第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、第九章第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述概述細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的整合與控制信號(hào)的整合與控制第一節(jié)概述第一節(jié)概述細(xì)胞通訊（細(xì)胞通訊（cell communicationcell communication）信號(hào)分子與受體信號(hào)分子與受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性一細(xì)胞通訊（一細(xì)胞通訊（cell communication）細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊：一個(gè)信號(hào)產(chǎn)生細(xì)胞發(fā)出的：一個(gè)信號(hào)產(chǎn)生細(xì)胞發(fā)出的信息信息通過通過介質(zhì)介質(zhì)傳遞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞，與到另一個(gè)細(xì)胞，與靶細(xì)胞

2、靶細(xì)胞相應(yīng)的相應(yīng)的受體受體相互作用，通過相互作用，通過細(xì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)，產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。的過程。一細(xì)胞通訊（一細(xì)胞通訊（cell communication）（一）細(xì)胞通訊方式（一）細(xì)胞通訊方式：細(xì)胞通過細(xì)胞通過分泌化學(xué)信號(hào)分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊進(jìn)行通訊細(xì)胞間細(xì)胞間接觸性依賴接觸性依賴的通訊的通訊 間隙連接、胞間連絲間隙連接、胞間連絲實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián) 為為間接細(xì)胞通訊，間接細(xì)胞通訊，細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為

3、信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，又稱為又稱為化學(xué)通訊化學(xué)通訊，可分為，可分為4類。類。、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式內(nèi)分泌內(nèi)分泌（endocrine） ：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：低濃度低濃度（10-8-10-12M ），），全身性，全身性，長時(shí)效。長時(shí)效。旁分泌旁分泌（paracrine） ：信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰：信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：近的細(xì)胞。包括：各類各類細(xì)胞因子細(xì)胞因子；氣體信號(hào)分子

4、氣體信號(hào)分子。突觸信號(hào)發(fā)放突觸信號(hào)發(fā)放（neuronal signaling） ：神經(jīng)遞質(zhì)由：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。定的靶細(xì)胞。自分泌自分泌（autocrine） ：細(xì)胞對(duì)自身分泌的信號(hào)分子：細(xì)胞對(duì)自身分泌的信號(hào)分子產(chǎn)生反應(yīng)，常見于癌變細(xì)胞。產(chǎn)生反應(yīng)，常見于癌變細(xì)胞。不同的細(xì)胞通訊方式不同的細(xì)胞通訊方式、接觸依賴性的通訊、接觸依賴性的通訊為為細(xì)胞間直接接觸細(xì)胞間直接接觸，又稱，又稱細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別，是細(xì)胞通過其，是細(xì)胞通過其表面信號(hào)分子（受體）與另一細(xì)胞表面的信號(hào)分子表面信號(hào)分子（受體）與另一細(xì)胞表

5、面的信號(hào)分子（配體）選擇性地相互作用，最終產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答的（配體）選擇性地相互作用，最終產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答的過程。過程。如如：精子和卵子之間的識(shí)別，：精子和卵子之間的識(shí)別，T與與B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。間的識(shí)別。、接觸依賴性的通訊、接觸依賴性的通訊接觸依賴性的通訊方式：接觸依賴性的通訊方式：（）細(xì)胞細(xì)胞黏著（）細(xì)胞細(xì)胞黏著（）細(xì)胞基質(zhì)黏著（）細(xì)胞基質(zhì)黏著作用：作用：胚胎發(fā)育過程中，對(duì)組織內(nèi)相鄰細(xì)胞的分化命運(yùn)具胚胎發(fā)育過程中，對(duì)組織內(nèi)相鄰細(xì)胞的分化命運(yùn)具有決定性影響。有決定性影響。例如：例如：胚胎上皮細(xì)胞層發(fā)育成神經(jīng)系統(tǒng)，最初相鄰細(xì)胞彼胚胎上皮細(xì)胞層發(fā)育成神經(jīng)系統(tǒng)，最初相鄰細(xì)胞彼此相同，發(fā)育時(shí)，某些

6、單個(gè)上皮細(xì)胞獨(dú)立分化為神經(jīng)元，此相同，發(fā)育時(shí)，某些單個(gè)上皮細(xì)胞獨(dú)立分化為神經(jīng)元，這是因?yàn)椋哼@是因?yàn)椋侯A(yù)分化形成神經(jīng)元的細(xì)胞預(yù)分化形成神經(jīng)元的細(xì)胞，通過膜結(jié)合的，通過膜結(jié)合的抑制抑制性信號(hào)分子性信號(hào)分子，與其接觸的，與其接觸的周邊細(xì)胞周邊細(xì)胞的膜受體相互作用，阻的膜受體相互作用，阻止它們分化為神經(jīng)元。止它們分化為神經(jīng)元。凝集素介導(dǎo)細(xì)胞間的凝集反應(yīng)（相同受體共同連凝集素介導(dǎo)細(xì)胞間的凝集反應(yīng)（相同受體共同連接一大分子）接一大分子）、細(xì)胞間隙連接、胞間連絲、細(xì)胞間隙連接、胞間連絲屬通訊連接屬通訊連接動(dòng)物細(xì)胞間形成動(dòng)物細(xì)胞間形成間隙連接間隙連接以及植物細(xì)胞間通過以及植物細(xì)胞間通過胞間連絲胞間連絲使細(xì)胞間

7、相互溝通，通過交換小分子使細(xì)胞間相互溝通，通過交換小分子物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)。物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)。第十七章第十七章細(xì)胞的社會(huì)聯(lián)系細(xì)胞的社會(huì)聯(lián)系詳述。詳述。connexon胞外信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞通訊步驟胞外信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞通訊步驟信號(hào)的合成與釋放；信號(hào)的合成與釋放；信號(hào)分子運(yùn)至靶細(xì)胞；信號(hào)分子運(yùn)至靶細(xì)胞；信號(hào)分子與靶細(xì)胞受體特異性結(jié)合并導(dǎo)致信號(hào)分子與靶細(xì)胞受體特異性結(jié)合并導(dǎo)致受體激活受體激活；活化受體啟動(dòng)胞內(nèi)一種或多種活化受體啟動(dòng)胞內(nèi)一種或多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；引發(fā)引發(fā)細(xì)胞代謝、功能或基因表達(dá)的改變細(xì)胞代謝、功能或基因表達(dá)的改變；信號(hào)的解除信號(hào)的解除并導(dǎo)致并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)終止細(xì)胞反

