第九章免疫調(diào)節(jié)細胞因子

1、第九章免疫調(diào)節(jié)細胞因子抗原競爭現(xiàn)象 先進入機體的抗原可抑制隨后相隔12 周進入的另一種抗原所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答強度。結(jié)構(gòu)相似的不同抗原之間競爭性調(diào)節(jié) IgG 的封閉作用 2. 獨特型抗獨特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) (1) 獨特型 不同B細胞克隆產(chǎn)生的不同Ig分子V區(qū)及TCR的V區(qū)所具有特異性免疫原性，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨特性抗體（Ab2) (2) 抗獨特型 Ab2- 抗Ab1V區(qū)骨架部分，具有封閉相應(yīng)BCR或 Ig分子的抗原結(jié)合點，抑制相應(yīng)B細胞克 隆的活化 Ab2- 抗Ab1V區(qū)CDR部分，具有類似相應(yīng)抗原的 分子構(gòu)象，可模擬抗原與相應(yīng)B細胞克隆 受體結(jié)合并使之激活，故稱為抗原的內(nèi)影 像（internal

2、 image） 獨特性-抗獨特性網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)示意圖 協(xié)同刺激分子 B7（B7.1、B7.2） 協(xié)同刺激分子受體 CD28、 CTLA -4 協(xié)同刺激分子受體比較 受體 親合性 作用 所在細胞CD28 低 促進T活化 靜止或活化的T細胞CTLA -4 高 抑制T活化 活化T細胞表面四、協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)免疫偏離 當Th1細胞占優(yōu)勢，抑制Th0向Th2細胞分化；Th2細胞占優(yōu)勢，抑制Th0向Th1細胞分化。Th1或Th2細胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢的現(xiàn)象稱為免疫偏離。（二）CD4+ CD25+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞的調(diào)節(jié) CD4+ CD25+ T

3、reg發(fā)揮負向免疫調(diào)節(jié)作用，主要具有維持機體免疫耐受以及控制自身免疫性疾病發(fā)生的作用。 （1）主要通過分泌 TGF-和 IL-10，抑制免疫應(yīng)答。（2）通過膜分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 表面表達CTLA-4，與效應(yīng)細胞上的CD28競爭結(jié)合 CD80/CD86，抑制效應(yīng)細胞功能。 表達糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR），在CD4+ CD25+ Treg 的免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。 CD25 可與效應(yīng)細胞競爭結(jié)合IL-2，導(dǎo)使效應(yīng)細胞停止增殖而抑制免疫應(yīng)答。（三）Tc細胞的調(diào)節(jié) Tc細胞為CD8T細胞。Tc 細胞具有殺傷靶細胞和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的雙重作用，分為Tc1（CTL或CD8Th1）細胞和

4、Tc2細胞（CD8Th2）。 Tc1細胞和Tc2細胞比較 Tc細胞的調(diào)節(jié) Tc1細胞 Tc2細胞 殺傷活性 強 弱 分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF- 對Th1作用 對Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T細胞 （四）T細胞（1）分泌 IFN-、IL-2 和 IFN-增強細胞免疫應(yīng)答。（2）分泌 IL-4、5 和 6 增強體液免疫應(yīng)答。（3）分泌 IL-3 和 GM-CSF 增強骨髓的造血能力等。 二、B細胞的調(diào)節(jié)作用1. 當抗原濃度低時，B 細胞則由高親合力的mlg（BCR）直接識別處理抗原，供Th細胞識別，可補償其他APC對低濃度抗原遞呈無能的不足。2. 活

5、化 B 細胞表達的協(xié)同刺激因子B7-1（CD80）與 T 細胞表達的B7-1受體（CD28）結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。 細胞因子的調(diào)節(jié)第一節(jié) 細胞因子概述一、細胞因子（cytokine，CK）的概念 由單核-巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞分泌的具有生物學(xué)活性的小分子多肽的統(tǒng)稱，可調(diào)節(jié)多種細胞的生理功能。二 細胞因子的共同特性（一）理化特性和分泌特點 分泌型小分子糖蛋白（MW60kD) 單鏈或雙鏈，TNF三聚體（1）單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚體：如：IL-12；（3）三聚體：TNF。 特點 自分泌（autocrine) 效應(yīng)旁分泌（paracrine)

