肝腎綜合征鐘鴻斌

1、作者:日期:第十章肝腎綜合征肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是指在嚴重肝病后期出現(xiàn)的以進行 性少尿或無尿、氮質血癥、稀釋性低鈉血癥以及低尿鈉等為主要表現(xiàn)，但腎臟病 理檢查無明顯形態(tài)學改變的一種功能性腎損傷。HRS是失代償期肝硬化、肝癌晚 期、肝衰竭患者危及生命的最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達80%，其發(fā)生與腹 水及全身血流動力學障礙的嚴重程度相關。嚴重肝病后期伴有大量腹水、嚴重鈉 水潴留、細菌感染、大量放腹水和消化道大出血而未補充血容量、大手術、高黃 疸等易發(fā)生HRS。研究發(fā)現(xiàn)，每年晚期肝硬化伴有腹水的患者約8%會出現(xiàn)HRS， 隨著Child-Pugh評分分數(shù)越

2、高，其發(fā)生率也隨著增高，且一旦出現(xiàn)HRS,其心輸 出量會顯著下降，此時全身系統(tǒng)性血管收縮，將導致皮膚、肌肉、大腦和肝臟等 明顯的灌注不足，因此，HRS被認為是一種伴有系統(tǒng)性損害的復雜的綜合征。與 其他原因引起的腎前性AKI不同的是，HRS是肝硬化功能性腎損傷的嚴重狀態(tài)， 對容量復蘇無反應。因HRS發(fā)病機制未完全闡明，診斷缺乏特異性指標，是一種 臨床排他性診斷，內科無特殊有效的治療措施，血管收縮藥物的應用僅能延長短 期存活率，預后兇險，多數(shù)在1個月內死亡，病死率高達80%100%，肝移植或 肝腎聯(lián)合移植是目前最有效的方法。一、病因及誘發(fā)因素HRS常見于肝硬化失代償期，也可見于其他嚴重肝病如爆發(fā)性

3、肝炎、酒精性 肝炎、肝腫瘤等。HRS可在無明顯誘因下發(fā)生，但更常見于存在某些導致循環(huán)功能障礙以及腎 臟低灌注等誘因，臨床較常見的誘因為細菌感染、大量放腹水而未擴容、消化道 出血、電解質紊亂和腎毒性藥物。.感染肝硬化或肝功能衰竭的患者機體免疫力低下，易并發(fā)各種感染， 合并自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)的肝硬化或肝功能衰竭患者HRS的發(fā)生率明顯 升高。細菌感染特別是SBP,是引起HRS主要的觸發(fā)因素，大約1/3合并SBP患者 在感染同時或之后，尚無感染性休克時便出現(xiàn)HRS。腹腔感染以革蘭氏陰性桿菌 感染為主，此類細菌感染能產(chǎn)生大量的內毒素和細胞因子，前者具有明顯的腎臟 毒性作用，可引起腎內血管的強烈

4、收縮，腎內血液重新分布，腎皮質血流量減少， 腎小球濾過率(GFR)降低，導致少尿和氮質血癥。.腹水處理不當 利尿劑使用后周圍性水腫較容易消失，過度利尿當尿量 超過腹水重吸收導致血管內容量減少以及電解質紊亂時易發(fā)生腎損害。在肝硬化 腹水的患者中發(fā)現(xiàn)，靜脈用80 mg呋塞米可能引起腎血流急劇減少，出現(xiàn)氮質血 癥。理想的利尿效果為無水腫者每日體重減輕0.30.5 kg,有下肢水腫者為0.8-1.0 kg。在已經(jīng)出現(xiàn)腎損害或嚴重低鈉血癥的肝硬化患者中，利尿劑的使用更應嚴格 控制。.消化道出血 晚期肝硬化或肝功能衰竭患者消化道出血的風險很大，門 脈高壓致食管胃底靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃病、胃十二指腸潰

