留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn)(GMP)

1、1藥品認(rèn)證質(zhì)量管理工作中留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn)原國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心梁 之 江 主任藥師2留樣觀察 1、企業(yè)質(zhì)量部門的中心檢驗(yàn)室應(yīng)設(shè)立留樣 觀察室，建立物料、中間產(chǎn)品和成品的 留樣觀察制度，明確規(guī)定留樣品種、批 數(shù)、數(shù)量、觀察項(xiàng)目、觀察時(shí)間等，并 指定專人進(jìn)行留樣觀察，填寫留樣觀察 記錄，建立留樣臺(tái)帳。定期做好總結(jié)， 并報(bào)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)。3留樣觀察 留樣觀察要填寫留樣申請(qǐng)單和留樣登記表。 留樣申請(qǐng)單內(nèi)容包括： 文件編號(hào)、代號(hào)、品名、批號(hào)、規(guī)格、日期、留檢樣 品的法定樣及實(shí)驗(yàn)樣、需要的樣品量及理由、申請(qǐng)人簽 名留樣員簽名和填寫申請(qǐng)單日期等。 留樣登記表內(nèi)容包括： 文件編號(hào)、日期、代號(hào)、品名、批

2、號(hào)、數(shù)量單位、留 樣量及經(jīng)手人等4留樣觀察 留樣觀察還要填寫留樣觀察記錄，并建立 留樣臺(tái)帳。 留樣觀察記錄內(nèi)容包括： 文件編號(hào)、保存條件（溫度、相對(duì)濕度）、留樣位置 （柜、行、號(hào)）留樣日期、產(chǎn)品規(guī)格、留樣批號(hào)、觀察項(xiàng) 目、觀察結(jié)果（0，3，6，9，12，18，24，30，36個(gè) 月）、結(jié)論及操作人。 留樣臺(tái)帳內(nèi)容包括： 文件編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、化驗(yàn)日期、留樣年限、 檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)人及結(jié)論。 5留樣觀察2、留樣觀察室的場(chǎng)地應(yīng)能滿足留樣要求，并 有足夠的樣品存放設(shè)施，有溫濕度測(cè)試裝 置和記錄。留樣量要滿足留樣期間內(nèi)測(cè)試 所需的樣品量。3、產(chǎn)品留樣應(yīng)采用產(chǎn)品原包裝或模擬包裝， 留樣儲(chǔ)藏條件應(yīng)與產(chǎn)品

3、規(guī)定的儲(chǔ)藏條件相 一致。留樣樣品保存到藥品有效期后一 年，不規(guī)定效期的藥品保存三年。6留樣觀察 4、產(chǎn)品留樣期間如出現(xiàn)異常質(zhì)量變化，應(yīng) 填寫留樣樣品質(zhì)量變化通知單，報(bào)送質(zhì) 量管理部門負(fù)責(zé)人，由質(zhì)量管理部門負(fù) 責(zé)人呈報(bào)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)及部門采取必要的措 施。 5、成品一般應(yīng)按批號(hào)留樣，留樣數(shù)量為全 檢量的 3 倍，成品留樣宜采用貨架包 裝，原料藥的留樣采用模擬小包裝。7穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的： 考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕 度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律， 為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件 提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品 的有效期。8穩(wěn)定性試驗(yàn) 2、質(zhì)量管理部門應(yīng)開展對(duì)原料、中間產(chǎn)品

4、 及成品質(zhì)量穩(wěn)定性的考察，根據(jù)考察結(jié)果 來評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定 性，為確定物料儲(chǔ)存期和有效期提供數(shù)據(jù)。 3、穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容： （1）加速破壞試驗(yàn)，預(yù)測(cè)樣品的有效期； （2）樣品在規(guī)定的保存條件下觀察若干年限的 檢測(cè)結(jié)果。9穩(wěn)定性試驗(yàn) 4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求： （1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 和長期試驗(yàn)。 影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用 1 批原料藥進(jìn)行； 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制 劑，要求用 3 批供試品進(jìn)行。10穩(wěn)定性試驗(yàn) 4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求： （2）原料藥供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相 當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成 工