6、 內(nèi)分泌（endocrine）自分泌：某種細胞因子主要作用于產(chǎn)生細胞本身。旁分泌：某種細胞因子主要作用于產(chǎn)生細胞臨近的細胞。內(nèi)分泌：某些細胞因子高劑量時可以作用于全身遠處的靶細胞。自分泌 autocrine內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌 paracrine作用于比鄰細胞作用于分泌細胞自身細胞因子分泌的方式（二）細胞因子來源和產(chǎn)生特點1 細胞因子產(chǎn)生具有多源性（1）活化的免疫細胞（2）基質(zhì)細胞， 血管內(nèi)皮細胞，上皮細胞等（3）某些腫瘤細胞，骨髓瘤細胞2 細胞因子產(chǎn)生具有多向性（1）一種細胞可分泌多種細胞因子（2）幾種不同的細胞可產(chǎn)生一種或幾種相同的細胞因子（3）一種細胞因子可

7、以作用于不同的細胞 細胞因子的產(chǎn)生正常細胞 如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮 細胞、內(nèi)皮細胞等。 IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF 與 TNF受體超家族主要由巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子（三）細胞因子的作用特點1 發(fā)揮效應(yīng)具有非特異性，無抗原特異性和MHC限制性2 通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，微量而作用強.3 發(fā)揮效應(yīng)特性 多效性 重疊性 拮抗性 協(xié)同性 網(wǎng)絡(luò)性肥大細胞胸腺細胞BIL-4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增 殖增 殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細胞IL-4IFN-g 拮抗性antagonis

8、m 重疊性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IFN-g 阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-g BBB多相性網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)4 具有雙重作用：（1）有利：免疫調(diào)節(jié)、促進造血、抗感染，抗腫瘤（2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤三 細胞因子的主要生物學(xué)作用1 抗感染和抗腫瘤2 免疫調(diào)節(jié)作用3 刺激造血細胞增殖分化4 參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)5 其它一、白細胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細胞間及其他細胞間相互作用的 細胞因子。（一）IL-1（又稱淋巴細胞刺激因子） 1. 細胞來源 主要由活化的單核巨噬細胞

9、產(chǎn)生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。3. 主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度 免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T 細胞活化，促進 B 細胞增殖和分泌抗體。 （2）大量產(chǎn)生 內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋 白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。（二）IL-2 （又稱 T 細胞生長因子，TCGF） 1. 細胞來源 主要由T細胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）活化T細胞，促進細胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生 細胞因子，誘導(dǎo)LAK細胞產(chǎn)生； （3）促進B細胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細胞。IL-2誘導(dǎo)T細胞增殖（三） IL-4 1

10、. 細胞來源 主要由 Th2 細胞、肥大細胞及嗜堿 性粒細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促細胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo) IgG1 和 IgE 產(chǎn)生； （3）促進 Th0 細胞向 Th2 細胞分化； （4）抑制 Th1 細胞活化及分泌細胞因子； （5）協(xié)同 IL-3 刺激肥大細胞增殖等。 （四）IL-6 1. 細胞來源 主要由單核巨噬細胞、Th2 細胞、 血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化細胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細胞增殖及 CTL 活化； （3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反 應(yīng)； （4）促進血細胞發(fā)育。 （五）IL-10 1. 細胞來源 主要Th2細

11、胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促進肥大細胞增殖； （2）抑制 Th1細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子； （3）可促進 B 細胞分化增殖。 （4）抑制 NK 細胞因子的產(chǎn)生。 （六）IL-12 1. 細胞來源 主要由單核-巨噬細胞、B細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強 NK 細胞殺傷活性及 IFN-產(chǎn)生； （2）促進 Th0 向 Th1 細胞分化，分泌 IL-2、IFN-； （3）可協(xié)同 IL-2 誘生LAK細胞； （4）增強CD8+ CTL細胞殺傷活性； （5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和 IgE 合成。二、干擾素（interferon, IFN） （一）分型

12、（根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)） 1. I型 IFN-、IFN- （1）細胞來源 1）IFN-：白細胞（主要單核吞噬細胞）產(chǎn)生； 2）IFN-：成纖維細胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受 體）； （2）主要誘生劑 病毒、polyI-C （人工合成雙股RNA）。 2. II型 IFN- （1）主要細胞來源 活化的Th1細胞、CD8+ CTL 和NK細胞； （2）主要誘生劑 抗原或有絲分裂原。 （二）主要生物學(xué)活性 1. 型干擾素 （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導(dǎo)宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； 2）增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷； 3）促進MHC-類分子表達，增強CTL對病毒感染 細胞和腫瘤等