8、應(yīng)終止。本章重點(diǎn)討論后四步！本章重點(diǎn)討論后四步！二、細(xì)胞的信號(hào)分子和受體二、細(xì)胞的信號(hào)分子和受體 類型：類型： 、溶解性：、溶解性：親脂性的信號(hào)分子親脂性的信號(hào)分子 親水性的信號(hào)分子親水性的信號(hào)分子 、化學(xué)結(jié)構(gòu)：、化學(xué)結(jié)構(gòu)：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子等短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子等 、產(chǎn)生和作用方式：、產(chǎn)生和作用方式：內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子氣體分子 特點(diǎn)：特點(diǎn)：特異性；特異性；高效性；高效性；被滅活性。被滅活性。、細(xì)胞的信號(hào)分子、細(xì)胞的信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子（如（如甾類激素甾類激素和和甲狀腺素甲狀腺素）：分子小，疏）：分子小

9、，疏水性強(qiáng)，可直接穿過細(xì)胞膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合，水性強(qiáng)，可直接穿過細(xì)胞膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合，形成激素形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。親水性信號(hào)分子親水性信號(hào)分子（如（如神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)局部介質(zhì)、多數(shù)肽類激多數(shù)肽類激素素）：不能穿過靶細(xì)胞膜，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)）：不能穿過靶細(xì)胞膜，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，所以這類信號(hào)分子又合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，所以這類信號(hào)分子又稱為稱為第一信使第一信使（primary messenger）。）。氣體信號(hào)分子氣體信號(hào)分子。一氧化氮（明星分子）是首次發(fā)現(xiàn)的氣體

10、。一氧化氮（明星分子）是首次發(fā)現(xiàn)的氣體信號(hào)分子，可以進(jìn)入細(xì)胞激活效應(yīng)酶。信號(hào)分子，可以進(jìn)入細(xì)胞激活效應(yīng)酶。、受體（、受體（receptor）（）（）受體受體：一種能夠：一種能夠識(shí)別識(shí)別和和選擇性結(jié)合選擇性結(jié)合某種配某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)。體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)。（）成分（）成分多為多為糖蛋白糖蛋白；少數(shù)為少數(shù)為糖脂糖脂；有的為有的為糖蛋白和糖脂組成的復(fù)合物糖蛋白和糖脂組成的復(fù)合物。、受體（、受體（receptor）（）（）類型類型細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor）：位于細(xì)胞：位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)中，主要質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)中，主要識(shí)別和結(jié)合小的脂溶性

11、信識(shí)別和結(jié)合小的脂溶性信號(hào)分子號(hào)分子（甾類激素和甲狀腺素等）。（甾類激素和甲狀腺素等）。細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體（cell surface receptor）：主要）：主要識(shí)識(shí)別和結(jié)合親水性信號(hào)分子別和結(jié)合親水性信號(hào)分子，包括，包括分泌型信號(hào)分子分泌型信號(hào)分子：如神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、多肽類激素，如神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、多肽類激素，膜結(jié)合型膜結(jié)合型信號(hào)分子信號(hào)分子：細(xì)胞表面抗原、細(xì)胞表面黏著分子等。：細(xì)胞表面抗原、細(xì)胞表面黏著分子等。受體類型受體類型細(xì)細(xì)胞胞表表面面受受體體與與細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)受受體體細(xì)胞表面受體的三大家族細(xì)胞表面受體的三大家族離子通道耦聯(lián)受體離子通道耦聯(lián)受體（ion-channel-

12、linked receptor）蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體（G-protein-linked receptor）酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體（enzyme-linked receptor）三種類型的細(xì)胞表面受體三種類型的細(xì)胞表面受體（）（）受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu) 至少包括兩個(gè)功能區(qū)域：至少包括兩個(gè)功能區(qū)域： 結(jié)合配體的功能域結(jié)合配體的功能域（結(jié)合特異性）（結(jié)合特異性） 產(chǎn)生效應(yīng)的功能域產(chǎn)生效應(yīng)的功能域 （效應(yīng)特異性）。（效應(yīng)特異性）。受體結(jié)合特異性配體受體激活受體結(jié)合特異性配體受體激活胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)。胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)。兩種主要細(xì)胞反應(yīng)兩種主要細(xì)胞反應(yīng)：影響細(xì)胞功能和代謝影響細(xì)

13、胞功能和代謝（快反應(yīng)）（快反應(yīng)）、影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量（慢反應(yīng)）。（慢反應(yīng)）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號(hào)引發(fā)兩類主要反應(yīng)細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號(hào)引發(fā)兩類主要反應(yīng)不同細(xì)胞對(duì)同種化學(xué)信號(hào)可能有不同受體，因此會(huì)以不同方不同細(xì)胞對(duì)同種化學(xué)信號(hào)可能有不同受體，因此會(huì)以不同方式應(yīng)答同一信號(hào)。式應(yīng)答同一信號(hào)。例：例：乙酰膽堿乙酰膽堿能刺激能刺激骨骼肌細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞收縮，卻抑制心肌細(xì)胞收縮，收縮，卻抑制心肌細(xì)胞收縮，而促使而促使唾腺細(xì)胞唾腺細(xì)胞分泌；分泌；不同細(xì)胞對(duì)同種信號(hào)可以具有相同受體，卻反應(yīng)不同；不同細(xì)胞對(duì)同種信號(hào)可以具有相同受體，卻反應(yīng)不同；同種細(xì)胞上不同

