)新的免疫相關(guān)癥狀,有時(shí)會(huì)危及生命(例如重癥肌無(wú)力)。與程序性死亡蛋白-1(programmeddeathprotein1,PD-1)和程序性死亡受體-1(programmeddeathligand1,PD-L1)抑制劑比較，細(xì)胞毎性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)抑制劑導(dǎo)致基礎(chǔ)的自身免疫性疾病惡化的發(fā)生率更高，且癥狀更加嚴(yán)重。針對(duì)這部分病人，接受ICIs免疫時(shí)需要密切監(jiān)測(cè);在啟動(dòng)ICIs治

14、療之前，盡量把潑尼松的劑量降低到目標(biāo)范圍(10mg/H)o此外，自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，尤其是免疫抑制藥物不能控制或需要大劑量免疫抑制藥物控制病情的患者，不適合ICIs治療。有病毒性肝炎病史的患者是ICIs治療的潛在人群。感染乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)的肝癌患者也可以安全使用ICIs,且療效與未感染患者相當(dāng)。在SHR-1210(Camrelizumab)治療晚期肝癌的II期研究中，納入的HBV陽(yáng)性患者占83.9%,34級(jí)治療相關(guān)的毒性發(fā)生率為19.4%13o在CheckMat

15、e040研究中，HBV或HCV陽(yáng)性的肝癌患者接受納武利尤單抗(Nivolumab)治療，總體肝臟毒性發(fā)生率為31.6%(37/117),中位發(fā)生時(shí)間為6周，70%的患者經(jīng)過(guò)處理后肝臟奉性緩解，中位緩解時(shí)間為10周；34級(jí)肝臟毒性發(fā)生率為14.5%(17/117),中位發(fā)生時(shí)間為2周，88%的患者經(jīng)過(guò)處理后肝臟毒性緩解，中位緩解時(shí)間為8周【。特殊人群篩査與基線檢查接受造血干細(xì)胞或器官移植的患者也是ICIs治療的潛在人群，特別是之前沒(méi)有岀現(xiàn)過(guò)移植物抗宿主疾病(graftversushostdisease,GVHD)的患者，但除外需要高劑量免疫抑制劑控制病情的患者-既往接受過(guò)實(shí)體器官移植，且發(fā)生移植

16、物排斥時(shí)有可行替代治療方案的患者,可能是ICIs治療的適應(yīng)證(無(wú)移植排斥的證據(jù)且處于免疫抑制的維持治療階段)；先前接受過(guò)異基因干細(xì)胞移植者可能是ICIs治療的適應(yīng)人群然而，有報(bào)道顯示，接受ICIs治療會(huì)導(dǎo)致GVHD或移植器官衰竭，因此在啟動(dòng)ICIs治療前，需要和患者及移植外科醫(yī)師討論這些風(fēng)險(xiǎn)。妊娠母體對(duì)胎兒是天然免疫耐受的，胎盤(pán)表達(dá)的PD-L1參與其中，因此妊娠期女性患者如果接受ICIs治療，有可能會(huì)打破免疫耐受，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎和新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。不過(guò)，最近有妊娠期惡性黑色素瘤患者接受聯(lián)合ICIs治療后順利分娩下早產(chǎn)兒的案例報(bào)道7】。先接受PD-1抑制劑治療后接受CTLA-4抑制劑治療，或

17、先接受CTLA-4抑制劑治療再接受PD-1抑制劑治療，可能都會(huì)增加34級(jí)irAEs的發(fā)生率，最高可達(dá)35%工性驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者接收ICIs聯(lián)合分子靶向治療會(huì)產(chǎn)生較高的34級(jí)irAEs,最常見(jiàn)和嚴(yán)重的是肺毒性和肝臟毒性叫在CheckMate171研究中，98名ECOG體力狀況評(píng)分M2的患者接受納武利尤單抗(Nivolumab)治療，34級(jí)治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為2%g,安全性可控。然而，考慮到一般狀況較差(ECOG體力狀況評(píng)分M2)的患者使用ICIs治療的獲益程度有限，因此建議謹(jǐn)慎使用ICls,2；o特殊人群魅查與

18、基線檢查目前，國(guó)外的大部分ICIs臨床試驗(yàn)對(duì)年齡未作明確限制，參加臨床試驗(yàn)的老年患者(N65歲)占總?cè)巳旱?5%50%,年齡多為6575歲；更高年齡(M75歲)的患者入組數(shù)據(jù)缺乏。在CheckMate171研究中，279名年齡M70歲的患者接受納武利尤單抗(Nivolumab)治療，34級(jí)治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為3.9%2018年ASCO年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究顯示，年齡70與N70歲的患者相比，ICIs相關(guān)的毒性譜相當(dāng)(41%rs.44%,P=0.69)(,3：o最近，一項(xiàng)回顧性研究比較了不同年齡(20噸/日，持續(xù)4周以上）的患者，針對(duì)性予以預(yù)防卡氏肺抱子菌肺炎的措施。對(duì)更長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)

19、激素（潑尼松20ingZ日，持續(xù)68周以上）的患者，還要考慮使用抗真菌藥物來(lái)預(yù)防真菌性肺炎（如氟康陞）f16-24：o長(zhǎng)期使用黯皮質(zhì)激素的患者，如果正在使用非箔體類抗炎藥（non-steroidalant-iinflammatorj-drugs,NSAIDs）或抗凝藥物，推薦同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑治療爐*。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，推薦口服補(bǔ)充維生素D和鈣片預(yù)防骨質(zhì)疏松癥谷。需要注意的是，甲狀腺功能減退和其他內(nèi)分泌毒性（如糖尿?。?，不需要糖皮質(zhì)激素治療，但推薦使用替代性激素治療6-22-24在糖皮質(zhì)激素?zé)o效的情況下可以考慮使用其他免疫抑制劑，包括TNF-a抑

