外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化學(xué)習教案

1、會計學(xué)1外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(zhun yn)和生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)化第一頁，共126頁。2第2頁/共126頁第二頁，共126頁。3第3頁/共126頁第三頁，共126頁。4第4頁/共126頁第四頁，共126頁。5第5頁/共126頁第五頁，共126頁。6第6頁/共126頁第六頁，共126頁。7第7頁/共126頁第七頁，共126頁。8第8頁/共126頁第八頁，共126頁。9第9頁/共126頁第九頁，共126頁。10接觸接觸接觸接觸排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代謝代謝吸收吸收分布分布排泄排泄圖圖3-1 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程第10頁/共126

2、頁第十頁，共126頁。11外源化學(xué)物的體內(nèi)外源化學(xué)物的體內(nèi)(t ni)動態(tài)動態(tài)第11頁/共126頁第十一頁，共126頁。12第12頁/共126頁第十二頁，共126頁。13研究研究(ynji)內(nèi)容內(nèi)容第13頁/共126頁第十三頁，共126頁。14第14頁/共126頁第十四頁，共126頁。15第15頁/共126頁第十五頁，共126頁。16組成組成(z chn)脂質(zhì)脂質(zhì)糖糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)(jigu)蛋白、受體、酶、載蛋白、受體、酶、載體、體、 離子通道等離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌(xingqin)模型模型功能功能隔離功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)

3、外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第16頁/共126頁第十六頁，共126頁。17第17頁/共126頁第十七頁，共126頁。18生物生物(shngw)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運主動主動(zhdng)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運(active transport)被動被動(bidng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)易化擴散易化擴散(facilitated diffusion)濾過濾過(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)第18頁/共126頁第十八頁，共126頁。19（一）簡單（

4、一）簡單(jindn)擴散擴散第19頁/共126頁第十九頁，共126頁。20第20頁/共126頁第二十頁，共126頁。21（一）簡單（一）簡單(jindn)擴散擴散第21頁/共126頁第二十一頁，共126頁。22第22頁/共126頁第二十二頁，共126頁。23第23頁/共126頁第二十三頁，共126頁。24 需有載體參加； 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； 消耗能量，代謝(dixi)抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運過程； 載體對轉(zhuǎn)運的外源化學(xué)物有特異選擇性； 轉(zhuǎn)運量有一定極限，載體可達飽和狀態(tài)； 兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競爭性抑制 （三）主動(zhdng)轉(zhuǎn)運目前已鑒定的主動轉(zhuǎn)運(zhun yn)系統(tǒng)有8種第24頁

5、/共126頁第二十四頁，共126頁。25大分子物質(zhì)(wzh)跨膜轉(zhuǎn)運示意圖 第25頁/共126頁第二十五頁，共126頁。26 外源化學(xué)物本身結(jié)構(gòu)； 分子量大小(dxio)； 脂-水分配系數(shù)； 帶電性； 內(nèi)源性物質(zhì)的相似性影響轉(zhuǎn)運的主要(zhyo)因素第26頁/共126頁第二十六頁，共126頁。27第27頁/共126頁第二十七頁，共126頁。28n吸收的特點和影響因素：消化道是外源化吸收的特點和影響因素：消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個部位都可吸收外源化學(xué)物。個部位都可吸收外源化學(xué)物。 消化道吸收消化道吸收主要在小腸內(nèi)進行。主要在小腸內(nèi)進行

6、。n小腸的結(jié)構(gòu)特點，小腸的結(jié)構(gòu)特點， 外源化學(xué)物本身的理化外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的性質(zhì)、胃腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物值、胃腸道內(nèi)食物(shw)的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響 n外源化學(xué)物的性質(zhì)可能在胃腸道消化過程外源化學(xué)物的性質(zhì)可能在胃腸道消化過程中改變成新的物質(zhì)從而影響其吸收或改變中改變成新的物質(zhì)從而影響其吸收或改變其毒性。其毒性。第28頁/共126頁第二十八頁，共126頁。29第29頁/共126頁第二十九頁，共126頁。30第30頁/共126頁第三十頁，共126頁。31首過效應(yīng)首過效應(yīng)(xioyng) （ first-pass effect）第31頁/共126頁

