第五節(jié)循環(huán)系統(tǒng)藥物

1、第五節(jié)循環(huán)系統(tǒng)藥物第一節(jié) 抗心絞痛藥物Antianginal Agents冠心?。?癥狀：心絞痛原因： 冠狀動(dòng)脈供血不足，引起心臟急劇、暫時(shí)性缺血、 缺氧。增大狀冠動(dòng)脈的血流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌的耗氧量治療的方法：2硝酸酯類受體阻滯劑鈣通道阻滯劑分類31864年 諾貝爾用硝酸甘油和硅 藻土研制出安全炸藥。1876年 WillamMurrel提出， 稀釋的硝酸甘油無(wú)爆炸性， 能緩解心絞痛。給藥途徑：舌下含服特點(diǎn)：起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)、方便。臨床：心絞痛急性發(fā)作的權(quán)威藥物。Nitroglycerin硝酸甘油一、硝酸酯類4NO供體藥物（NO Donor Drugs）1992，NO被美國(guó)Scienc

2、e 雜志評(píng)為明星分子。1998，美國(guó) Furchgott, R.F. 、Ignarro, L. J. 和Murad, F. 因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的 信使分子， 獲諾貝爾獎(jiǎng)。 5其它常見的NO供體藥物 丁四硝酯Erythrityl Tertanitrate 硝酸異山梨醇酯Isosorbide Dinitrate水溶性大、副作用低6 嗎多明Molsidomine 硝普鈉Sodium Nitroprusside無(wú)頭痛、眩暈等中樞副作用。7二、受體阻滯劑類型分布生理作用1 2心臟、支氣管、冠狀血管、骨骼肌血管1 受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)、心率加快、血壓升高、胃腸道平滑肌松弛、脂肪分解加強(qiáng)。2受體興

3、奮時(shí)，支氣管平滑肌松弛、骨骼肌血管擴(kuò)張、糖原分解加強(qiáng)。腎上腺素受體的類型及其性質(zhì)8分類非選擇性的受體阻滯劑 選擇性的受體阻滯劑非典型性的受體阻滯劑9二氯特諾(Dichloroisoproterenol, DCI)1957，美，Lilly公司，第一個(gè)受體阻制劑較強(qiáng)的內(nèi)源性的擬交感活性丙萘洛爾(Pronethanalol)1962，幾無(wú)內(nèi)在的擬交感活性。中樞神經(jīng)副作用，致癌(一)非選擇性的受體阻滯劑101964，非選擇性受體阻制劑無(wú)內(nèi)在擬交感活性，無(wú)致癌傾向普萘洛爾Propranolol11活性：(-)S (+)R臨床使用消旋體臨床：心絞痛 心律失常 高血壓缺點(diǎn)：1、高酯溶性，產(chǎn)生中樞效應(yīng)。 2、

4、較強(qiáng)的奎尼丁樣抑制心肌收縮力的副作用 3、對(duì)12受體的選擇性較低，對(duì)2受體有阻斷 用，導(dǎo)致支氣管痙攣（哮喘），延緩低血糖的恢復(fù)。*12短效受體阻滯劑艾司洛爾(Esmolol)t1/2 8min氟司洛爾(Flestolol)t1/2 7min非選擇性的受體阻滯劑，比艾司洛爾強(qiáng)10-50倍室性心律失常和急性心肌局部缺血。13長(zhǎng)效受體阻滯劑-高血壓吲哚洛爾(Pindolol) 一周12次納多洛爾(Nadolol)每日1次，中樞副作用小。14S異構(gòu)體活性強(qiáng)，R異構(gòu)體活性減弱或消失叔丁基、異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)3或N,N雙取代活性下降。用S、CH2或NCH3取代，活性降低苯，萘、芳香雜環(huán)、稠環(huán)

5、或脂肪性不飽和雜環(huán)受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系15受體阻滯劑治療高血壓和心律失常時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣，延緩低血糖的恢復(fù)，使哮喘患者和糖尿病患者的應(yīng)用受到限制。選擇性的1受體阻滯劑(二) 選擇性的受體阻滯劑16選擇性的1受體阻滯劑酒石酸美托洛爾(Metoprolol Tartrate)臨床使用外消旋體，酒石酸為右旋體17其它選擇性的1受體阻滯劑普拉洛爾(Practolol)阿替洛爾(Atenolol)較早，心臟選擇性1受體阻滯劑18醋丁洛爾(Acetutolol)選擇性低于美托洛爾比索洛爾(Bisoprolol)倍他洛爾(Betaxolol) 特意性高，強(qiáng)效、長(zhǎng)效的1受體阻滯劑，比阿替洛爾強(qiáng)5倍，對(duì)胰腺