20、制劑（如英夫利西單抗）、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫制劑如抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-humanthymocyteglobulin,ATG）等：22-24。皮疹時(shí)推薦局部短期使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，而不是長(zhǎng)期使用弱效糖皮質(zhì)激素16-如僅表現(xiàn)為皮膚或內(nèi)分泌癥狀，可繼續(xù)ICIs治療：16-r-24：o常見(jiàn)毒性管理GIG2斑疹/丘疹區(qū)域10%全身體表面積（BSA）,伴或不伴癥狀（例如：瘙癢、灼痛或緊繃）繼續(xù)ICIs治療局部使用潤(rùn)膚劑口服抗組胺藥物使用中等強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素（局部外用）必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查斑疹/丘疹區(qū)域占10%30%全身BSA,伴或不伴癥狀（例如：瘙癢、灼痛或緊繃）；日常使用工具

21、受限局部使用潤(rùn)膚劑口服抗組胺藥使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用和/或潑尼松，0.5-1mg/（kgd）考慮暫停ICIs治療必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科并行皮膚活組織檢查勇性營(yíng)理分級(jí)I描述I級(jí)推薦“III級(jí)推薦III級(jí)推薦G3斑疹/丘疹區(qū)域30%全身BSA,伴或不伴癥狀（例：紅斑、紫?；虮砥っ撀洌?，日常生活自理受限暫停ICIs治療使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用，潑尼松,0.5lmgAkg-d）（如無(wú)改善，劑量可增加至2mg/（kgd）r考慮住院治療請(qǐng)皮膚科急會(huì)診皮膚組織活檢必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查瘙癢j皮膚毒性（續(xù)表）G1輕微或局限繼續(xù)ICIs治療口服抗組胺藥使用中效的糖皮質(zhì)激素外用必

22、要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查G2強(qiáng)烈或廣泛；間歇性；抓撓致皮膚受損（如：水腫、丘疹、脫屑、苔癬化、滲出/結(jié)痂）；日常使用工具受限在加強(qiáng)止癢治療下可繼續(xù)ICIs治療使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用口服抗組胺藥某些嚴(yán)重患者可以考慮停用請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查塗性管理皮膚毒性（續(xù)表）分級(jí)I描述I級(jí)推薦hG3強(qiáng)烈或廣泛；持續(xù)性;日常生活自理明顯受限或影響睡眠暫停ICIs治療潑尼松/甲基潑尼松龍,0.5*Img/（kgd）口服抗組胺藥II級(jí)推薦III級(jí)推薦皮膚科急會(huì)診查血清IgE和組胺必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查必要時(shí)取活檢y-氨基丁酸（GABA）激動(dòng)劑（加巴噴丁、普瑞巴林

23、）難治性瘙癢可考慮給予阿瑞毗坦或奧馬珠單抗（如血IgE水平升高）大皰性皮炎/Stevens-Johnson綜合征（SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（TEN）1G1無(wú)癥狀，水皰區(qū)域10%暫停ICIs治療皮膚科急會(huì)診全身BSA使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白（CRP）檢查淒性管理分級(jí)描述G2水皰覆蓋BSA占10%30%伴疼痛；日常使用工具受限G3水皰覆蓋BSA30%；日常生活自理明顯受限SJS或者TENG4水皰覆蓋BSA30%；合并水、電解質(zhì)紊亂致死性SJS或者TEN皮膚毒性(續(xù)表)級(jí)推薦級(jí)推薦III級(jí)推薦暫停ICls治療，直至毒性皮膚科急會(huì)診1級(jí)潑尼松/甲基潑尼松龍.0

24、.5*1mg/(kgd)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、CRP檢査永久停用ICIs治療潑尼松/甲基潑尼松龍,12mg/(kgd)需要住院治療.有指征入住ICU監(jiān)護(hù)或燒傷病房請(qǐng)皮膚科、眼科、泌尿科急會(huì)診血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、CRP、補(bǔ)體等相關(guān)炎性因子檢查必要時(shí)皮膚活檢上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù)【注釋】皮膚不良事件是CTLA-4和PD-1抑制劑導(dǎo)致的最常見(jiàn)的不良事件，包括皮疹、瘙癢和白瘢風(fēng)，但白瘢風(fēng)最常見(jiàn)于惡性黑色素瘤患者22亠從現(xiàn)有臨床研究結(jié)果看，在接受Ipilimumab治療的患者中皮疹發(fā)生率約43%45%125-26：,在接受納武利尤單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembroli

25、zumab)患者中發(fā)生率約為34%40%如，但34級(jí)皮疹少見(jiàn)。CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑治療時(shí)，皮疹發(fā)生率顯著升高瘙癢癥狀在Ipilimumab.PD-1抑制劑和聯(lián)合使用時(shí)的發(fā)生率分別為25%35%、13%20%和33%,34級(jí)發(fā)生率2.5%“27-加。白蹶風(fēng)在PD-1抑制劑聯(lián)合Ipilimumab使用時(shí)的總體發(fā)生率約為8%29-3,c重癥皮膚irAEs包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(Stevens-Johnsonsyndrome/toxicepidermalnecrolysis,SJS/TEN)、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drugrashor