5、瘍均可致出血。 急性上消化道出血可引起低血容量，腎灌注不足。止匕外，消化道出血后易致腸道 細菌易位至腹腔，引起SBP,而SBP尤易誘發(fā)HRS。出血后誘發(fā)HRS的可能性主 要取決于出血量的多少、肝臟的儲備能力和是否繼發(fā)細菌感染。單純出血造成低 血容量休克往往導致腎前性急性腎損傷或急性腎小管壞死（AIN）而非HRS。.電解質紊亂 肝硬化患者長期限鹽、使用利尿劑、嘔吐、腹瀉、大量放 腹水等易導致低鈉血癥。低鈉血癥患者比血鈉正常的肝硬化患者更容易發(fā)生 HRS,血鈉越低，HRS發(fā)生的可能性越大，疾病預后越差。低鈉血癥患者腹水消 退延遲，循環(huán)血量難以維持，且腎素、血管緊張素和醛固酮水平較正常血鈉者更 高，

6、升高的血管活性物質使腎血管收縮。.腎毒性藥物肝硬化患者腎灌注量的維持依賴前列腺素E2和前列環(huán)素的 產(chǎn)生。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）可使腎臟前列腺素合成受抑制，從而影響腎灌 注，誘發(fā)HRS。此外，NSAIDs易致利尿劑抗性和低鈉血癥。此外，目前明確增加HRS發(fā)生風險的因素有嚴重的鈉潴留、稀釋性低鈉血癥、 低平均動脈壓（80 mm Hg）和低心輸出量等。二、HRS的發(fā)病機制HRS主要的病理生理特點是內臟小動脈的擴張和全身動脈低血壓、腎臟血管 強烈收縮、腎臟血流量（RPF）下降和腎小球濾過率（GFR）降低。其發(fā)病機制尚 不完全清楚，可能是多因素造成，包括全身和腎臟血液循環(huán)功能和血管活性物質 的紊

7、亂。肝硬化失代償期患者，由于某種或多種誘因導致疾病進展、嚴重門靜脈 高壓、腸道菌群移位，引起內臟動脈強烈收縮，動脈有效血容量急劇下降，而心 輸出量的增加和血漿容量的不足無法維持正常有效的動脈血容量，機體神經(jīng)體液系統(tǒng)被激活，造成水鈉潴留和腹水形成，此時血管收縮系統(tǒng)進一步被激活，心肌 受損，心輸出量減少，在有效血容量不足的基礎上，腎血管的極度收縮導致腎皮 質灌注不足，腎小球濾過率下降繼而發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。 結合2010年歐洲肝病學會制訂的肝硬化腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝腎綜合 征診療指南，HRS的發(fā)病機制主要包括以下4個方面：（1）內臟血管擴張致機

8、體 有效動脈血容量不足和平均動脈壓下降；（2）有效血容量不足激活機體交感神經(jīng) 系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導致腎血管收縮和腎臟自身調節(jié)曲線的改 變，使腎血流量對平均動脈壓的改變更加敏感；（3）肝硬化心肌病的發(fā)生致心功 能受損，導致繼發(fā)于血管舒張的心輸出量代償性增加的機能相對受損，促進了HRS 的發(fā)生；（4）影響腎臟血流或腎小球微循環(huán)血流動力學的血管舒縮活性介質的合 成與代謝失衡。HRS發(fā)病機制具體包括內臟血管擴張、腎臟神經(jīng)體液調節(jié)異常、 肝硬化心肌病致心臟功能不全、血管活性物質合成與代謝失衡等。綜上所述，HRS系內臟血管擴張、腎血管收縮、心功能異常、內源性血管活 性系統(tǒng)顯著異常等多種因