6、的受體抑制較輕 可用于糖尿病患者的高血壓的治療。抑制心肌作用較強(qiáng)。19三、鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blockers)鈣通道阻滯劑：在離子通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，亦稱鈣離子拮抗劑?？剐慕g痛、抗心律失常、抗高血壓20選擇性的鈣通道阻滯劑非選擇性的鈣通道阻滯劑苯烷胺類：維拉帕米二氫吡啶類：硝苯地平苯并硫氮卓類：地爾硫卓氟桂利嗪類普尼拉明分類：21 特異性高，擴(kuò)血管的作用強(qiáng)。對(duì)冠狀動(dòng)脈的平滑肌的作用強(qiáng)于心肌，在整體條件下不抑制心臟。臨床：心絞痛，高血壓。硝苯地平(Nifedipine)苯環(huán)和二氫吡啶垂直，3，5位上

7、取代基的位阻作用有利于活性構(gòu)象(一) 二氫吡啶類：22二氫吡啶環(huán)為活性必需，N上無(wú)取代基活性最佳酯基為活性必需，酯基取代基大于COOCH3，活性保持或增強(qiáng)。換COCH3或CN，活性下降換NO2則激活鈣通道酯基不同時(shí)，活性增強(qiáng)鄰間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性好，對(duì)位取代活性下降。取代基與活性關(guān)系：HCH3環(huán)烷基(-)S臨床采用外消旋體維垃帕米（Verapamil）副作用：便秘(抑制胃腸道平滑肌)(二)苯烷胺類：24維垃帕米的合成HOONaOHHClHCHONaCNOOOOOOBrCNOOCNHClBrNaOHCl2526臨床使用(2S,3S)異構(gòu)體臨床：缺血性心臟病（變異型心絞痛）、有減緩心律的作用長(zhǎng)期

8、服用對(duì)預(yù)防心血管意外有效；無(wú)耐藥性和明顯的副作用。鹽酸地爾硫卓(Diltiazem Hydrochloride)(三)苯并硫氮卓類：高選擇性的鈣通道阻滯劑具有擴(kuò)血管作用(大冠狀動(dòng)脈血管、側(cè)支循環(huán))27地爾硫卓的合成2829類：鈉通道阻滯劑類：受體阻滯劑類：鉀通道阻滯劑類：鈣通道阻滯劑分類：第二節(jié) 抗心律失常藥（Antiarrhythmic Drugs）30一、鈉通道阻滯劑Sodium Channels Blockers鈉通道阻滯劑適度輕度明顯作用機(jī)制：抑制Na內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及 超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而使心 律失常消失。31Ia類鈉通道阻滯劑奎尼丁(Quini

9、ne) 普魯卡因胺 (Procainamiae) 丙吡胺(Disopyramide)32Ib類鈉通道阻滯劑美西律Meixletine利多卡因Lidocaine妥卡尼Tocainide33Ic類鈉通道阻滯劑普羅帕酮Propafenone氟卡尼Flecainide34(3R, 4S, 8R, 9S)奎尼丁(Quinidine)常見的Ia類鈉通道阻滯劑35硫酸奎尼?。≦uinidine Sulfate）硫酸鹽 水溶性小，只適合制成片劑。鹽酸鹽 水溶性大，但酸性強(qiáng)，注射刺激大， 易引起局部炎癥葡萄糖酸鹽 水溶性大，穩(wěn)定性好，刺激性小聚半乳糖醛酸鹽36綠奎寧反應(yīng)奎寧生物堿的特征鑒定反應(yīng)：溴水溴顏色消失，

10、溶液變黃過(guò)量氨水翠綠色鑒別37普魯卡因胺 (Procainamiae)口服、注射均安全臨床：室性心律失常丙吡胺(Disopyramide)廣譜的抗心律失常藥副作用小普魯卡因 (Procaine)結(jié)構(gòu)改造38鹽酸美西律Meixletine Hydrochloride鹽酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride口服無(wú)效靜脈注射可口服特點(diǎn)：兼具局麻作用和抗心律失常作用妥卡尼（Tocainide）常見的Ib類鈉通道阻滯劑39鹽酸美西律的合成Gabreil合成40鉀通道阻滯劑抗心律失常的機(jī)制： 存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感型鉀通道被阻滯時(shí)， K外流速率減慢，使心律失常消失。鉀通道阻滯劑屬于類抗

11、心律失常藥二、鉀通道阻滯劑Potassium Channels Blockers41胺碘酮(Aminodarone)司美利特(Sematilide)托西溴芐胺 (Bretylium Tosylate)索他洛爾(Sotalol)常見的鉀通道阻滯劑42N-乙酰普魯卡因胺 (N-Acetyl Procainamide)普魯卡因 局麻藥4320世紀(jì)90年代初： 抗心律失常藥研究的熱點(diǎn) 僅阻滯Ikr的純粹的類抗心律失常藥。d索他洛爾 (Sotalol)94, SWORD (Survial with Oral d-sotalol)試驗(yàn)結(jié)果：純粹的阻滯Ikr的類抗心律失常藥幾乎都有不同程度的致心律失常的作用。44司美利特(Sematilide)多非利特(Dofetilide)45鹽酸胺碘酮(A