13、靶細胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)：與型干擾素類似。2. 型干擾素（1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要） 1）活化巨噬細胞； 2）促進APC(s)表達 MHC-類分子，提高抗原 提呈能力； 3）促進 MHC-類分子表達，增強 NK 細胞和CTL 細胞的殺傷活性； 4）促進B細胞分化、增殖； （2）抗病毒和抗腫瘤作用（與型干擾素類似）。摘自Microbiology and Immunology on-line名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能IFN-143CD119T細胞、NK細胞激活巨噬細胞，促進MHC分子表達和抗原提呈，抑制Th2細胞IFN-166CD118白細胞抗病毒，促進MHC I類分子的表達IFN-166C

14、D118成纖維細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達干擾素 病毒感染過程中主要抗病毒細胞與分子的變化干擾素受體INF-/受體：廣泛分布（單核、巨噬、上皮細胞和腫瘤細胞）。INF-受體：除紅細胞外的所有細胞上。三、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，分為：TNF-、TNF-（一）TNF- 1. 組成及分子量: 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細胞來源：單核巨噬細胞（主要）； T 細胞、NK 細胞和肥大細胞。3. 主要功能 (1) 低濃度 - 自分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)： 使血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1，促白細胞聚集于炎癥局部； 刺

15、激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo)致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷。2) 促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細胞（如：病毒感染細胞）的殺傷。3) 殺傷腫瘤細胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。(2) 高濃度 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。（二）TNF- 又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細胞來源：激活的T細胞。 2. 生物學(xué)功

16、能： （1）與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)； （2）與細胞表面LT-形成復(fù)合物發(fā)揮作用。腫瘤壞死家族細胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬細胞NK細胞T細胞 局部炎癥 激活內(nèi)皮細胞TNF-171CD120aCD120bT細胞B細胞 殺傷 激活內(nèi)皮細胞CD40L261CD40T細胞肥大細胞 B細胞激活 類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細胞 誘導(dǎo)細胞凋亡四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）總述 1. 概念：選擇性刺激造血干細胞分化發(fā)育成某一 細胞譜系的細胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括： SCF 、GM-CSF

17、、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述 1. 干細胞因子（stem cell factor，SCF，又稱c-Kit 配體） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）細胞來源：骨髓基質(zhì)細胞 （3）生物學(xué)功能： 1）刺激多能造血干細胞發(fā)育； 2）刺激肥大細胞增殖。2. 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、 內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激骨髓各系前體細胞生長和分化； 2） 刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。3. 粒細胞集落刺激因子（G-CSF） （1）細胞來

18、源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、 內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激粒細胞前體細胞的分化成熟； 2） 增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存 活時間。 4. 巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 細胞來源：單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。(2) 生物學(xué)功能： 1）刺激單核-巨噬細胞增殖分化； 2）延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。5. 紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 細胞來源：腎小管周圍間質(zhì)細胞。(2) 生物學(xué)功能：促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅 細胞。6. 血小板生成素（thrombopoietin, T

19、PO） (1) 細胞來源：平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞。 (2) 生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血 小板。集落刺激因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能GMCSF127CD116巨噬細胞T細胞刺激髓樣單核細胞（esp樹突狀細胞）的增殖分化GCSF177/174G-CSFR成纖維細胞單核細胞刺激中性粒細胞的發(fā)育和分化EPO165EPoR腎細胞肝細胞刺激紅細胞前體細胞的分化成熟TPO332平滑肌細胞刺激骨髓巨核細胞的分化成熟細胞因子在B細胞的生長與分化中的功能 五、趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細胞向一定方向移行，也是刺激白細胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘基排列基序不同分亞族： 1. CXC亞族（亞族）：氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。 （1）白細胞介素-8（IL-8） 為主要代表。 1）細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細 胞、成纖維細胞和巨核細胞。 2) 主要功能：趨化中性粒細胞，介導(dǎo)炎癥反 應(yīng)。六、生長因子（growth factor，GF）(一) 包括 1. TGF-（transforming growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長因子-）； 2. EGF（epithelial growth factor，