9、素共同作用的結果，其具體的病理生理機制及各種神 經(jīng)、體液因素所起的作用仍有待進一步深入研究。三、HRS臨床表現(xiàn)HRS主要發(fā)生在肝硬化晚期，患者多有肝硬化主要并發(fā)癥反復發(fā)作史，特別 是腹水征。具有鈉潴留和稀釋性低鈉血癥的腹水患者尤其容易發(fā)生HRS。HRS 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為肝、腎功能損害及血液循環(huán)動力異常所致的臨 床癥狀。（一）肝功能失代償或肝功能衰竭HRS患者有嚴重肝功能失代償或衰竭的基礎病變存在，常有以下臨床表現(xiàn)。1、肝臟貯備功能的下降：肝臟是體內非常重要的器官之一，其正常功能包 括合成、代謝、免疫及解毒等功能。當肝臟嚴重受損時，上述功能明顯下降，出 現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)。（1）低蛋

10、白血癥：肝臟合成白蛋白的能力下降，導致嚴重的低蛋白血癥，可 表現(xiàn)為腹水或胸水的形成、雙下肢水腫。顏面部浮腫較少見，此與腎臟損傷所致 浮腫有所不同。（2）凝血機制障礙：由于肝臟合成凝血酶原的能力下降，使患者凝血機制出現(xiàn)不同程度的障礙，輕者可無癥狀或僅有牙齦出血，嚴重者可出現(xiàn)皮膚瘀斑，尤 以靜脈穿刺部位更為明顯。(3)膽紅素升高：肝臟受損后其代謝功能減弱，體內膽紅素代謝不足則導致 血清總膽紅素升高。臨床上可表現(xiàn)為鞏膜、皮膚黏膜黃染、小便色深等。(4)頻發(fā)低血糖：肝臟合成肝糖原能力下降，體內糖代謝異常，導致頻發(fā)低血 糖。由此造成臨床上常見患者有發(fā)作性頭暈、心慌、四肢無力、出冷汗、惡心等 低血糖反應。

11、2、.肝功能衰竭：當肝功能衰竭時，患者常表現(xiàn)為明顯的消化道及全身癥狀， 出現(xiàn)極度乏力，食欲下降、惡心、嘔吐，黃疸進行性加深，有明顯出血現(xiàn)象，嚴 重者可很快出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)，并同時伴有中毒性鼓腸、肝臭、肝濁音界縮小等 癥狀與體征。此外，還可見頑固性低鈉血癥所致臨床表現(xiàn)，如表情淡漠、極度乏 力、抽搐、昏迷等。(二)腎功能受損腎功能障礙的常見臨床表現(xiàn)：HRS腎臟的變化是一種功能性改變。患者既往 無慢性腎病史，無血尿、蛋白尿，B超下腎臟形態(tài)無改變。腎組織學無器質性腎 病變化。HRS腎損傷可于數(shù)周、數(shù)月內出現(xiàn)，但也可于數(shù)日內迅速出現(xiàn)。一般肝 病先加重，然后出現(xiàn)腎損傷，但也可同時出現(xiàn)，隨腎損傷出現(xiàn)肝損害日

12、益加重。 表現(xiàn)為進行性少尿或無尿、腹脹加重及氮質血癥，并有低鈉血癥、低鉀血癥、代 謝性酸中毒，嚴重無尿或少尿者亦可呈高鉀血癥，甚至可因高血鉀而致心臟驟停 發(fā)生猝死。有學者依據(jù)HRS的臨床過程分氮質血癥前期、氮質血癥期和氮質血癥 終末期，因腎損傷為功能性改變，上述臨床分期尚未被臨床普遍接受和采用。(三)血液循環(huán)動力異常肝硬化門靜脈高壓癥患者體內血管活性物質發(fā)生改變，縮血管物質和擴血管 物質的分泌失衡，全身動脈系統(tǒng)擴張，內臟血流增加，機體有效循環(huán)血量不足， 由容量和壓力感受器介導的神經(jīng)體液因子被激活，通過腎臟加強對水、鈉的重吸 收，機體總血容量進一步增加，與低后負荷一起共同促進心排血量的增加，發(fā)生