26、reactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)亠23仃國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了PD-1抑制劑SHR-1210(Camrelizumab)單藥治療導(dǎo)致的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(cutaneouscapillan-endothelialproliferation,CCEP)的情況，發(fā)生率77.1%,形態(tài)學(xué)表現(xiàn)大致可分為“紅痣型”“珍珠型”“桑陋型”“斑片型”和“瘤樣型”5種，以“紅痣型”和“珍珠型”最為多見(jiàn)加。SHR-1210(Camrelizumab)聯(lián)合化療或阿帕替尼能夠降低CCEP發(fā)生率。e-皮膚毒性通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可

27、能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后。白瘢風(fēng)最常見(jiàn)于惡性黑色素瘤患者，可能是由于正常黑色素細(xì)胞和腫瘤共有抗原疔細(xì)胞克隆其他皮膚不良事件尚無(wú)特殊報(bào)道的高危人群。部分研究認(rèn)為，皮膚irAEs預(yù)示PD-1抑制劑治療可能有效；白瘢風(fēng)的發(fā)生通常提示惡性黑色素瘤患者可能從PD-1抑制劑中獲益28-29：0但除了惡性黑色素瘤以外，皮膚毒性與ICIs治療其他實(shí)體瘤的療效之間的關(guān)系尚不明確。多數(shù)皮膚毎性可以通過(guò)適當(dāng)?shù)母深A(yù)而不影響ICIs的繼續(xù)使用，但這需要臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)。這將有利于改善整個(gè)疾病診治的結(jié)局。如果發(fā)生4級(jí)皮膚毒性，如SJSfTEN或DRESS綜合征，應(yīng)該永久終止使用ICIs293使用潑尼松治療

28、，應(yīng)宜至癥狀改善至毒性等級(jí)W1級(jí)，并4-6周內(nèi)逐步減量。對(duì)于M4周使用超過(guò)20mg潑尼松龍或等效劑量藥物的患者，應(yīng)考慮使用抗生素預(yù)防肺抱子菌肺炎。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，需補(bǔ)充鈣劑和維生素D。使用糖皮質(zhì)激素治療吋，還要注意使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)。奇性管S皮膚毒性的診斷需要完善皮膚（包括黏膜）檢查，排除其他致病因素。另外，若出現(xiàn)斑丘疹/皮疹類表現(xiàn)，需要詢問(wèn)有無(wú)過(guò)敏性皮膚疾病史。皮膚毛細(xì)Un管增生癥(ccep)分級(jí)Z描述管理建議G12單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑10mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療根據(jù)病情需要.考慮局部治療，如激光或外科切除針對(duì)岀血的患者，予以局部處理防止感染G3多個(gè)結(jié)節(jié)，

29、將感染暫停ICIs治療，直至毒性降至1級(jí)根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治療上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù)【注釋】由于CTCAE_4.03缺乏針對(duì)CCEP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，此分級(jí)參考了皮膚和皮下組織疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。零性管理導(dǎo)致CCEP最常見(jiàn)的藥物是PD-1抑制劑SHR-1210(Camrelizumab)；所有報(bào)道的CCEP都是G1G2,絕大部是G1(80%)；大部分CCEP出現(xiàn)在ICIs治療的第一個(gè)周期內(nèi)(73.1%)。到目前為止.尚無(wú)ICIs治療導(dǎo)致45級(jí)CCEP的報(bào)道。內(nèi)分泌毒性X甲狀腺功能減退逐性管理G1無(wú)癥狀：只需臨床或診斷性檢査；無(wú)需治療繼續(xù)ICIs

30、治療監(jiān)測(cè)75H及游離T4,每46周1次如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療G2有癥狀：需要行甲狀腺繼續(xù)ICIs治療監(jiān)測(cè)TSH及游離激素替代療法；日常使TSH升高(10gIU/ml),補(bǔ)T4,每46周1次用工具受限充甲狀腺素請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診G3嚴(yán)重癥狀：個(gè)人自理能力受限；需要住院治療如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療G4命；需要緊急預(yù)內(nèi)分泌毒性（續(xù)表）內(nèi)分泌毒性（續(xù)表） 分級(jí)1描述甲狀腺功能亢進(jìn).G1無(wú)癥狀：只需臨床或診斷性觀察；暫無(wú)需治療G2有癥狀：需要行甲狀腺激素抑制治療；影響使用工具性日常生活活動(dòng)G3嚴(yán)重癥狀：個(gè)人自理能力受限；需要住院治療G4磁上命；需要緊急級(jí)推薦級(jí)推薦I

31、II級(jí)推薦甲狀腺功能亢進(jìn)通常會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能減退，檢測(cè)血清TSH水平，如果TSH10pIU/mU則開(kāi)始補(bǔ)充甲狀腺素繼續(xù)ICls治療，如果有癥狀,普蔡洛爾、美替洛爾或者阿替洛爾口服緩解癥狀46周后復(fù)查T(mén)FTs：如果已經(jīng)緩解，不需要進(jìn)一步治療；如果TSH仍然低于正常值，游離T4/總T3升高，建議行4小時(shí)或24小時(shí)攝碘率以明確是否有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）等妻性營(yíng)理分級(jí)1描述1級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦垂體炎f暫停ICIs治療，直至急性癥請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診激素治療狀緩解期間重視如果伴有臨床癥狀，可予患施教.甲基潑尼松龍/潑尼松，感染、創(chuàng)l2m0（kgd）根據(jù)臨床指征給予相