14、受體應(yīng)答不同信號(hào)，但產(chǎn)生相同的效應(yīng)。同種細(xì)胞上不同受體應(yīng)答不同信號(hào)，但產(chǎn)生相同的效應(yīng)。例：肝細(xì)胞的例：肝細(xì)胞的腎上腺素腎上腺素受體或受體或胰高血糖素胰高血糖素受體，分別被各自受體，分別被各自配體激活后，都是促進(jìn)配體激活后，都是促進(jìn)肝糖原肝糖原降解而造成血糖升高。降解而造成血糖升高。（）（）受體與信號(hào)分子的關(guān)系具多樣性受體與信號(hào)分子的關(guān)系具多樣性（）（）受體與配體（信號(hào)分子）間作用的主受體與配體（信號(hào)分子）間作用的主要特征要特征 特異性；特異性； 飽和性；飽和性； 高度的親和力。高度的親和力。 1965年，因闡明年，因闡明cAMP的功能并提出的功能并提出第二信使學(xué)說而獲第二信使學(xué)說而獲得得197

15、1年諾貝爾獎(jiǎng)年諾貝爾獎(jiǎng)、第二信使學(xué)說和分子開關(guān)、第二信使學(xué)說和分子開關(guān)、第二信使學(xué)說和分子開關(guān)、第二信使學(xué)說和分子開關(guān)第二信使學(xué)說第二信使學(xué)說（second messenger theory）：）： 由由Sutherland于于1970年代提出，認(rèn)為：年代提出，認(rèn)為：第一信使（胞外化學(xué)物質(zhì)）作用于細(xì)胞表面受體第一信使（胞外化學(xué)物質(zhì)）作用于細(xì)胞表面受體產(chǎn)生胞產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使內(nèi)第二信使細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答第二信使降解，信號(hào)作用終止。第二信使降解，信號(hào)作用終止。 第一信使第一信使：細(xì)胞外信號(hào)分子（：細(xì)胞外信號(hào)分子（如：親脂性、親水性信號(hào)分子等如：親脂性、親水性信號(hào)分子等） 第二信使第二信使：第一信使與表

16、面受體作用后在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生：第一信使與表面受體作用后在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的胞內(nèi)小分子，的胞內(nèi)小分子，如：如：cAMPcAMP、cGMPcGMP、 Ca Ca2+2+、IPIP3 3（肌醇三磷酸）、（肌醇三磷酸）、DAGDAG（二（二酰甘油）等。酰甘油）等。第二信使的作用第二信使的作用：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大。分子開關(guān)分子開關(guān) 每一步反應(yīng)既要有激活機(jī)制，又要有相應(yīng)的失活機(jī)制，二者相輔相每一步反應(yīng)既要有激活機(jī)制，又要有相應(yīng)的失活機(jī)制，二者相輔相成。兩開關(guān)蛋白起成。兩開關(guān)蛋白起分子開關(guān)分子開關(guān)作用：作用：第一類分子開關(guān)：即第一類分子開關(guān)：即GTPase開關(guān)蛋白開關(guān)蛋白，當(dāng)結(jié)合，當(dāng)結(jié)合GT

17、P時(shí)活化，時(shí)活化，當(dāng)結(jié)合當(dāng)結(jié)合GDP時(shí)則失活。通過兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，控制下游靶蛋時(shí)則失活。通過兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，控制下游靶蛋白的活性。白的活性。 （19941994年，年，GilmanGilman和和RodbellRodbell因發(fā)現(xiàn)因發(fā)現(xiàn)G G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用而獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。）的作用而獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。）第二類分子開關(guān)：第二類分子開關(guān)：由蛋白激酶使靶蛋白磷酸化而開啟，而由由蛋白激酶使靶蛋白磷酸化而開啟，而由蛋白磷酸水解酶使其去磷酸化而關(guān)閉，從而調(diào)節(jié)靶蛋白活性。蛋白磷酸水解酶使其去磷酸化而關(guān)閉，從而調(diào)節(jié)靶蛋白活性。 （19921992年，年， KrebsK

18、rebs 和和FischerFischer 因發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)磷酸化與去磷因發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化作為一種生物學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制而獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。）酸化作為一種生物學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制而獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。）GTP ase開關(guān)調(diào)控蛋白開關(guān)調(diào)控蛋白活化（開）活化（開）與與失活（關(guān)）失活（關(guān)）的轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)換靶蛋白磷酸化和去磷酸化靶蛋白磷酸化和去磷酸化三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性(略略)（一）通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑的組成步驟（一）通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑的組成步驟（）細(xì)胞表面（）細(xì)胞表面特異性受體識(shí)別特異性受體識(shí)別不同形式的胞外的信號(hào)刺激；不同形式的胞外的信號(hào)刺激；（）胞外信號(hào)通

19、過適當(dāng)?shù)姆肿娱_關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)（）胞外信號(hào)通過適當(dāng)?shù)姆肿娱_關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)第二信使或活化的信號(hào)蛋白；產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)第二信使或活化的信號(hào)蛋白；（）信號(hào)傳遞至胞內(nèi)效應(yīng)器蛋白，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)（）信號(hào)傳遞至胞內(nèi)效應(yīng)器蛋白，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)聯(lián)反應(yīng)；（）（）細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)（ 5 ）由于受體的脫敏或受體下調(diào)，）由于受體的脫敏或受體下調(diào)，終止或降低細(xì)胞反應(yīng)終止或降低細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配P163 圖9-9（1 1）細(xì)胞表面受體和細(xì)