13、 高動力循環(huán)。高動力循環(huán)主要表現(xiàn)為心率增快，動脈血壓降低，心輸出量增加， 外周血管阻力下降。隨著疾病進展，可出現(xiàn)肝硬化門脈高壓相關性心肌病，心輸 出量下降，動脈血壓進一步降低。上述臨床表現(xiàn)盡管RS患者中較常出現(xiàn)，但均為非特異性臨床癥狀，且一旦出現(xiàn)明顯的少尿及腎功能改變，預后極差。三、HRS的診斷、鑒別診斷及臨床分型（一）HRS的診斷目前國內外對HRS的診斷仍用2005年在美國肝病年會（ASSLD）上國際腹 水聯(lián)合會（IAC）修改的HRS的診斷標準，具體如下：1、肝硬化腹水；2、血清肌酐 133 mmol/L；3、至少停用利尿劑2天并且白蛋白擴容（白蛋白推薦劑量為每日坨灰8，最大劑量 可達每日1

14、00g）后血清肌酐無改善；4、無休克；5、目前或近期無腎毒性藥物使用史；6、無器質性腎臟疾病如尿蛋白500mg/d、鏡下血尿（每高倍鏡視野中紅細胞50 個）和（或）異常的腎臟超聲改變。引用的表格要注明出處（二）HRS的鑒別診斷由于HRS的診斷缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，加上許多原因如藥物相 關性腎損害、急性腎小管壞死（AIN）、腎前性氮質血癥、乙型或丙型肝炎病毒 相關性腎炎等可引起晚期肝硬化患者腎損傷，所以診斷HRS關鍵是排除上述各種 原因所致的繼發(fā)性腎損害。肝硬化失代償期患者由于大量嘔吐、腹瀉或過度利尿 而引起血容量不足導致急性腎前性腎損傷并不少見，此類病人往往補足容量或擴 容治療后腎功

15、能將很快恢復；感染性或低血容量性休克也是晚期肝硬化患者常見 的情況，這很容易造成八2,在感染性休克時，如果患者感染指標如腹水細胞數(shù) 未認真檢測而達不到標準，AIN往往會被誤診為HRS，因為膿毒癥引起的低動脈 壓很容易被誤認為是HRS的低動脈壓；非甾體類消炎藥的應用也是晚期肝硬化患 者引起急性腎損傷的相對常見原因之一，氨基糖苷類抗生素的使用也會增加急性 腎損傷的風險。此外，肝硬化患者可由于慢性乙型或丙型肝炎病毒相關性腎炎引 起腎損傷，慢性非酒精性脂肪肝引起的肝硬化患者慢性腎臟病的發(fā)生率也很高， 這些病人通常有腎炎的表現(xiàn)及血尿和/或蛋白尿存在，通過腎活檢可以明確診斷。表 10-2 HRS與AIN、

16、腎前性氮質血癥的鑒別檢測指標HRSAIN腎前性氮質血癥尿量少尿不一定少尿尿鈉30mmol/L40： 140： 1尿沉渣正常管型，細胞沉渣正常對擴容的腎臟反應一般無反應無反應好腎功能過程進行性惡化可獲改善雙相發(fā)展引用的表格要注明出處（三） HRS的臨床分型根據(jù)其嚴重程度及臨床進展速度可將HRS分為I型和H型。見表10-3.（1）HRS I型：起病急驟，表現(xiàn)為急進性腎衰竭，2周內血清肌酐水平倍增并 超過2倍，血清肌酐226umoL/L，或24 h肌酐清除率下降到原來的50%至20 ml/min,低血鈉，動脈血壓降低，其預后兇險，病死率很高，平均生存時間為2 周。這一類型的發(fā)生常有誘因，如細菌感染（

17、SBP、泌尿系感染、膽道及消化道 感染等）、消化道出血、大量放腹水而未補充血容量等，其中以SBP最為常見。（2） HRS II型：腎衰竭進展速度達不到I型標準者，其血清肌酐升高至133 226 umoL/L,且較長時間保持穩(wěn)定，通常發(fā)生于肝功能儲備較好者，其特點是出 現(xiàn)利尿劑抗性腹水，病死率也比HRS I型低，平均生存時間為6個月。表10-3 HRS I型和HRS II型特征比較過程誘因突發(fā)事件利尿劑抗性腹水預后HRS1型起病急驟常有 50%患者出現(xiàn)少見預后兇險2周內血清肌平均生存時間酎水平倍增為2周HRS 1型逐漸進展少見無常見平均生存時間為6個月引用的表格要注明出處四、HRS的治療HRS病