32、應(yīng)激素替代治療傷等知識(shí)原發(fā)性腎上腺功能減退B暫停ICIs治療請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診激素治療在給予其他激素替代治療之動(dòng)態(tài)評(píng)估血皮質(zhì)期間，應(yīng)前，首先給予皮質(zhì)類固醇以醇、生化（包含電重視向患避免腎上腺危象解質(zhì)）、血清腎素者宣教感類固醇替代治療:氫化可的松，水平染、創(chuàng)傷20mgam,10mgpm,然后根等知識(shí)據(jù)癥狀緩慢滴定給藥劑屋;或潑尼松初始劑量75mg描述1級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦原發(fā)性腎上腺功能減退&或10mg,然后酌情減少至5mg,1次/日和氟氫可的松以O(shè).lmg的劑量開(kāi)始給藥，隔日1次；然后根據(jù)血壓、癥狀、下肢水腫和實(shí)驗(yàn)室檢査結(jié)果進(jìn)行增量或減量如果血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，住院治療，并開(kāi)始給予高劑量/應(yīng)

33、激劑量的類固醇癥狀嚴(yán)重（低血壓）的患者可能需要大量補(bǔ)液（例如：生理鹽水的量通常需要2L）淺性管理G1空腹血糖8.9mmol/LG2空幀糖妙13.9mmoVL新發(fā)高血糖1l.lmmol/L和/或2型糖尿病病史且不伴糖尿病酮癥酸中毒（DKA）,建議：繼續(xù)ICIs治療，治療期間應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整飲食和生活方式，按相應(yīng)指南給予藥物治療新發(fā)空腹血糖1l.lmmol/L或隨機(jī)血糖13.9mmol/L或2型糖尿病病史伴空腹/隨機(jī)血糖13.9mmol/L.建議：（1）完善血pH、基礎(chǔ)代謝組合檢查、尿或血漿酮體、0-輕基丁酸等如果患者有癥狀和/或血糖持續(xù)無(wú)法控制，考慮請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診 描述1級(jí)推薦II級(jí)推薦II

34、I級(jí)推薦內(nèi)分泌毒性(續(xù)表)G3(2)如果尿或血酮體/陰離子間隙陽(yáng)性，查C-肽、抗谷氨酸脫竣酶抗體(GAD)、抗胰島細(xì)胞抗體：空腹血糖13.927.8mmol/L,需要住院治療(3)DKA檢查陰性，處理同噺發(fā)高血糖癥11.lmmol/I7，G4空腹血糖27.8mmol/L；危及生命(4)DKA檢査陽(yáng)性：暫停ICIs治療，住院治療，請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，并按機(jī)構(gòu)指南行DKA管理，在住院治療團(tuán)隊(duì)和/或內(nèi)分泌專家的指導(dǎo)下使用胰島素上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù)【注釋】ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性包括甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎等）和急性垂體炎（導(dǎo)致垂體功能減低，包括中樞性甲狀腺功能

35、減退、中樞性腎上腺功能不足和低促性腺激素性引起的性腺功能減退癥等）。也有關(guān)于其他免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病的報(bào)道，但少有發(fā)生，包括原發(fā)性腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥和甲狀旁腺功能減退等。這些并發(fā)癥的報(bào)道的數(shù)據(jù)不一，可能與非特異性的首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)不同有關(guān)亠.32.33】。引起的甲狀腺功能異常很少超過(guò)2級(jí)，通過(guò)及時(shí)檢查以及對(duì)癥或替代治療，極少引起致死性甲狀腺危象。垂體炎是Ipilimumab導(dǎo)致的常見(jiàn)內(nèi)分泌毒性，但如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)或者盡早干預(yù)，可能導(dǎo)致致死性的嚴(yán)重后果。另外，從目前臨床研究看，1型糖尿病以及原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退并不多見(jiàn)，但通過(guò)臨床醫(yī)師密切觀察以及對(duì)癥處理，通?？梢澡b別并及早

36、干預(yù)。b-PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療時(shí)，甲狀腺功能紊亂發(fā)生率為5%10%（與腫瘤類型無(wú)關(guān)），垂體炎發(fā)生率很低（約0.4%）,而原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退以及1型糖尿病發(fā)生率更低，分別為0.7%和0.2%32330Ipilimumab治療時(shí)甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率為1%5%,垂體炎的發(fā)生率高于PD-1抑制劑，約3.2%：25*33-35Ipilimumab聯(lián)合PD-1抑制劑治療甲狀腺功能異常的發(fā)生率增加至20%,垂體炎的發(fā)生率增加至6.4%,而原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退同樣增加至4.2%122.26.2Q總體來(lái)說(shuō)，免疫聯(lián)合治療所致內(nèi)分泌毒性顯著高于單藥治療。C.各種ICIs相關(guān)的內(nèi)分泌毒性時(shí)間

37、跨度較大，但通常出現(xiàn)較慢。PD-1抑制劑單藥相關(guān)內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)的時(shí)間通常發(fā)生在第10-24周左右，而Ipilimumab治療相關(guān)內(nèi)分泌毒性，如垂體炎，最早可能出現(xiàn)在第78周，但聯(lián)合治療內(nèi)分泌毒性顯著提前，平均發(fā)生在第12周左右【|622-24ICIs治療期間，如果患者岀現(xiàn)無(wú)法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁和其他癥狀，需要考慮甲狀腺功能減退之可能；如血清診斷發(fā)現(xiàn)TSH增高、游離T4降低則可確診。診斷甲狀腺功能減退需完善以下基線檢查：TSH、FT4、FT3和總甲狀腺素(TTs);如懷疑中樞性甲狀腺功能減退，進(jìn)一步査血卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormon

38、e,FSH)、晨起皮質(zhì)醇、黃體生成素(luteinizinghormone,LH)和腎上腺硫酸脫氫表雄酮等；女性加查雌二醇，男性加查睪闌；如確診為中樞性甲狀腺功能減退還需要加?xùn)舜贵wMRI116-23-32-第如。ICIs治療期間，如果患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的心悸、岀汗、進(jìn)食和便次增多和體重減少，需要考慮甲狀腺功能亢進(jìn)之可能；如血清發(fā)現(xiàn)游離T4或總T3升高，合并TSH正?；蚪档蛣t可確診。甲狀腺功能亢進(jìn)也可以繼發(fā)于甲狀腺炎或Graves1病。如果患者同時(shí)服用卩-受體阻滯劑，這些癥狀有可能被掩蓋，因此應(yīng)注意詳細(xì)詢問(wèn)病史。診斷甲狀腺功能亢進(jìn)需完善以下基線檢查:TSH、FT4、FT3和TTs；基線值異常不影響

39、治療；如果不確定，則請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診；如TSH降低，游離T4/總T3升高，考慮檢查甲狀腺素過(guò)氧化物酶抗體(anti-thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)16-23仏33-如。ICIs治療期間，如果患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的持續(xù)頭痛和/或視覺(jué)障礙，需要立即評(píng)估是否合并垂體炎，但注意鑒別腦轉(zhuǎn)移癌、軟腦膜疾病和腦血管疾病等。腦部MRI主要表現(xiàn)為腦垂體腫脹或增大。確診的垂體功能減退患者多數(shù)腦賊RI檢查一般有異常表現(xiàn)，如垂體柄增厚、鞍區(qū)上凸或腺體信號(hào)不均勻強(qiáng)化等c診斷垂體炎需完善以下基線檢查：促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichor

40、mone,ACTH)、TSH、FT4、FT3、TTs、LH、FSH、睪酮、泌乳素和晨起皮質(zhì)醇等6】診斷原發(fā)腎上腺功能減退需完善以下基線檢查：血液電解質(zhì)、ACTH和晨起皮質(zhì)醇等。繼發(fā)的1型糖尿病患者，常規(guī)有典型的多尿、口渴、體重下降、惡心和/或嘔吐等癥狀，應(yīng)注意排除是否合并酮癥酸中奉。如有血糖升高，應(yīng)檢查糖化血紅蛋白，必要時(shí)可請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診16.2332.33.36毒性管遅肝臟毒性分級(jí)描述b1級(jí)推薦CII級(jí)推薦III級(jí)推薦G1AST或ALT3倍正常值上限(ULN)總膽紅素20倍ULN總膽紅素10倍ULN靜脈使用甲基潑尼松龍，l-2mg/kg,待肝臟修性降至2級(jí)后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢

41、減量，總療程至少4周3天后如肝功能無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯（50AlOOOmg,2次/日）不推薦使用英夫利西單抗彳W10mg/日，且肝臟毒性W1級(jí),可重新ICIs治療每12天檢測(cè)1次肝功能如麥考酚酯效果仍不佳，可選加用他克莫司請(qǐng)肝病專家會(huì)診進(jìn)行肝臟CT或超聲檢査考慮肝臟活檢 【注釋】ICls相關(guān)肝臟毒性主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，伴或不伴有膽紅素升高。一般無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)，有時(shí)伴有發(fā)熱、疲乏、食欲下降、早飽等非特異性癥狀，膽紅素升高時(shí)可岀現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、茶色尿等3ICIs相關(guān)肝臟毒性可發(fā)生于首次使用后任意時(shí)間，最常岀現(xiàn)在首次用藥后812周。CTLA-4抑制

42、劑出現(xiàn)AST/ALT升高的發(fā)生率在10%以內(nèi)，PD-L1/PD-1抑制劑發(fā)生率約5%,34級(jí)ALT/AST升高發(fā)生率約為在單藥PD-1抑制劑治療肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）、PD-1抑制劑與CTI亠A-4抑制劑聯(lián)合治療、CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療或靶向治療中發(fā)生率較高（范圍：9%20%）】。ICIs相關(guān)肝臟毒性的診斷需排除活動(dòng)性病毒性肝炎、其他疾病導(dǎo)致的肝臟損傷（如脂肪肝、酒精肝等）、其他藥物導(dǎo)致的肝損傷、自身免疫性肝炎、肝臟原發(fā)腫瘤或肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展等。如果基線存在肝轉(zhuǎn)移，可在相當(dāng)于2級(jí)肝臟毒性以內(nèi)的肝功能水平進(jìn)行ICIs治療；當(dāng)發(fā)生ICIs相關(guān)肝臟毒性，A

43、LT/AST升高超過(guò)基線50%,并持續(xù)1周以上，需永久停止ICIs治療向。治療應(yīng)首先需減少或停用引起肝臟損傷的藥物。肝細(xì)胞癌合并病毒性肝炎（攜帶HBV或HGV）的患者使用ICIs,在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICIs相關(guān)肝臟毒性可控，療效與未感染者無(wú)顯著差別工3叭故HBV/HCV感染者可以安全使用ICIs。對(duì)于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA低于2000IU/ml后再開(kāi)始ICIs治療（臨床試驗(yàn)中常常要低于500IU/ml）。即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg（+）和（或）HBcAb（+）,也推薦在首次ICIs使用前開(kāi)始給予抗病毒治療（推薦核昔類似物，如恩替卡韋或替諾福韋酯），