5、藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品（如片 劑或膠囊劑在10000片左右或10000粒左右，特殊 劑型、特殊品種所需數(shù)量，根據(jù)具體情況靈活掌 握），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。11穩(wěn)定性試驗(yàn) 4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求： （3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨 床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。 （4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和 包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。12穩(wěn)定性試驗(yàn) 4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求： （5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn) 確、精密、靈活的藥物分析方法和有關(guān) 物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的 產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方

6、法進(jìn)行驗(yàn)證， 以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢 查。13穩(wěn)定性試驗(yàn) 原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)： 1、影響因素試驗(yàn)：該項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激 烈的條件下進(jìn)行的。其目的是探討藥物的固有 穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降 解途徑與產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲(chǔ)存 條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。 供試品用一批原料藥進(jìn)行。根據(jù)原料藥的不同 情況，分別攤成5mm厚的薄層備用。 14穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、影響因素試驗(yàn)： （1）高溫試驗(yàn)：供試品置于適宜的密封潔凈容器 中，60 溫度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

7、 若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在 40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若 60 無明顯變 化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。15穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、影響因素試驗(yàn)： （2）高濕度試驗(yàn)： 供試品置于恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì) 濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取 樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢驗(yàn)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量 試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解 性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5% 條 件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考 察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。16穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、影響因素試驗(yàn)： （3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)： 供試品放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光

8、照 裝置內(nèi)，于照度為 4500lx500lx 的條件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行 檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。 此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)，必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討 pH 值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解 產(chǎn)物的分析方法。 17穩(wěn)定性試驗(yàn) 2、加速試驗(yàn)： 此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過加 速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審 評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售 包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對(duì)濕度 75%5% 的條件下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫

9、度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。 在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一 次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。18穩(wěn)定性試驗(yàn) 2、加速試驗(yàn)： 在上述條件下，如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制 訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度302、 相對(duì)濕度 60%5% 的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6 個(gè)月。 對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存 （4-8），此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度252、 相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為 6 個(gè)月。19穩(wěn)定性試驗(yàn) 3、長期試驗(yàn)： 長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目 的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。 供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在2

10、52、相 對(duì)濕度 60%10% 的條件下放置12 個(gè)月，每 3 個(gè)月取樣 一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn) 定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、 24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與 0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。20穩(wěn)定性試驗(yàn) 3、長期試驗(yàn)： 對(duì)溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在62 的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)， 12個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存 條件下的有效期。 原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用的包裝應(yīng)采 用模擬小桶，但所用材料與封條應(yīng)與大桶一致。21穩(wěn)定性試驗(yàn) 藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)： 藥物制

11、劑的穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料 藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、 光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與 工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要 的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件。 在此基礎(chǔ)上進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。22穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、加速試驗(yàn)： 此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過加 速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審 評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售 包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對(duì)濕度 75%5% 的田間下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。 在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、

12、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一 次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。23穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、加速試驗(yàn)： 在上述條件下，如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制 訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度302、 相對(duì)濕度 60%5% 的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6 個(gè)月。 對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存 （4-8），此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度252、 相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為 6 個(gè)月。24穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、加速試驗(yàn)： 乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、 泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相 對(duì)濕度60%5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述 相同。 對(duì)于包裝在半透性容器的藥物

13、制劑，如塑料 袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在 相對(duì)濕度20%2%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。25穩(wěn)定性試驗(yàn) 2、長期試驗(yàn)： 長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目 的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。 供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相 對(duì)濕度 60%10% 的條件下放置12 個(gè)月，每 3 個(gè)月取樣 一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn) 定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、 24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與 0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。26穩(wěn)定性試驗(yàn) 2、長期試驗(yàn)： 對(duì)溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在62 的

14、條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)， 12個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存 條件下的有效期。 有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。27藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及 根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉?xiàng)目。 片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出 度。 膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩 解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi) 容物有無沉淀。 注射劑：外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物 質(zhì)。28藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 栓劑：性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。 軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳 膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象）。 眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。 滴眼劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、pH值、澄 明度、有關(guān)物質(zhì)。 如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性。 丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限。29藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān) 物質(zhì)、pH值?？诜芤簞盒誀?、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 口服乳劑：性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、 再分散性。 散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均 勻度。30藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察