18、因復雜，發(fā)病機制尚未闡明，內科各種治療療效均不確切，其一旦發(fā) 生病死率極高。因HRS的肝損害難以逆轉，對HRS的治療僅為對癥支持治療，旨 在延緩病情及延長生存期，最有效的手段仍是活體肝移植或肝腎聯(lián)合移植，但因 費用昂貴且供體來源有限，加之老年患者常合并心肺功能不全，增加手術風險而 限制了其臨床應用。目洞口5的治療包括一般性治療措施、HRS的預防、藥物治 療、血液凈化治療和手術治療等。（一）一般性治療措施肝硬化合并HRS的一般治療措施取決于腎損傷的嚴重程度和相關的并發(fā)癥。 等待肝移植的HRS I型患者應在重癥監(jiān)護室接受綜合治療。由于HRS I型死亡率 很高，沒有接受肝移植或有嚴重其他并發(fā)癥的患者

19、一般性治療措施由個體情況而 定。中心靜脈導管是接受血管收縮劑與白蛋白治療的患者的重要血輸液通路。膀 胱插管與尿道感染相關，除非患者明顯少尿，否則不必應用。應密切觀察其他并 發(fā)癥發(fā)生的可能，尤其是感染和上消化道出血，一旦出現(xiàn)，應盡早治療。靜脈補 液量應嚴格控制，因為肝硬化患者合并嚴重腎損傷往往存在水鈉潴留，補液過多 不僅會增加腹水和水腫，而且會導致中心靜脈壓上升及肺水腫的出現(xiàn)。對于沒有相關并發(fā)癥的HRS II型患者可在門診接受治療。安體舒通及其他保 鉀利尿劑一般不用，因存在高鉀血癥的風險，對于髓袢利尿劑如呋塞米通常效果 差，因此，對于此類病人腹水的處理主要還是反復的腹腔穿刺抽液和按抽1 000m

20、l 腹水補充8g白蛋白來治療。總體而言，一般性治療措施應注意以下原則。1.飲食方面：低蛋白、高糖高熱量飲食，以降低血氨、減輕氮質血癥，并 使機體組織蛋白分解降至最低限度。肝昏迷患者應嚴格限制蛋白攝入，并給予導 瀉、清潔灌腸以清除腸道內含氮物質。2、積極治療肝臟原發(fā)病及并發(fā)癥：如上消化道出血、肝性昏迷，合理控制 血壓，擴充血容量，維持水電解質酸堿平衡，避免大量放腹水和過度利尿。3、減輕繼發(fā)性肝腎損害：積極控制感染，避免使用損傷肝臟和腎臟的藥物及鎮(zhèn)靜藥。（二） HRS的藥物治療無論是l型還是H型HRS,血管收縮藥物都是優(yōu)先選擇的治療方式，包括特 利加壓素、去甲腎上腺素及多米君。特利加壓素可作用于內

21、臟血管平滑肌細胞表 面的抗利尿激素V1受體，而去甲腎上腺素及多米君可作用于平滑肌細胞表面的 al型腎上腺素能受體。這些藥物可很好地改善循環(huán)功能及動脈血管充盈不足，減 輕內源性血管收縮系統(tǒng)活化，提高腎臟血流灌注及腎小球濾過率。臨床隨機對照 試驗結果顯示，I型HRS患者，血清肌酐水平為2.24.而8/田（194- 362mol/L）時， 使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療，可降低血清肌酐水平，延長短期生存率（15d）， 達到逆轉HRS的作用，如果使用時間3 d（與3 d相比）逆轉率明顯降低（18%比 53%）,但當血清肌酐7mg/dl時，該療法不能逆轉HRS。血清肌酐水平越低治療 效果越好，治療越早恢復