7、第三十一頁，共126頁。32空氣中的外源化學(xué)物空氣中的外源化學(xué)物 主要從呼吸道侵入機體。并以主要從呼吸道侵入機體。并以肺泡吸收為主，其吸收速度僅次于靜脈注射。空氣肺泡吸收為主，其吸收速度僅次于靜脈注射?？諝庵械奈镔|(zhì)以氣體和氣溶膠兩種形式存在中的物質(zhì)以氣體和氣溶膠兩種形式存在(cnzi)。影響吸收的因素：影響吸收的因素：1）氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收）氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位部位 。2）氣態(tài)物質(zhì)在肺泡和血液中的濃度（分壓）氣態(tài)物質(zhì)在肺泡和血液中的濃度（分壓）差。）差。 血氣分配系數(shù)是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓血氣分配系數(shù)是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中達到動態(tài)平

8、衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。的濃度之比。3）肺通氣量和肺血流量大小也是影）肺通氣量和肺血流量大小也是影響吸收的因素。響吸收的因素。 4）氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物）氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性也影響氣溶膠的吸收。質(zhì)的水溶性也影響氣溶膠的吸收。第32頁/共126頁第三十二頁，共126頁。33第33頁/共126頁第三十三頁，共126頁。34三、經(jīng)皮膚三、經(jīng)皮膚(p f)吸收吸收掌足底第34頁/共126頁第三十四頁，共126頁。35第35頁/共126頁第三十五頁，共126頁。36第36頁/共126頁第三十六頁，共126頁。37 分布分布(distribution)指外源化學(xué)

9、物吸收指外源化學(xué)物吸收(xshu)進入血流或淋進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。 影響因素：影響因素： 組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。 redistribution: 如如 鉛，有機磷農(nóng)藥鉛，有機磷農(nóng)藥 第37頁/共126頁第三十七頁，共126頁。38第38頁/共126頁第三十八頁，共126頁。39第39頁/共126頁第三十九頁，共126頁。40 鉛塵鉛塵 肺部彌散或吞噬作用肺部彌散或吞噬作

10、用 血液血液與紅細胞結(jié)合與紅細胞結(jié)合 血漿血漿 (90%) (磷酸氫鉛磷酸氫鉛 或血漿蛋白鉛或血漿蛋白鉛) 肝、腎、肝、腎、 脾等器官沉積脾等器官沉積 骨骼、毛骨骼、毛 發(fā)等蓄積發(fā)等蓄積(xj) （磷酸鉛）（磷酸鉛）（9095%） 體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)鉛在體內(nèi)(t ni)的分布第40頁/共126頁第四十頁，共126頁。41第41頁/共126頁第四十一頁，共126頁。42第42頁/共126頁第四十二頁，共126頁。43第43頁/共126頁第四十三頁，共126頁。44膠質(zhì)細胞組成的。第44頁/共126頁第四十四頁，共126頁。45第45頁/共126頁第四十五頁，共126頁。46第46頁

11、/共126頁第四十六頁，共126頁。47第47頁/共126頁第四十七頁，共126頁。48第48頁/共126頁第四十八頁，共126頁。49第49頁/共126頁第四十九頁，共126頁。50第50頁/共126頁第五十頁，共126頁。51第51頁/共126頁第五十一頁，共126頁。52第52頁/共126頁第五十二頁，共126頁。53n生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用 解毒作用解毒作用第53頁/共126頁第五十三頁，共126頁。54第54頁/共126頁第五十四頁，共126頁。55第55頁/共126頁第五十五頁，共126頁。56第56頁/共126頁第五十六頁，共126頁。57相反應(yīng)(fnyng)和相反應(yīng)(fnyn

12、g)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 第57頁/共126頁第五十七頁，共126頁。58第58頁/共126頁第五十八頁，共126頁。59第59頁/共126頁第五十九頁，共126頁。60第60頁/共126頁第六十頁，共126頁。61第61頁/共126頁第六十一頁，共126頁。622-乙酰氨基芴(2-AAF，2-acetylaminofluorene)在形成終致癌物之前也經(jīng)歷了兩次活化(圖2-3)，即首先發(fā)生N-羥化的I相反應(yīng)形成中間產(chǎn)物N-羥基胺，再經(jīng)相反應(yīng)，即硫酸、乙?；蚱咸烟侨┧峤Y(jié)合。這些結(jié)合產(chǎn)物在酸性pH尿中可水解或由小腸菌叢的-葡糖苷酸酶催化水解，生成N-羥基芳香胺，后者可自發(fā)性生成親電子性芳基氮钅翁