20、胞內(nèi)某些信號(hào)蛋白通過與大的支）細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)蛋白通過與大的支架蛋白結(jié)合預(yù)先形成細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物，結(jié)合胞外信號(hào)后，依架蛋白結(jié)合預(yù)先形成細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物，結(jié)合胞外信號(hào)后，依次向下游傳遞信號(hào)。次向下游傳遞信號(hào)。（2 2）依賴激活的細(xì)胞表面受體裝配細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合）依賴激活的細(xì)胞表面受體裝配細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物，從而為細(xì)胞內(nèi)不同的信號(hào)蛋白提供錨定位點(diǎn)，繼續(xù)介物，從而為細(xì)胞內(nèi)不同的信號(hào)蛋白提供錨定位點(diǎn)，繼續(xù)介導(dǎo)不同的下游信號(hào)事件。導(dǎo)不同的下游信號(hào)事件。（3 3）受體結(jié)合胞外信號(hào)被激活后，在鄰近質(zhì)膜上形成修）受體結(jié)合胞外信號(hào)被激活后，在鄰近質(zhì)膜上形成修飾的肌醇磷脂分子，從而募集具有飾的肌醇磷脂分子

21、，從而募集具有PHPH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白，結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白，裝配形成信號(hào)復(fù)合物。裝配形成信號(hào)復(fù)合物。（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性信號(hào)識(shí)別的特異性信號(hào)識(shí)別的特異性信號(hào)的放大效應(yīng)信號(hào)的放大效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制細(xì)胞對(duì)信號(hào)的整合細(xì)胞對(duì)信號(hào)的整合 第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)：細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)：依賴激素激活的依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白?；蛘{(diào)控蛋白。細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體含有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：含有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：端：端：轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域；中部：中部：DNA或抑制性蛋白結(jié)合位點(diǎn)或抑制性蛋白結(jié)合

22、位點(diǎn)；端：端：結(jié)合激素的位點(diǎn)結(jié)合激素的位點(diǎn)。一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型（1）細(xì)胞內(nèi)受體與）細(xì)胞內(nèi)受體與抑制性蛋白抑制性蛋白（如（如Hsp90）結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化）結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)；狀態(tài)；（2）當(dāng)配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合）當(dāng)配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合后，抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來；后，抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來；（3）受體通過暴露它的）受體通過暴露它的DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)而被激活；而被激活；（4）配體）配體-受體復(fù)合物結(jié)合到特定的受體復(fù)合物結(jié)合到特定的DNA序列序列受體依賴的轉(zhuǎn)

23、錄增強(qiáng)子，受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。圖圖 9-10類固醇、視黃酸、維生素類固醇、視黃酸、維生素D D和甲狀腺素等為親脂和甲狀腺素等為親脂性的小分子，性的小分子，在膜上沒有特異的受體，其受體在細(xì)在膜上沒有特異的受體，其受體在細(xì)胞核內(nèi)，胞核內(nèi)，它們通過它們通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；通過核孔與特異性核受體結(jié)合形成通過核孔與特異性核受體結(jié)合形成激素激素- -受體復(fù)受體復(fù)合物合物，并改變受體構(gòu)象，受體被激活；，并改變受體構(gòu)象，受體被激活；激活的受體通過與激活的受體通過與特異的特異的DNADNA序列序列結(jié)合調(diào)節(jié)基結(jié)合調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。

24、因的轉(zhuǎn)錄。類固醇等激素介導(dǎo)的信號(hào)通路類固醇等激素介導(dǎo)的信號(hào)通路類固醇激素介導(dǎo)的信號(hào)通路類固醇激素介導(dǎo)的信號(hào)通路類固醇激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：類固醇激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段： 快速的初級(jí)反應(yīng)階段：快速的初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄直接活化少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄的初級(jí)反應(yīng)階段，發(fā)生迅速。的初級(jí)反應(yīng)階段，發(fā)生迅速。 延遲的次級(jí)反應(yīng)階段：延遲的次級(jí)反應(yīng)階段：初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因，產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)活化其他基因，產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。起放大作用。1998年三位美國科學(xué)家因?qū)δ耆幻绹茖W(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得

25、諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路一氧化氮一氧化氮NO可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。NO在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中生成，由一氧在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中生成，由一氧化氮合酶（化氮合酶（NOS）催化，以）催化，以L-精氨酸為底物，精氨酸為底物，NADPH為電子供體，生成為電子供體，生成NO和和L瓜氨酸。瓜氨酸。NO沒有專門的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上沒有專門的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上N

26、O的多少直接與的多少直接與NO的合成有關(guān)。的合成有關(guān)。乙酰膽堿乙酰膽堿血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+濃度升高濃度升高一氧化氮合酶（一氧化氮合酶（NOS）活化）活化NO釋放釋放平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞激活具有鳥苷酸環(huán)化酶（激活具有鳥苷酸環(huán)化酶（GC）活性的）活性的NO受體受體cGMP升高升高平滑肌細(xì)胞的平滑肌細(xì)胞的Ca2+濃度下降濃度下降平滑肌舒張平滑肌舒張血管擴(kuò)張、血流血管擴(kuò)張、血流通暢。通暢。硝酸甘油治療心絞痛：硝酸甘油治療心絞痛：其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量?？墒鎻堁?，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。 運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)記憶：運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)記憶：

27、中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以使海馬中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以使海馬NOS表達(dá)升高，表達(dá)升高，NO合成量增多，提高學(xué)習(xí)記憶能力合成量增多，提高學(xué)習(xí)記憶能力 （孫國（孫國欣等，欣等，20062006） ；然而，然而，大強(qiáng)度的訓(xùn)練刺激海馬大強(qiáng)度的訓(xùn)練刺激海馬NO/NOS 的過度表達(dá)，過量的的過度表達(dá)，過量的NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有毒性作在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有毒性作用，影響學(xué)習(xí)和記憶用，影響學(xué)習(xí)和記憶（劉鴻宇等，（劉鴻宇等，20062006） 。 細(xì)胞表面受體的類型：細(xì)胞表面受體的類型： 離子通道型受體（離子通道型受體（ion-channel-linked receptor） G蛋白偶聯(lián)型受體（蛋白偶聯(lián)型受體（G-pro

28、tein-linked receptor） 酶偶聯(lián)的受體（酶偶聯(lián)的受體（enzyme-linked receptor）一、一、G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、二、G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路 1、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)離子通路離子通路的調(diào)控的調(diào)控 2、以、以cAMP為為第二信使第二信使的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 3、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇雙信使雙信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)第三節(jié) 蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一種與一種與G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體，與配蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體，與配體結(jié)合后通過激活所偶聯(lián)的體結(jié)合