22、越好。該療法對于H型HRS是否起作用目前尚無足夠證 據(jù)，后者最佳治療手段仍是肝移植。Boyer等使用白蛋白聯(lián)合特利加壓素治療l型HRS患者，發(fā)現(xiàn)對特利加壓素 應答及生存率最準確的預測指標是SCr水平，SCr5.0mg/dl則時患者獲益最大， 而只在有平均動脈血壓升高的患者中觀察到HRS緩解。Gluud等的研究結果顯示， 特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效提高生存率，對l型HRS的緩解率在40%50%。 歐洲肝病學會的指南中將特利加壓素（1mg/46h）聯(lián)合白蛋白治療推薦為l型 HRS患者一線藥物，治療的目標是使SCr133umol/L,而特利加壓素治療2型 HRS的有效率約為60%70%。臨床中應根據(jù)

23、SCr濃度調節(jié)藥物劑量。特利加壓 素引起的不良反應少見，主要為心血管功能障礙，其次是腹痛、腹瀉、細菌感染 等。有學者用去甲腎上腺素與特利加壓素做了一項隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)去甲腎上 腺素與特利加壓素一樣安全有效，前者價格低廉，提示該藥也是HRS患者的良好 選擇，但確切療效需更多臨床研究證實。（三）血液凈化治療血液凈化治療方法主要有血漿置換（PE）、血液透析（HD）、血液濾過（HF）、 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）和腹膜透析（PD）等。嚴重肝病后期合并HRS患者常存在明顯的凝血機制障礙、內環(huán)境紊亂以及代謝產(chǎn) 物的堆積，血液凈化治療能在短時間內補充凝血因子、清除毒素、

24、糾正氮質血癥、 水電解質酸堿平衡紊亂，穩(wěn)定機體內環(huán)境等方面有一定療效，為肝臟再生創(chuàng)造條 件，同時為等待肝移植創(chuàng)造時間。但研究證實，血液凈化治療并不能增加存活率。 當HRS患者血清肌酐300mo/L，動脈血氣分析pH5L)而未相 應補充白蛋白。但消化道大出血引起HRS并不常見，僅有10%左右的患者出現(xiàn) HRS,而更多的是引起低血容量休克造成人四。過度利尿也被認為是一個潛在危 險因素，但缺乏確切證據(jù)。.老年肝硬化腹水的患者更應避免使用阿司匹林、布洛芬、萘普生、消炎痛 等抗炎藥，避免使用氨基糖甙類多粘菌素、造影劑等對腎臟有損害的藥物。血 管緊張素I類轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑為目前常用的降壓

25、藥，二者 可導致動脈血壓降低、急性腎灌注不足，應慎用?？傊夏旮斡不〕涕L，對于存在腹水和低鈉血癥的患者，應積極預防各種 感染、消化道出血、適當擴容、正確處理腹水、禁用對肝腎有損害的藥物等。但 因老年患者免疫功能低下，可發(fā)生多部位多重感染，尤其是隱蔽的感染，有時臨 床難以發(fā)現(xiàn)，應積極尋找。七、預后老年嚴重肝病基礎上一旦出現(xiàn)HRS I型，往往合并感染、上消化道出血、肝 性腦病、電解質紊亂等，病情進展迅速，預后兇險，存活期一般2周。HRS II 型病死率比HRS I型低，平均生存時間為6個月。參考文獻.Egerod Israelsen M,Glund LL,Bendtsen F,et al.Hep

26、atorenal syndrome: disgnosis, treatment and prevention. Ugeskr Laeger, 2013 ； 175(22):1562-1566.Arroyo V, Fernandez J, Gin3s P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis, 2008; 28(1): 81-95.Ben Chaabane N, Melki W, Hellara O,et al. Hepatorenal syndrome.Tunis Med, 2011； 89(1

27、2):885-890.Fagundes C,Gines P. Hepatorenal syndrome: a severe, but treatable, cause of kidneyfailure in cirrhosis. Am J Kidney Dis, 2012； 59(6):874-885.Licata A, Maida M, Bonaccorso A,et al. Clinical course and prognostic factors of hepatorenal syndrome:A retrospective single-center cohort study.Wor