13、離子，攻擊(gngj)DNA，引起膀胱癌和結(jié)腸癌。 第62頁/共126頁第六十二頁，共126頁。63第63頁/共126頁第六十三頁，共126頁。64第64頁/共126頁第六十四頁，共126頁。65第65頁/共126頁第六十五頁，共126頁。66I相反應(yīng)相反應(yīng)(fnyng)的的類型類型氧化作用氧化作用還原作用還原作用水解作用水解作用硝基硝基(xio j)和偶氮還和偶氮還原原羰基還原羰基還原含硫基團還原含硫基團還原醌還原醌還原脫鹵還原脫鹵還原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶環(huán)氧化物水化酶第66頁/共126頁第六十六頁，共126頁。67氧化作用氧化作用P-450催化催化(cu hu)氧化氧化脂肪族

14、和芳香族羥化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雙鍵的環(huán)氧化：雜原子雜原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羥化羥化雜原子雜原子(O-,S-,N-)脫烷基脫烷基氧化基團轉(zhuǎn)移氧化基團轉(zhuǎn)移 (氧化脫氨、脫硫、脫鹵素氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解酯裂解(羧酸羧酸(su sun)酯、磷酸酯酯、磷酸酯)脫氫脫氫微粒體含黃素微粒體含黃素(hun s)加單氧酶加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化醇、醛、酮氧化和胺類氧化第67頁/共126頁第六十七頁，共126頁。68第68頁/共126頁第六十八頁，共126頁。69表3-3 人肝主要P-450底物(d w)、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例P-450底 物 抑 制

15、劑CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因萘黃酮焦牛肉，吸煙CYP2A6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6環(huán)磷酰胺鄰甲基苯海拉明未知CYP2C8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP2C9雙氯高滅酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2C19安定，環(huán)己烯巴比妥反苯環(huán)丙胺利福平CYP2D6異喹呱氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1乙醇，亞硝胺氨基三唑，二甲亞砜乙醇，異煙肼CYF3A4尼非地平，二氫吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平第69頁/共126頁第六十九頁，共126頁。70第70頁/共126頁第七十頁，共126頁。71第71頁/共126頁第七十一頁，共126頁。72苯并苯并(a)芘芘benzo (a

16、) pyrene，BaP 7,8-環(huán)氧苯并環(huán)氧苯并(a)芘芘 7,8-二羥二羥-BaP 7,8-二羥基二羥基(qingj)-9,10-環(huán)環(huán)氧氧BaP P-450環(huán)氧化物水解環(huán)氧化物水解酶酶 (終致癌物終致癌物)第72頁/共126頁第七十二頁，共126頁。73第73頁/共126頁第七十三頁，共126頁。74靜止狀態(tài)的氧化型P-450中的鐵為3價，和底物結(jié)合(jih)后，鐵的自旋狀態(tài)發(fā)生改變，極易還原 第一個電子加入，由NADPH-細胞色素(s s)P-450還原酶轉(zhuǎn)遞來自NADPH中的電子，使鐵變?yōu)?價 加入分子氧形成(xngchng)氧化型的三重絡(luò)合物，氧被還原；第二個電子由細胞色素b5供給

17、伴隨質(zhì)子的導(dǎo)入，生成一分子水，O-O鍵的解離產(chǎn)生了極強的活性氧； 底物和活性氧結(jié)合生成羥化的產(chǎn)物ROH，P-450返回靜止狀態(tài)。 第74頁/共126頁第七十四頁，共126頁。75第75頁/共126頁第七十五頁，共126頁。76第76頁/共126頁第七十六頁，共126頁。77第77頁/共126頁第七十七頁，共126頁。78第78頁/共126頁第七十八頁，共126頁。79第79頁/共126頁第七十九頁，共126頁。80第80頁/共126頁第八十頁，共126頁。81第81頁/共126頁第八十一頁，共126頁。82第82頁/共126頁第八十二頁，共126頁。83第83頁/共126頁第八十三頁，共126

18、頁。84第84頁/共126頁第八十四頁，共126頁。85第85頁/共126頁第八十五頁，共126頁。86第86頁/共126頁第八十六頁，共126頁。87第87頁/共126頁第八十七頁，共126頁。88第88頁/共126頁第八十八頁，共126頁。89第89頁/共126頁第八十九頁，共126頁。90第90頁/共126頁第九十頁，共126頁。91第91頁/共126頁第九十一頁，共126頁。92第92頁/共126頁第九十二頁，共126頁。93第93頁/共126頁第九十三頁，共126頁。94第94頁/共126頁第九十四頁，共126頁。95第95頁/共126頁第九十五頁，共126頁。96第96頁/共126