44、并定期監(jiān)測(cè)HBV-DNA和HBV表面抗原和抗體；對(duì)于合并HCV感染者，無(wú)需在ICIs治療的同時(shí)接受DAAs或干擾素抗病毒治療,但仍需定期監(jiān)測(cè)HCV-RNA水平。ICIs相關(guān)的肝臟損傷預(yù)后相對(duì)較好，較少發(fā)生肝衰竭和死亡。大多數(shù)患者在13個(gè)月恢復(fù)至基線肝功能狀態(tài)仏。2級(jí)肝臟毒性的患者好轉(zhuǎn)后再次啟用ICIs治療，大多數(shù)不再發(fā)生肝臟毒性。3級(jí)及以上肝損傷患者，再次啟用ICIs治療發(fā)生嚴(yán)重肝臟損傷的幾率增加，建議永久停用ICIso在接受一種類型的ICIs（如CTLA-4抑制劑）治療時(shí)出現(xiàn)毒性者，不一定會(huì)在接受另一種類型的ICIs（如PD-1/PD-L1抑制劑）治療時(shí)出現(xiàn)肝臟毒性，但不建議換用同一類型IC

45、Is,如從納武利尤單抗（Nivolumab）換為帕博利珠單抗（Pembrolizumab）*40-42病理學(xué)主要表現(xiàn)為活動(dòng)性小葉性肝炎和不同部位的靜脈周?chē)装Y浸潤(rùn)；其次為膽管損傷的表現(xiàn)也。有時(shí)需與自身免疫性肝炎（AIH）鑒別。糖皮質(zhì)激素治療后換用麥考酚酯如效果仍不佳，可選加用他克莫司。英夫利西單抗因其自身潛在的肝臟毒性，不考慮使用在ICIs相關(guān)肝臟損傷的患者中。影像學(xué)表現(xiàn)取決于肝臟毒性的嚴(yán)重程度，一般情況下大多表現(xiàn)正常。在嚴(yán)重肝損傷的患者中,CT顯示類似于其他常見(jiàn)病因引起的急性肝炎表現(xiàn)，即輕度肝腫大、肝實(shí)質(zhì)減弱、門(mén)脈周?chē)[和門(mén)脈周?chē)馨徒Y(jié)病等。肝臟超聲可見(jiàn)門(mén)靜脈周?chē)芈暎榛虿话橛心懩冶谒[

46、。胃腸毒性（腹瀉/結(jié)腸炎）分級(jí)描述“1級(jí)推薦zII級(jí)推薦III級(jí)推薦G1無(wú)癥狀；只希臨床或診斷性觀察（1級(jí)腹瀉W4次/日）化驗(yàn)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能糞便檢査：鏡檢白細(xì)胞、蟲(chóng)卵、寄生蟲(chóng)、培養(yǎng)、病毒、艱難梭菌霉索、隱抱子蟲(chóng)和培養(yǎng)耐藥病原體可繼續(xù)ICIs治療必要時(shí)口服補(bǔ)液、使用止瀉藥物對(duì)癥處理避免高纖維/乳糖飲食G2腹痛；大便黏液或帶血（2級(jí)腹瀉頻率46次/日）化驗(yàn)檢査和糞便檢查同上有結(jié)腸炎體征行胃腸X線檢查預(yù)約結(jié)腸鏡檢查和活檢暫停ICIs治療無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢查即可開(kāi)始激素治療口服潑尼松，lmg/（kg（1）如48-72小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重：增加劑量至2nW（kgd）;考慮加

47、用英夫利西單抗胃腸毒性（腹瀉/結(jié)腸炎）（續(xù)表）分級(jí)II級(jí)推薦級(jí)推薦G3G4G3：劇烈腹痛;大便習(xí)慣改變;需要藥物干預(yù)治療；腹膜刺激征（3級(jí)腹瀉頻率M7次/日）G4：癥狀危及生命；需要緊急干預(yù)治療化驗(yàn)檢查和糞便檢查同上有結(jié)腸炎體征推薦腹盆腔増強(qiáng)CT預(yù)約結(jié)腸鏡檢查和活檢每天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、CRP飲食指導(dǎo)（禁食、流食、全腸外營(yíng)養(yǎng)）；G3暫停ICIs治療；G4永久停用ICls治療靜脈甲基潑尼松龍2mg/（kgd）無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢査即可開(kāi)始激素治療如48小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重.在繼續(xù)應(yīng)用激素的同時(shí)考慮加用英夫利西單抗如果英夫利西單抗耐藥，考慮維多珠單抗上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù)【注釋】

48、胃腸毒性主要表現(xiàn)為腹瀉/結(jié)腸炎，是ICIs治療最常見(jiàn)的毒性之一，34級(jí)免疫相關(guān)胃腸道毎性是導(dǎo)致ICIs治療中斷的常見(jiàn)原因。CTLA-4抑制劑的胃腸道毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PD-1/PD-L1抑制劑，并且可發(fā)生于治療過(guò)程中的任意時(shí)間，甚至治療結(jié)束后數(shù)月，需要特別引起重視。PD-1/PD-L1抑制劑的胃腸道毒性發(fā)生的中位時(shí)間為用藥后3個(gè)月。以上兩類藥物的聯(lián)合使用會(huì)提高胃腸道毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且導(dǎo)致發(fā)生時(shí)間提前。大多數(shù)患者病變累及乙狀結(jié)腸和直腸，上消化道改變罕見(jiàn)，內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成。臨床主要表現(xiàn)為腹瀉，還可發(fā)生腹痛、大便帶血和黏液、發(fā)熱等癥狀，少部分患者還可表現(xiàn)為口腔潰瘍、肛門(mén)病變

49、（肛痿、膿腫、肛裂）以及關(guān)節(jié)疼痛、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病變等腸外表現(xiàn)。發(fā)生腹痛、腹瀉等癥狀的患者要警惕免疫相關(guān)性胃腸毒性的可能性。對(duì)于嚴(yán)重腹瀉或持續(xù)的2級(jí)及以上的腹瀉患者推薦彎曲乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查以進(jìn)一步明確診斷cICIs治療引起的胃腸毒性組織學(xué)圖像通常不同于炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease,IBD）的表現(xiàn)o大多數(shù)病例表現(xiàn)為急性結(jié)腸炎（中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)），或者是彌漫性或局灶性片狀隱窩膿腫。也有病例表現(xiàn)為慢性1BD特征，例如肉芽腫、基底部漿細(xì)胞增多和片狀病變（萎縮、扭曲、分枝和發(fā)芽）c上消化道癥狀（吞咽困難和上腹痛）和內(nèi)鏡下病變（食管潰瘍、胃炎和十二指腸炎