29、后通過激活所偶聯(lián)的G蛋白，啟動(dòng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通蛋白，啟動(dòng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并導(dǎo)致各種不同的生物學(xué)效應(yīng)。路，并導(dǎo)致各種不同的生物學(xué)效應(yīng)。由由、三個(gè)亞基三個(gè)亞基組成，組成，二聚體錨定于質(zhì)膜內(nèi)二聚體錨定于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，穩(wěn)定側(cè)，穩(wěn)定亞基亞基 。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)分子開關(guān)的的作用。作用。 （19941994年，由于闡明了細(xì)胞外信號(hào)如何轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)的機(jī)制，年，由于闡明了細(xì)胞外信號(hào)如何轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)的機(jī)制，對(duì)對(duì)G G蛋白的發(fā)現(xiàn)作出重要貢獻(xiàn)的蛋白的發(fā)現(xiàn)作出重要貢獻(xiàn)的A.G.GilmanA.G.Gilman和和M.RodbellM.Rodbell因此因此獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)

30、獎(jiǎng)。）獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。）7次跨膜蛋白次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。產(chǎn)生第二信使。 2012年，美國科學(xué)家羅伯特年，美國科學(xué)家羅伯特萊夫科維茨（萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩）和布萊恩克比爾卡（克比爾卡（Brian K. Kobilka）因）因“突突破性地揭示破性地揭示G蛋白偶聯(lián)受體這一重要受體家族的蛋白偶聯(lián)受體這一重要受體家族的內(nèi)在工作機(jī)內(nèi)在工作機(jī)制制 ”獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。與與G蛋白偶聯(lián)受體相聯(lián)系的效應(yīng)蛋

31、白的激活普遍機(jī)制蛋白偶聯(lián)受體相聯(lián)系的效應(yīng)蛋白的激活普遍機(jī)制二、二、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路（一）激活離子通道的（一）激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路號(hào)通路（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體（以體（以cAMP為為第二信使）第二信使）（三）激活磷脂酶（三）激活磷脂酶C、以、以IP3和和DAG為雙信使為雙信使G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路 受體本身為離子通道，通過偶聯(lián)受體本身為離子通道，通過偶聯(lián)G G蛋白的分子開關(guān)作蛋白的分子開關(guān)作用，調(diào)控跨膜離子通道的開啟與關(guān)閉。主

32、要存在于用，調(diào)控跨膜離子通道的開啟與關(guān)閉。主要存在于神經(jīng)、神經(jīng)、肌肉肌肉等可興奮細(xì)胞細(xì)胞膜上，其信號(hào)分子為等可興奮細(xì)胞細(xì)胞膜上，其信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)。舉如下兩例介紹：舉如下兩例介紹：（1）心肌細(xì)胞上）心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活乙酰膽堿受體激活G蛋白開啟蛋白開啟K+通道通道（2）Gt蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽門控陽離子通道的關(guān)閉離子通道的關(guān)閉 （一）激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路（1）心肌細(xì)胞上）心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活乙酰膽堿受體激活G蛋白開啟蛋白開啟K+通道通道G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體，效應(yīng)器蛋白效應(yīng)器蛋白是是鈉離

33、鈉離子或鉀離子通道。子或鉀離子通道。G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)K+外流，心肌細(xì)胞收縮頻率減緩。外流，心肌細(xì)胞收縮頻率減緩。2、Gt蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離門控陽離子通道的關(guān)閉子通道的關(guān)閉人類視網(wǎng)膜含有兩類光受體：人類視網(wǎng)膜含有兩類光受體：視錐細(xì)胞光受體（負(fù)責(zé)初級(jí)感受）視錐細(xì)胞光受體（負(fù)責(zé)初級(jí)感受）和和視桿視桿細(xì)胞光受體（負(fù)責(zé)弱光刺激）。細(xì)胞光受體（負(fù)責(zé)弱光刺激）。視紫紅質(zhì)（視紫紅質(zhì)（rhodopsin, Rh）是是視桿細(xì)胞視桿細(xì)胞Gt蛋白偶聯(lián)的光受體蛋白偶聯(lián)的光受體，為一個(gè)為一個(gè)7次跨膜的次跨膜的視蛋白視蛋白，使人類視網(wǎng)膜接受弱光刺激；，使人類視網(wǎng)膜接受弱

34、光刺激；傳導(dǎo)素：傳導(dǎo)素：三聚體三聚體G蛋白蛋白，與，與Rh相偶聯(lián)。相偶聯(lián)。工作原理：工作原理： 暗適應(yīng)條件下，暗適應(yīng)條件下，視桿細(xì)胞中視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高濃度較高，cGMP門控門控Na+離子通道離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。有光時(shí)，有光時(shí)，光的吸收產(chǎn)生光的吸收產(chǎn)生激活的視蛋白激活的視蛋白O*，cGMP濃度下降的負(fù)效應(yīng)濃度下降的負(fù)效應(yīng)起起傳遞光刺激傳遞光刺激的作用。的作用。光信號(hào)光信號(hào)Rh激活激活Gt活化活化cGMP磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶激活胞內(nèi)胞內(nèi)cGMP減少減少Na+離子通道關(guān)閉離子通道關(guān)閉

35、離子濃度下降離子濃度下降膜超極化膜超極化神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少釋放減少視覺反應(yīng)。視覺反應(yīng)。磷酸二酯酶磷酸二酯酶（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體（1）受體：）受體：組分及分析組分及分析RsHACGDPGTPACATPcAMP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶（2）G蛋白：蛋白： 刺激型刺激型G蛋白（蛋白（Gs）:結(jié)合結(jié)合GTP后，由其后，由其亞基亞基結(jié)合腺苷酸環(huán)化結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生酶，產(chǎn)生cAMP。 抑制型抑制型G蛋白（蛋白（Gi）:可由活化的可由活化的Gi亞基亞基直接結(jié)合直接結(jié)合腺苷環(huán)化酶腺苷環(huán)化酶來抑制其活性。來抑制其活性。G蛋白的活化過程如下：蛋白的活化過程如下： （3）腺苷酸環(huán)化

