醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：第十五章 腫瘤與遺傳

1、第十五章 腫瘤與遺傳Chapter 15 Cancer genetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2022/7/9醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達(dá)到2000萬人，死亡將達(dá)到1200萬人，癌癥將成為新世紀(jì)人類第一殺手，對(duì)人類生存構(gòu)成最嚴(yán)重的威脅(WHO)。腫瘤：一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物（neoplasm）。What is cancer ?化學(xué)致癌劑 多環(huán)芳烴化合物 黃曲霉素病毒 乙肝病毒 人乳頭瘤病毒輻射 紫外線 電離輻射 契爾諾貝利核泄漏生活方式 吸煙 飲酒地理環(huán)境 環(huán)境污染遺傳因素 。腫瘤的病因復(fù)雜腫瘤遺傳學(xué)（Cancer G

2、enetics）應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（1）腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤：惡性腫瘤是體細(xì)胞一系列突變的后果，幾乎所有腫瘤細(xì)胞都起源于一個(gè)單體細(xì)胞，即腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（1）腫瘤細(xì)胞的克隆性起源根據(jù)腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)來源，可將腫瘤分為：85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma) 3%為白血病(leukemia)間葉組

3、織（結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結(jié)上皮細(xì)胞 克隆演化（clone evolution) 主導(dǎo)克隆 - 干系(stem line)-眾數(shù)(modal number) 非主導(dǎo)克隆 - 旁系(side line) 干系(stem line):腫瘤中生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)的細(xì)胞系。 眾數(shù)(modal number)：干系的染色體數(shù)目。 旁系(side line)：干系以外的非主導(dǎo)細(xì)胞系。腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞49腫瘤細(xì)胞45腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞69腫瘤細(xì)胞109起源細(xì)胞46突變因子同一突變細(xì)胞共性特性（2）腫瘤細(xì)胞的染色體畸變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

4、第十五章 腫瘤與遺傳（2）腫瘤細(xì)胞的染色體畸變最重要的特異標(biāo)記染色體如：Ph染色體、14q+染色體染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體(marker chromosome)。染色體結(jié)構(gòu)異常易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是腫瘤發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義 即費(fèi)城1號(hào)染色體，1960年在美國(guó)費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者血中有一個(gè)小于G組的染色體。經(jīng)顯帶證明是9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位的結(jié)果臨床意義: 作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在 Ph 染色體； 用于預(yù)后

5、判斷 Ph陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳； 用于早期診斷 Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。 在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的14號(hào)染色體（14q+）。這是8號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的（8q24）易位到14號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個(gè)異常染色體。14q+染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳病名染色體異常慢性粒細(xì)胞白血病 Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病惡性淋巴瘤小細(xì)胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22) t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5

6、q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標(biāo)記染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（3）腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化是指病毒等外界因素使宿主細(xì)胞的基因組DNA發(fā)生突變，使得宿主細(xì)胞 具有永生性及惡性增生的能力。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳

7、（4）腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability, CIN）：最常見的腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性?？梢姷湫偷漠惓：诵停~外染色體、染色體丟失、重排等）。檢測(cè)方法：FISH、多色FISH和aCGH等 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability, MIN）：DNA水平上的不穩(wěn)定性，即微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列的拷貝數(shù)變化 ，見于某些腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳第二節(jié) 癌基因與抑癌基因 癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認(rèn)識(shí)到腫瘤實(shí)質(zhì)上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。癌基因原是正常細(xì)胞中生長(zhǎng)發(fā)育所必需的

8、一些基因，一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。 腫瘤相關(guān)基因的最初線索來自于對(duì)禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。 病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）病毒癌基因與細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因 (protooncogene，c-onc) 又稱原癌基因，是指正常細(xì)胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)病毒癌基因與細(xì)胞癌基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳病毒

9、癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；v-onc來源于c-onc。原癌基因及其功能生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞周期蛋白癌基因產(chǎn)物癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布（1）點(diǎn)突變：使原癌基因癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。 例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。（2）染色體易位產(chǎn)生融合基因：例如，CML：t(9;22)融合

10、基因bcr-abl，編碼蛋白有很強(qiáng)的酪氨酸蛋白激酶活性，促成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。（2）原癌基因的激活方式癌基因激活機(jī)理：（3）染色體易位到轉(zhuǎn)錄活躍部位，使原癌基因激活：例如， Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號(hào)染色體的c-myc易位到14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強(qiáng)啟動(dòng)子控制下，轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。（4）癌基因擴(kuò)增：原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增，拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生過度表達(dá)蛋白而癌變。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體（double minutes）和染色體上的均染區(qū) （homogenously staining regi

11、on）就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細(xì)胞中c-myc可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。癌基因激活機(jī)理：Myc基因擴(kuò)增形成雙微體Myc基因擴(kuò)增形成均染區(qū)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳原癌基因的激活及其與相關(guān)惡性腫瘤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（3）抑癌基因的概念和功能 腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，又稱抑癌基因和隱性癌基因。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳抑癌基因分類及其與相關(guān)惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個(gè)RB等位基因同時(shí)發(fā)生突變