50、）也有報(bào)道。大約有一半的CTLA-4抑制劑介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎患者伴有胃部和十二指腸的慢性、輕度、片狀炎癥(腺窩扭曲、局灶性和異質(zhì)性絨毛縮短、固有層嗜酸性和單核炎癥細(xì)胞增多)W已有一些研究探索了生物標(biāo)志物在診斷胃腸毒性中的作用。如鈣衛(wèi)蛋白(Calprotecin)脅和乳鐵蛋白(Lactoferrin)3,但在診斷上仍需要進(jìn)一步研究確證。消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者使用ICIs治療應(yīng)考慮原發(fā)病引起的消化道癥狀，胃腸道毒性的治療原則尚需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索完善。大部分ICIs治療引起的胃腸奉性均能夠得到很好控制。胃腸毒性與ICIs治療抗腫瘤預(yù)后的相關(guān)性也有報(bào)道一些研究發(fā)現(xiàn)Ipilimumab介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎

51、和腫瘤退縮或總生存相關(guān)在一項(xiàng)劑量遞增研究中，CTLA-4抑制劑治療劑量越大，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，34級(jí)毒性發(fā)生率可能越高,但抗腫瘤的有效率并未相應(yīng)提升；也有研究提示胃腸毒性與ICIs治療的療效無(wú)關(guān) # 肺毒性（肺炎）a-f分級(jí)描述I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦Gl無(wú)癥狀；局限于單個(gè)肺葉或25%的肺實(shí)質(zhì)基線檢查：胸部CT、血氧飽和度、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、TFTs、ESR、肺功能酌情痰檢排除病原體感染每23天進(jìn)行自我考慮在34周后復(fù)查胸部CT及肺功能如影像學(xué)好轉(zhuǎn)，密切隨訪并恢復(fù)治療如影像學(xué)進(jìn)展，升級(jí)治療方案,暫停ICIs治療癥狀監(jiān)測(cè)，復(fù)査血氧飽和度每周復(fù)診.跟蹤癥狀變化、胸部體檢、重復(fù)血氧飽和度及

52、胸部CT壽性竇理如影像學(xué)無(wú)改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀肺毒性（肺炎）（續(xù)表）分級(jí)描述1級(jí)推薦II級(jí)推薦ill級(jí)推薦G2出現(xiàn)新的癥狀/行胸部高分辨率CT,血常規(guī)、肝行鼻拭子、痰培養(yǎng)酌情行支或癥狀惡化，包腎功能、電解質(zhì)、肺功能分析及藥敏、血培養(yǎng)及氣管鏡或括：呼吸短促、暫停ICIs治療，直至降至WG1藥敏、尿培養(yǎng)及藥支氣管鏡咳嗽、胸痛、發(fā)靜滴甲基潑尼松龍，l2mg/（kg-H）,敏等檢查排除病原肺泡灌熱和缺氧；涉及治療4872小時(shí)后，若癥狀改善，體感染洗，不典多個(gè)肺葉且達(dá)到激素在46周內(nèi)按照每周5-lOmg每3天監(jiān)測(cè)一次：型病變部25%50%的肺逐步減量；若癥狀無(wú)改善，按病史和體格檢

53、査、位考慮活實(shí)質(zhì)，影響日常生活，需要使用藥物干預(yù)治療G3G4反應(yīng)治療；如不能完全排除感染，需考慮加用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療$34周后復(fù)査胸部CT臨床癥狀和影像學(xué)緩解至WG1,免疫藥物可在評(píng)估后使用血氧飽和度（靜止和活動(dòng)狀態(tài)下）每周復(fù)查胸部CT、血液檢查、肺功能檢$性密爰43分級(jí)描述1級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦G3嚴(yán)重的新發(fā)癥行胸部高分辨率CT,血常規(guī)、肝行鼻拭子、痰培養(yǎng)、行支氣管狀，累及所有肺腎功能、電解質(zhì)、肺功能分析血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等鏡或支氣葉或50%肺實(shí)永久停用ICIs治療，住院治療檢查排除病原體感管鏡肺泡質(zhì)，個(gè)人自理能如果尚未完全排除感染，需經(jīng)驗(yàn)染灌洗，不力受限，需吸性抗感染治療；必要時(shí)請(qǐng)呼吸

54、科典型病變氧,需住院治療或感染科會(huì)診部位考慮G4危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),需要插管等緊急干預(yù)措施靜脈滴注甲基潑尼松龍，2mg/(kgd),酌情行肺通氣治療；激素治療48小時(shí)后，若臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至WG1,然后在46周內(nèi)逐步滅量；若無(wú)明顯改善，可考慮接受英夫利昔單抗(5mgg)靜脈滴注，或嗎啡麥考酚，1妙次，2次/日，或靜脈注射免疫球蛋白“活檢肺毒性(肺炎)(續(xù)表)上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù) *T【注釋】免疫相關(guān)性肺炎是一種罕見(jiàn)但有致命威脅的嚴(yán)重不良事件。臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，肺炎發(fā)生率小于5%,3級(jí)以上的肺炎發(fā)