28、ld J Hepato, 2013； 27,5(12):685-91.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practiceguidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, andhepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol, 2010； 53(3):397-417.杜虹，白雪帆.肝腎綜合征的發(fā)病機制.臨床內科雜志,2012； 29(12):797-799. Wa

29、dei HM. Hepatorenal syndrome: a critical update. Semin Respir Crit CareMed. 2012,33(1):55-69.Angeli P,Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. J Hepatol, 2008； 48 Suppl 1:S93-103.章友康.肝腎綜合征.見王海燕主編.腎臟病學.第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:1577-1590. Wong F, Nadim MK,

30、Kellum JA, et al. Working Party proposal for a revisedclassification system of renal dysfunction in patients with cirrhosis. Gut，2011； 60 (5):702-709. Salerno F, Gerbes A, Gines P, et al. Diagnosis,prevention and treatment ofhepator- enal syndrome in cirrhosis. Gut，2007； 56(9):1310-1318. Francoz C,

31、Glotz D, Moreau R, Durand F. The evaluation of renal function anddisease in patients with cirrhosis. J Hepatol， 2010;52(4):605-613. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Lippi G, Zoppini G,Chonchol M. Relationshipbetween kidney function and liver histology in subjects with nonalcoholicsteatohepatitis.

32、Clin J Am Soc Nephrol， 2010;5(12):2166-2171. Martin-Llahi M, Guevara M, Torre A, et al. Prognostic importance of the cause ofrenal failure in patients with cirrhosis.Gastroenterology， 2011;140(2):488-496. Trawale JM, Paradis V, Rautou PE, et al. The spectrum of renal lesions in patientswith cirrhosi

33、s: a clinicopathological study.Liver Int，2010; 30(5):725-732.Salerno F, Cazzaniga M, Merli M,et al. Diagnosis, treatment and survival of patients with hepatorenal syndrome:a survey on daily medical practice. J Hepatol， 2011； 55(6):1241-8.Wadei HM,Mai ML,Ahsan N,et al.Hepatorenal syndrome:pathophysio

34、logy and management.Clin J Am Soc Nephrol, 2006； 1(5):1066-1079.Egerod Israelsen M, Gluud LL, Bendtsen F,et al. Hepatorenal syndrome: diagnosis, treatment and prevention. Ugeskr Laeger, 2013 ；175(22):1562-1566.Gluud LL,Christensen K,Christensen E,et aLSystematic review of randomized trials on vasoeo

35、nstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology, 2010； 51(2): 576-584.Sanyal AJ,Boyer T,GarciaTsao G,et a1. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1hepatorenal syndrome. Gastroen- terology,2008； 134(5):1360-1368.22.Martin-Llahf M,P6pin MN,Guev

36、ara M,et al.Terlipressin and albumin VS albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome:a randomized study.Gastroenterology,2008 ； 134(5):1352-1359.23.Narahara Y Kanazawa H, Sakamoto C,et al. The efficacy and safety of terlipressin and albumin in patients with type 1 hepatorenal syndrome

37、: a multicenter, open-label, explorative study. J Gastroenterol. 2012； 47(3):313-320.24.Boyer TD,Sanyal AJ,Gareia-Tsao G,et a1.Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome(HRS) type 1:relationship of serum creatinine to hemodynamics. J Hopatol,2011 ； 55(2):315-321.Gluu

38、d LL,Christensen K,Christensen E,et a1.Terlipressin for hepatorenal syndrome.Cochrane Database Syst Rev,2012； 12(9):51-62.Singh V Ghosh S,Singh B,et a1.Noradrenaline vs.terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome:a randomized study.J Hepatol,2012； 56(6):1293-1298. Ghosh S, Choudhary NS, Sharma AK, et al. Noradrenaline vs terlipressin in the treatment of type 2 hepatorenal synd