36、酶腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase）：跨膜跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+的存在下，的存在下，催化催化ATP生成生成cAMP，用來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第二用來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第二信使信使cAMP的的水平。水平。Adenylate cyclase（4）蛋白激酶）蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）由兩個(gè)由兩個(gè)催化亞基催化亞基和兩個(gè)和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基組成。組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。的活性。 （5）環(huán)腺苷磷酸二酯酶）環(huán)腺苷磷酸二酯酶（c

37、AMP phosphodiesterase, PDE）：）：降解降解cAMP生成生成5-AMP，起終止信號(hào)的作用。，起終止信號(hào)的作用。Degredation of cAMP 刺激性的激素（如刺激性的激素（如腎上腺素腎上腺素型型）和抑制性的激素（如）和抑制性的激素（如腎上腺素腎上腺素型型）可同時(shí)協(xié)調(diào)作用于腺苷酸環(huán)化酶，來調(diào)節(jié)可同時(shí)協(xié)調(diào)作用于腺苷酸環(huán)化酶，來調(diào)節(jié)cAMP水平。水平。2 2、cAMPcAMP途徑的信號(hào)解除和抑制途徑的信號(hào)解除和抑制信號(hào)解除信號(hào)解除通過通過磷酸二酯酶磷酸二酯酶將將cAMPcAMP降解降解, ,形成形成5-AMP5-AMP；信號(hào)抑制信號(hào)抑制通過通過抑制型的信號(hào)抑制型的信號(hào)

38、作用于作用于RiRi, , 然后通過然后通過GiGi起作用起作用3、cAMP信號(hào)通路的主要效應(yīng)信號(hào)通路的主要效應(yīng)主要效應(yīng)：通過主要效應(yīng)：通過蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）來）來激活下激活下游靶酶游靶酶和和開啟基因表達(dá)開啟基因表達(dá)?？焖俜磻?yīng)快速反應(yīng)（幾秒至幾分鐘）：（幾秒至幾分鐘）：蛋白激酶蛋白激酶A導(dǎo)致導(dǎo)致下游靶蛋白磷酸化下游靶蛋白磷酸化，從而快速從而快速影響影響細(xì)胞代謝細(xì)胞代謝和和細(xì)胞行為細(xì)胞行為 例如：由腎上腺素刺激，導(dǎo)致例如：由腎上腺素刺激，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的糖原分內(nèi)的糖原分解（解（糖代謝穩(wěn)態(tài)的維持，圖糖代謝穩(wěn)態(tài)的維持，圖9-19）；也導(dǎo)致）；也導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞內(nèi)內(nèi)的甘油三脂

39、分解。的甘油三脂分解。慢速反應(yīng)慢速反應(yīng)（幾分鐘至幾小時(shí)）：開啟基因表達(dá)。（幾分鐘至幾小時(shí)）：開啟基因表達(dá)。 反應(yīng)鏈：反應(yīng)鏈：激素激素G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMPcAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄?；蜣D(zhuǎn)錄。不同的信號(hào)通過類似的機(jī)制會(huì)引發(fā)不同的細(xì)胞反應(yīng)，為什不同的信號(hào)通過類似的機(jī)制會(huì)引發(fā)不同的細(xì)胞反應(yīng)，為什么？么？ 答：答：蛋白偶聯(lián)受體的特異性蛋白偶聯(lián)受體的特異性 受體的多樣性：受體的多樣性：對(duì)某一特定的配體，受體可以不同的對(duì)某一特定的配體，受體可以不同的異構(gòu)異構(gòu)體體形式存在，對(duì)該配體和特定的蛋白有不同的親合性。形

40、式存在，對(duì)該配體和特定的蛋白有不同的親合性。 不同的不同的G蛋白：蛋白：存在不同的存在不同的G、 G、G； 不同的不同的腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶。 以上組合的多樣性以上組合的多樣性決定了通過類似機(jī)制可產(chǎn)生多樣性決定了通過類似機(jī)制可產(chǎn)生多樣性的細(xì)胞反應(yīng)。的細(xì)胞反應(yīng)。4、不同信號(hào)引發(fā)不同細(xì)胞反應(yīng)的機(jī)制、不同信號(hào)引發(fā)不同細(xì)胞反應(yīng)的機(jī)制霍亂毒素：霍亂毒素：能催化能催化ADPADP核糖基共價(jià)結(jié)合到核糖基共價(jià)結(jié)合到GsGs的的亞基上，亞基上，使使亞基喪失亞基喪失GTPGTP酶的活性，酶的活性，處于處于持續(xù)活化持續(xù)活化狀態(tài)。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)狀態(tài)。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹

41、瀉而脫水。和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。百日咳毒素：百日咳毒素：則是則是誘導(dǎo)誘導(dǎo)GiGi的失活的失活，阻斷了阻斷了對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制，而引起痙攣性咳嗽，而引起痙攣性咳嗽的惡果。的惡果。5、細(xì)菌毒素對(duì)、細(xì)菌毒素對(duì)G蛋白的修飾作用蛋白的修飾作用該信號(hào)通路是將胞外信號(hào)同時(shí)轉(zhuǎn)導(dǎo)為該信號(hào)通路是將胞外信號(hào)同時(shí)轉(zhuǎn)導(dǎo)為兩個(gè)胞內(nèi)信號(hào)，分別啟動(dòng)兩個(gè)胞內(nèi)信號(hào)，分別啟動(dòng)IP3-Ca2+ 和和DAG-PKC這兩條途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)外界這兩條途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的應(yīng)答，故稱之為信號(hào)的應(yīng)答，故稱之為“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”。（三）磷脂酰肌醇（三）磷脂酰肌醇雙信使雙信使信號(hào)通路信號(hào)通路反應(yīng)鏈反應(yīng)鏈