55、生率33】。PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑導(dǎo)致所有級(jí)別的肺炎發(fā)生率分別為3.6%和1.3%,重癥肺炎發(fā)生率為1.1%和0.4%E*,目前為止，還沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在呼吸系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率方面存在顯著差別。但是免疫相關(guān)性肺炎在接受CTLA-4抑制劑單藥治療中發(fā)生率更低，大概在1%左右研究顯示，與單藥PD-1/PD-L1抑制劑相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療使各級(jí)和3級(jí)以上不良事件發(fā)生率增加了3倍左右f37l57o與惡性黑色素瘤患者相比，NSCLC、腎癌患者更易發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎川。值得注意的是，最近的研究提示在真實(shí)世界中，免疫相關(guān)

56、性肺炎的發(fā)生率似乎更高（19%）358】。免疫相關(guān)性肺炎可能在任何時(shí)間發(fā)生，但是與其他irAEs相比，肺炎發(fā)生的時(shí)間相對(duì)較晚，中位發(fā)生時(shí)間在2.8個(gè)月左右，而聯(lián)合治療的患者肺炎發(fā)病時(shí)間較早，NSCLC發(fā)生肺炎的起始時(shí)間要早于惡性黑色索瘤免疫相關(guān)性肺炎的高危人群包括：接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的NSCLC患者9,先前存在慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）、肺纖維化等，或目前存在肺部活動(dòng)性感染的患者58-610免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%）

57、,偶爾會(huì)發(fā)生缺氧且會(huì)快速惡化以致呼吸衰竭，但是約1/3患者無(wú)任何癥狀，僅有影像學(xué)異常a。影像學(xué)上多見(jiàn)磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤(rùn)影，主要位于兩肺下葉為主，其次為中葉，上葉最少見(jiàn)；有別于分子靶向藥物所致的彌漫肺炎表現(xiàn)，免疫相關(guān)性肺炎的影像學(xué)可表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎、磨玻璃樣肺炎、間質(zhì)性肺炎、過(guò)敏性肺炎和其他非特異性肺炎，需與肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、腫瘤肺部進(jìn)展及彌漫性肺泡出血相鑒別.53.62.63、當(dāng)影像學(xué)特點(diǎn)比較符合肺炎表現(xiàn)時(shí)，通常不建議行活檢。經(jīng)氣管鏡活檢可能對(duì)于腫瘤播散引起的淋巴管炎或感染有鑒別作用。如實(shí)施再活檢，需評(píng)估是否會(huì)取得特異性的診斷或能改變治療策略c目前并無(wú)特異性的

58、病理診斷確定是否為免疫相關(guān)肺炎。在所有肺炎病例中，72%的患者為12級(jí)。與甲狀腺炎和肝炎等自限性免疫反應(yīng)不同，大部分的免疫相關(guān)性肺炎需要激素或免疫抑制劑的治療:。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道.超過(guò)85%的患者可以通過(guò)停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈，但是有10%15%的患者使用激素治療之后得不到緩解;聯(lián)合ICIs治療患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎較單藥ICIs治療恢復(fù)的時(shí)間更長(zhǎng)wc一項(xiàng)Meta分析顯示，PD-1/PD-L1抑制劑致死的主要原因?yàn)槊庖呦嚓P(guān)性肺炎（35%）650免疫相關(guān)的肺結(jié)節(jié)病，即肉瘤樣肉芽腫反應(yīng)，包括胸膜下小結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)腫大以及胸腔積液，也與ICIs治療相關(guān)，臨床表現(xiàn)多樣且具有個(gè)體特異性，通常包括咳

59、嗽、哮喘、乏力、胸痛或完全無(wú)癥狀*55.57.66；影像學(xué)表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)腫大、肺密度不均勻等改變，與疾病進(jìn)展類似。通過(guò)超聲支氣管內(nèi)鏡、細(xì)針抽吸或經(jīng)顯微氣管鏡肺活檢發(fā)現(xiàn)明確的上皮樣非干酪性肉芽腫，有助F診斷67Je此外，確診肺結(jié)節(jié)病需要排除感染和其他相關(guān)診斷.部分結(jié)節(jié)病也可能只有肺外病變。一旦肺結(jié)節(jié)病診斷成立，需進(jìn)行眼部檢査和基線心電圖分析，以除外其他器官受累同時(shí)，須立即暫停ICIs治療，特別是廣泛期的結(jié)節(jié)?。ǚ制贛2期）、累及重要的肺外器官（眼、心肌、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟）或結(jié)節(jié)病引起的高鈣血癥。如存在以下情況，需考慮對(duì)免疫相關(guān)性結(jié)節(jié)病進(jìn)行治療進(jìn)行性的影像學(xué)改變；持續(xù)和/或加重的肺部癥狀；肺功能惡

60、化，包括肺總量下降工10%,用力肺活量下降工15%,一氧化碳彌散功能下降M20%;同時(shí)累及其他肺外器官；結(jié)節(jié)病相關(guān)性高鈣血癥。目前有關(guān)免疫相關(guān)性肺結(jié)節(jié)病的研究相對(duì)較少，多見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，因此有必要進(jìn)一步探索該病的處理策略c對(duì)于工4周使用超過(guò)20mg潑尼松或等效劑量藥物的患者，應(yīng)考慮使用抗生素預(yù)防肺抱子菌肺炎。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，需補(bǔ)充鈣劑和維生素D。使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，還要注意使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)。在患者考慮使用TNF-a抑制劑治療前，應(yīng)行T-spot試驗(yàn)排除TB。 類風(fēng)濕性/骨骼肌毒性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎X分級(jí)描述1級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦G1輕度疼痛伴炎癥癥狀（通過(guò)運(yùn)動(dòng)或加溫可改