12、才會(huì)發(fā)病。雜合性丟失 （Loss of heterozygosity-LOH）： 腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個(gè)丟失。（4）抑癌基因的失活方式13q14RB-1遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤野生型突變等位基因生殖細(xì)胞野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變成為突變基因純合子體細(xì)胞變化散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤野生型等位基因發(fā)生第1次體細(xì)胞突變野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生第2次體細(xì)胞突變成為突變基因純合子基因雜合性丟失(Loss of heterozygosity, LOH)二次突變(打擊)學(xué)說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳K

13、nudson用二次打擊理論（two-hit hypothesis）來解釋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的家族性與散發(fā)性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳功能獲得突變功能丟失突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征，雖然相對(duì)少見（5%），但患者親屬的發(fā)病率比一般人群高 臨床意義： 患者罹患多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)極高，且發(fā)病年齡較早， 腫瘤發(fā)生的部位不局限于同一組織或器官。 通過篩查相關(guān)的種系基因突變，可對(duì)先證者的親屬 進(jìn)行早期預(yù)防、早期治療。 研究這些家族性腫瘤綜合征，可更好地深入了解腫 瘤發(fā)生的病理機(jī)制 。第三節(jié) 家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤

14、綜合征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳Li-Fraumeni綜合征Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD， 還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳70以上的Li-Fraumeni綜合征家系患者攜帶抑癌基因TP53的種系突變 TP53：最重要的抑癌基因！與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。TP53蛋白除了作為轉(zhuǎn)錄因子激活某些阻止細(xì)胞分裂和修復(fù)DNA損傷的基因轉(zhuǎn)錄外，還可促進(jìn)那些無法修復(fù)的DNA損傷細(xì)胞的凋亡。迄今，50%以上的惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有TP53

15、基因的突變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-卵巢癌（familial breast-ovarian cancer, OMIM：604370）突變基因或DNA/染色體區(qū)段：BRCA1（17q21.31，24個(gè)外顯子，1600多種突變）、BRCA2（13q12.3，27個(gè)外顯子，1800多種突變）遺傳方式：AD、多基因遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變者，一生中發(fā)生乳腺癌的發(fā)病機(jī)率會(huì)增高5-7倍達(dá)60-90%，而卵巢癌的機(jī)率會(huì)升高10-40倍達(dá)15-50%醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌致病機(jī)制： BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，編

16、碼產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白，可能通過調(diào)控DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞周期以維持基因組的完整性。干預(yù)：檢測(cè)基因突變；對(duì)癥治療，包括乳房切除術(shù)、卵巢切除術(shù)、化療（他莫昔芬、口服避孕藥等）、放療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳安吉麗娜朱莉因攜帶突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率分別是87%和50% 2013年切除了雙側(cè)乳腺，其患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)由手術(shù)前的87%降到了5%左右2015年又摘掉卵巢好萊塢影星安吉麗娜朱莉醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（2）腫瘤發(fā)生與信號(hào)通路腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟發(fā)生的過程，涉及多種相關(guān)基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基因的突變腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)失調(diào)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂為特

17、征腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳腸癌的多步驟發(fā)生過程結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了早期、中期、晚期腺瘤、惡性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移癌等過程，每個(gè)過程均涉及不同癌基因突變，后者通過不同的信號(hào)通路發(fā)揮作用。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（3）惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移當(dāng)腫瘤的生長(zhǎng)達(dá)到23 mm3大小時(shí)，便更加依賴于新的血管生成（血管發(fā)生，angiogenesis）。許多細(xì)胞因子和信號(hào)分子均參與其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族成員為最重要的一類分子。在許多腫瘤中，VEGF的表達(dá)上調(diào)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤基因組學(xué)

18、（cancer genomics)是在整個(gè)基因組水平研究腫瘤發(fā)生發(fā)展分子基礎(chǔ)的快速發(fā)展的新興學(xué)科，其最終目標(biāo)是揭示各種腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，并為腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)的建立和完善奠定基礎(chǔ)（精準(zhǔn)醫(yī)療）利用基因組學(xué)和其它多組學(xué)研究手段，在系統(tǒng)生物學(xué)層面對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳變異、基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程進(jìn)行全方位的研究第四節(jié) 腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳腫瘤基因組計(jì)劃（CPG）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)“乘客”突變（“passenger” mutation）：腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的伴發(fā)突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展常見，但所起作用較小“驅(qū)動(dòng)”突變（“driver” mutation）：驅(qū)動(dòng)和促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展少見，但所起作用突出醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳（2）腫瘤的靶向治療腫瘤靶向治療或個(gè)性化治療是指針對(duì)個(gè)體獨(dú)特的腫瘤基因組信息，選擇合適的治療手段和治療方案?jìng)€(gè)體化、精準(zhǔn)醫(yī)療腫瘤個(gè)