42、：胞外信號(hào)分子：胞外信號(hào)分子G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-G-蛋白蛋白 IPIP3 3 胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度升高濃度升高CaCa2+2+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 ( (CaMCaM)細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)磷脂酶磷脂酶C(PLC) C(PLC) DAGDAG激活激活PKCPKC底物蛋白磷酸化或促底物蛋白磷酸化或促NaNa+ +/H/H+ +交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pHpHPIP2磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路IP3：作為胞內(nèi)配體，可作為胞內(nèi)配體，可打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的Ca2+通道通道，使細(xì)胞質(zhì)中的游離使細(xì)胞質(zhì)中的游離Ca2+增多，引起增多，引起PKC轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)到質(zhì)膜內(nèi)

43、表面，被表面，被DAG活化活化。鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）：）：真核細(xì)胞中普真核細(xì)胞中普遍存在的遍存在的Ca2+應(yīng)答蛋白應(yīng)答蛋白，可結(jié)合鈣離子形成活化態(tài)的可結(jié)合鈣離子形成活化態(tài)的Ca2+-CaM復(fù)合體復(fù)合體，將靶蛋白（如：，將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活）活化，可引起分子記憶等多種細(xì)胞反應(yīng)?；?，可引起分子記憶等多種細(xì)胞反應(yīng)。1、IP3-Ca2+途徑途徑CaMCaM激酶：激酶：磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨酸殘基，啟動(dòng)磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨酸殘基，啟動(dòng)生物學(xué)功能，生物學(xué)功能，如：?jiǎn)?dòng)受精后胚胎發(fā)育、肌細(xì)胞收縮、內(nèi)分泌如：?jiǎn)?dòng)受精后胚胎發(fā)育、肌細(xì)胞收

44、縮、內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌等細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌等。激素受體G蛋白酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)PLCIP3CaM激酶Ca2+CaM IP3-Ca2+途徑反應(yīng)鏈途徑反應(yīng)鏈啟動(dòng)受精后胚胎發(fā)育、肌細(xì)胞收縮、內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌啟動(dòng)受精后胚胎發(fā)育、肌細(xì)胞收縮、內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+Ca2+水平調(diào)控示意圖水平調(diào)控示意圖20ms 20ms 心肌細(xì)胞鈣火花心肌細(xì)胞鈣火花蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）：）：CaCa 依賴性，有兩個(gè)功能區(qū)依賴性，有兩個(gè)功能區(qū)：親水的親水的催化活性中心催化活性中心；疏水的；疏水的膜結(jié)合區(qū)膜結(jié)合區(qū)。PKC的活化：的活化：在未受到刺激的細(xì)胞中：在未受到刺激的細(xì)

45、胞中：PKCPKC以以非活性非活性形式分布于細(xì)形式分布于細(xì)胞質(zhì)中。胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞接受外界信號(hào)時(shí)：當(dāng)細(xì)胞接受外界信號(hào)時(shí)：PIPPIP 水解，細(xì)胞內(nèi)水解，細(xì)胞內(nèi)CaCa 濃濃度的升高，引起度的升高，引起PKCPKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAGDAG活化活化。2、DAG-PKC途徑途徑DAGPKC途徑的效應(yīng)之一：途徑的效應(yīng)之一：PKCPKC使各種底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，使各種底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，從而導(dǎo)致了細(xì)胞分泌、收縮等從而導(dǎo)致了細(xì)胞分泌、收縮等“短期生理效應(yīng)短期生理效應(yīng)”，也導(dǎo)致了細(xì)胞增殖、分化等也導(dǎo)致了細(xì)胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)長期生理效應(yīng)”。

46、n 注意：注意：DAGDAG代謝周期很短，不能長期維持代謝周期很短，不能長期維持PKCPKC的活性。磷脂的活性。磷脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生DAGDAG，用于維持，用于維持PKCPKC長長期的活性。期的活性。DAGPKC途徑的效應(yīng)之二：途徑的效應(yīng)之二： PKCPKC活化可調(diào)節(jié)某些基因的轉(zhuǎn)錄，活化可調(diào)節(jié)某些基因的轉(zhuǎn)錄，一是一是通過蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，二是二是導(dǎo)致基因調(diào)控蛋白擺脫了抑制狀態(tài)。導(dǎo)致基因調(diào)控蛋白擺脫了抑制狀態(tài)。（1）IP3信號(hào)的解除信號(hào)的解除 在在55磷酸酶的作用下磷酸酶的作用下, ,水解水解為為IPIP2 2, ,并進(jìn)一并進(jìn)

47、一步水解成肌醇。步水解成肌醇。在胞漿的肌醇在胞漿的肌醇3 3磷酸脂磷酸脂- -激酶的作用下激酶的作用下IPIP3 3被被磷酸化磷酸化成成IPIP4 4。3、信號(hào)的終止、信號(hào)的終止（2 2）Ca2+信號(hào)解除信號(hào)解除IPIP4 4參與打開細(xì)胞參與打開細(xì)胞質(zhì)膜上的質(zhì)膜上的CaCa2+2+通道通道，使細(xì)胞質(zhì)中的，使細(xì)胞質(zhì)中的CaCa2+2+較為持久地增高。較為持久地增高。胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度持久地升高，激活濃度持久地升高，激活CaCa2+2+-ATP-ATP酶（質(zhì)膜、酶（質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的鈣泵鈣泵）、質(zhì)膜上）、質(zhì)膜上NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換器交換器，從而，從而降低胞質(zhì)中的

48、降低胞質(zhì)中的 CaCa2+2+，使胞質(zhì)中的，使胞質(zhì)中的CaCa2+2+迅速恢復(fù)到基迅速恢復(fù)到基態(tài)水平態(tài)水平(10(10-7-7 M) M)，并使，并使活性活性CaMCaM- -酶復(fù)合物解離酶復(fù)合物解離，從，從而酶失去活性，而酶失去活性，細(xì)胞反應(yīng)終止細(xì)胞反應(yīng)終止。（3）DAG信使作用的終止信使作用的終止被被DAG激酶激酶磷酸化磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇代謝途徑；酰肌醇代謝途徑；被被DAG脂酶脂酶水解水解成單脂酰甘油。成單脂酰甘油。3、信號(hào)的終止信號(hào)的終止第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)類型類型：受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體絲氨酸受體絲氨酸/

49、/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶 受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶 受體鳥苷酸環(huán)化酶（受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPsANPs-signals-signals） 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）：又稱酪）：又稱酪氨酸蛋白激酶受體，是細(xì)胞表面一大類重要受體家族，包括氨酸蛋白激酶受體，是細(xì)胞表面一大類重要受體家族，包括7個(gè)亞族個(gè)亞族。一、受體酪氨酸激酶及一、受體酪氨酸激酶及RTK-RTK-RasRas蛋白信號(hào)通路蛋白信號(hào)通路RTK結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：通常為通常為單次跨膜蛋白，單次跨膜蛋白，包含以下三個(gè)結(jié)構(gòu)域。包含

50、以下三個(gè)結(jié)構(gòu)域。 一個(gè)一個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（配體結(jié)合域）、（配體結(jié)合域）、 一個(gè)一個(gè)疏水的跨膜疏水的跨膜螺旋螺旋 一個(gè)一個(gè)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，具有自磷酸化自磷酸化位點(diǎn)位點(diǎn)）RTK胞外胞外配體：配體：可溶性的或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素。可溶性的或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素。 如：胰島素、胰島素樣生長因子等多種生長因子如：胰島素、胰島素樣生長因子等多種生長因子 。 RTK接接受配體后發(fā)生受配體后發(fā)生二聚化而激活二聚化而激活，啟動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).（一（一) ) 受體酪氨酸激酶概述受體酪氨酸激酶概述配體結(jié)合誘導(dǎo)配體結(jié)合誘導(dǎo)RTK的二聚

51、化與自磷酸化的二聚化與自磷酸化1、受體酪氨酸激酶二聚化和自磷酸化、受體酪氨酸激酶二聚化和自磷酸化（二）（二）RTK的激活機(jī)理的激活機(jī)理2、胞內(nèi)信號(hào)分子間的識(shí)別結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)信號(hào)分子間的識(shí)別結(jié)構(gòu)域 RTK RTK結(jié)合蛋白特征：結(jié)合蛋白特征：均具有結(jié)構(gòu)域，分為以下三種：均具有結(jié)構(gòu)域，分為以下三種：（SH2SH2和和SH3SH3是兩個(gè)高度保守而無催化活性的結(jié)構(gòu)域）是兩個(gè)高度保守而無催化活性的結(jié)構(gòu)域）其中，含其中，含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子分為兩類：結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子分為兩類：接頭蛋白：接頭蛋白： GRB2（生長因子受體結(jié)合蛋白（生長因子受體結(jié)合蛋白2），偶聯(lián)），偶聯(lián)活化受體與其他信號(hào)蛋白，參與構(gòu)成信號(hào)活化

52、受體與其他信號(hào)蛋白，參與構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。信號(hào)通路中相關(guān)酶類：信號(hào)通路中相關(guān)酶類：例如：例如：GAP（GTP酶活化蛋白）、磷脂酶酶活化蛋白）、磷脂酶C等。等。配體結(jié)合誘導(dǎo)配體結(jié)合誘導(dǎo)RTK的的二聚化與自磷酸二聚化與自磷酸化，激活化，激活RTK的活性；的活性；活化的活化的RTK以以磷酸化的酪氨酸殘基磷酸化的酪氨酸殘基為下游信號(hào)為下游信號(hào)的錨定位點(diǎn)；的錨定位點(diǎn)；含有含有SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域的蛋白與錨定位點(diǎn)結(jié)合；的蛋白與錨定位點(diǎn)結(jié)合；進(jìn)而啟動(dòng)下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。進(jìn)而啟動(dòng)下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。3、RTK的激活機(jī)理的激活機(jī)理RTK介導(dǎo)的信號(hào)途徑主要有：介導(dǎo)的信號(hào)途徑主要有： RTK-Ras途徑途徑 P

53、I3K-Akt途徑途徑 磷脂酰肌醇途徑等磷脂酰肌醇途徑等RTK介導(dǎo)的信號(hào)通路效應(yīng)：介導(dǎo)的信號(hào)通路效應(yīng)： 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化、存活、凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化、存活、凋亡等等多向性效應(yīng)；多向性效應(yīng)；1. Ras蛋白蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似于原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的蛋白的G亞基，亞基，因其分子量小而被稱為因其分子量小而被稱為小小G蛋白蛋白。Ras蛋白蛋白GTP-GDP轉(zhuǎn)換機(jī)制轉(zhuǎn)換機(jī)制（三）（三）RTK-Ras信號(hào)途徑信號(hào)途徑2、 Raf蛋白蛋白（MAPKKK)：具有絲氨酸蘇氨：具有絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶活性。酸蛋白激酶活性。3、MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)(mitogen-activated pro

54、tein kinase)：包括：包括MAPK、MAPK激酶激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），），是一組酶兼底物的蛋白分子。是一組酶兼底物的蛋白分子?；罨幕罨腞TK激活激活Ras蛋白蛋白活化的活化的Ras蛋白激活的蛋白激活的MAPK磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)配體配體RTKadaptorGEFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修飾化修飾基因表達(dá)?；虮磉_(dá)。RTK-Ras信號(hào)途徑反應(yīng)鏈信號(hào)途徑反應(yīng)鏈（從反應(yīng)鏈可以看出：（從反應(yīng)鏈可以看出：RTK-RasRTK-Ras信號(hào)通路向下游傳導(dǎo)，信號(hào)通路向下游傳導(dǎo)，扳動(dòng)絲氨酸扳動(dòng)絲氨酸/ /蘇氨酸蛋白激酶的蘇氨酸蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)磷酸