19、頁第九十六頁，共126頁。97第97頁/共126頁第九十七頁，共126頁。98反應(yīng)。反應(yīng)。第98頁/共126頁第九十八頁，共126頁。99結(jié)合結(jié)合(jih)酶：酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 磺酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶第99頁/共126頁第九十九頁，共126頁。100( (一一) )葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合 葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合(glucuronidation)(glucuronidation)是是相反應(yīng)相反應(yīng)中最普遍進行的一種，由中最普遍進行的一種，由UDP-UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖

20、醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronytransferase(UDP-glucuronytransferase，UDPGT)UDPGT)催化對毒物催化對毒物的代謝的代謝( (解毒和活化解毒和活化) )具有重要的作用具有重要的作用(zuyng)(zuyng)。 葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)中葡萄糖醛酸供體是來自胞葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)中葡萄糖醛酸供體是來自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(ufidine diphos- (ufidine diphos- ophate glucuric acidophate glucuric acid，UDPGA)UDPGA)。外源性底物包括。外源性底物包括羥基

21、、羧基、胺基和巰基毒物。羥基、羧基、胺基和巰基毒物。UDPGTUDPGT催化的結(jié)合催化的結(jié)合反應(yīng)中，反應(yīng)中，UDPGAUDPGA的葡糖醛酸部分的葡糖醛酸部分C-1C-1碳原子被活化受碳原子被活化受到底物中到底物中O O、N N、S S或或C C原子的親核攻擊，形成有原子的親核攻擊，形成有構(gòu)構(gòu)型的糖苷酸結(jié)合物型的糖苷酸結(jié)合物, ,并釋出并釋出UDPUDP。葡糖苷酸結(jié)合物是。葡糖苷酸結(jié)合物是高度水溶性，易于從尿和膽汁排泄。高度水溶性，易于從尿和膽汁排泄。 第100頁/共126頁第一百頁，共126頁。101第101頁/共126頁第一百零一頁，共126頁。102( (二二) )硫酸硫酸(li sun)

22、(li sun)結(jié)合結(jié)合 硫酸硫酸(li sun)(li sun)結(jié)合結(jié)合(sulfate (sulfate conjugation)conjugation)反應(yīng)的供體是反應(yīng)的供體是3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酰硫酸磷酰硫酸(li sun)(PAPS)(li sun)(PAPS)在磺基轉(zhuǎn)移酶在磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase)(sulfotransferase)作用下，生成硫酸作用下，生成硫酸(li (li sun)sun)酯：酯： 此反應(yīng)從此反應(yīng)從PAPSPAPS轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移-SO3-(-SO3-(不是不是(b shi)-S04-)(b shi)-S04-)至毒物。至毒物。結(jié)

23、合反應(yīng)涉及親核性氧或氮原子攻擊結(jié)合反應(yīng)涉及親核性氧或氮原子攻擊 PAPS PAPS分子中的親電分子中的親電性硫原子，磷硫脂鏈斷裂?；腔D(zhuǎn)移酶不被典型的誘導(dǎo)性硫原子，磷硫脂鏈斷裂。磺基轉(zhuǎn)移酶不被典型的誘導(dǎo)劑巴比妥（劑巴比妥（PBPB）和）和3-3-甲基膽蒽（甲基膽蒽（3-MC3-MC）所誘導(dǎo)。）所誘導(dǎo)。 第102頁/共126頁第一百零二頁，共126頁。103由于由于PAPSPAPS的前體自由的前體自由(zyu)(zyu)半胱氨酸濃度有限，半胱氨酸濃度有限，細胞細胞PAPSPAPS濃度濃度( (75 mol/L)75 mol/L)顯著低于顯著低于UDPGA(UDPGA(350mol/L)350mo

24、l/L)和和GSH(GSH(0 m mol/L)0 m mol/L)。硫酸結(jié)合與葡糖。硫酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合的底物功能基團相似，對于酚類，硫酸結(jié)合醛酸結(jié)合的底物功能基團相似，對于酚類，硫酸結(jié)合親和力高、代謝容量低，而葡糖醛酸結(jié)合親和力低、親和力高、代謝容量低，而葡糖醛酸結(jié)合親和力低、代謝容量高。因此同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合代謝容量高。因此同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對量取決于染毒劑量。在低劑量時主要的代謝產(chǎn)的相對量取決于染毒劑量。在低劑量時主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加。外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄

25、，少部增加。外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機硫酸酯與分從膽汁排泄。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機硫酸酯與無機硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸無機硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸指標。指標。第103頁/共126頁第一百零三頁，共126頁。104第104頁/共126頁第一百零四頁，共126頁。105( (三三) )乙?；饔靡阴；饔?zuyng)(zuyng) 乙?；饔靡阴；饔?zuyng)(acetylation)(zuyng)(acetylation)涉及酶催涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶化或非酶催化的從乙酰輔酶A A將乙酰基

26、轉(zhuǎn)移到含伯胺、將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。這些酶分布在很多器官，但肝是羥基或巰基的毒物。這些酶分布在很多器官，但肝是N-N-乙?；饔靡阴；饔?zuyng)(zuyng)的主要器官。芳香伯胺和肼的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙?；饔玫牟坊阴；饔?zuyng)(zuyng)是這些毒物的主要生是這些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。物轉(zhuǎn)化途徑。 人類的乙?；灿卸鄳B(tài)性，根據(jù)對異煙肼乙酰結(jié)人類的乙?；灿卸鄳B(tài)性，根據(jù)對異煙肼乙酰結(jié)合反應(yīng)的速度，將人群分為快乙?；秃吐阴；秃戏磻?yīng)的速度，將人群分為快乙?；秃吐阴；?。第105頁/共126頁第一百零五頁，共126頁。106第106頁

27、/共126頁第一百零六頁，共126頁。107( (四四) )氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合 與氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合(amino acid conjugation)(amino acid conjugation)有兩類毒物，有兩類毒物，即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)?；o酶即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)酰基輔酶(f mi)A(f mi)A合合成酶催化，需要成酶催化，需要ATPATP和乙酰輔酶和乙酰輔酶(f mi)A(f mi)A，活化生成?；罨甚；o酶輔酶(f mi)A(f mi)A硫酯，再由硫酯，再由N-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶- -催化與氨基酸如催化與氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基

28、反應(yīng)，形成酰胺鍵。例如苯甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。例如苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合是解毒反甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合是解毒反應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰tRNAtRNA合成酶催化并需要合成酶催化并需要ATPATP，與氨基酸，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成的羧基反應(yīng)，生成N-N-酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活化反應(yīng)。賓離子，因此是活化反應(yīng)。 第107頁/共126頁第一百零七頁，共126頁。108( (五五) )甲基化作用甲基化作用 內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋內(nèi)源性底物的甲

29、基化如組胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺對細胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義白、糖和多胺對細胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義，僅當毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作，僅當毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作用用(methylation)(methylation)才有重要性，甲基化反應(yīng)不才有重要性，甲基化反應(yīng)不是毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由是毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由S-S-腺嘌腺嘌呤蛋氨酸呤蛋氨酸(SAM)(SAM)供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為N-N-，O-O-，S-S-甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般可能比母體毒物水溶性降

30、低，但一般(ybn)(ybn)都能使毒物解毒。都能使毒物解毒。 第108頁/共126頁第一百零八頁，共126頁。109第109頁/共126頁第一百零九頁，共126頁。110( (六六) )谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(gutathione S-(gutathione S-transferasetransferase，GST)GST)催化還原性催化還原性GSH(GSH(親核劑親核劑) )與含與含有親電子有親電子 C C、N N、S S、0 0的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。GSTGST的底物的共同點為：有一定疏水性的底物的共同點為：有一定疏水性(

31、shuxng)(shuxng)，含有親電子原子，并可與，含有親電子原子，并可與GSHGSH發(fā)生發(fā)生非酶反應(yīng)。非酶反應(yīng)。GSHGSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi)汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi)GSHGSH結(jié)合結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵛锝?jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturic acid)(mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。衍生物，由尿排泄。GSTGST在細在細胞內(nèi)含量很高，可高達細胞總蛋白的胞內(nèi)含量很高，可高達細胞總蛋白的1010，主要，主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低，存在

32、于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低，GSTGST是可誘是可誘導(dǎo)酶。導(dǎo)酶。 第110頁/共126頁第一百一十頁，共126頁。111第111頁/共126頁第一百一十一頁，共126頁。112GSTGST催化的催化的GSHGSH結(jié)合反結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的應(yīng)是親電子劑解毒的一般機制，并在自由一般機制，并在自由基解毒中也起重要作基解毒中也起重要作用。然而，如果上述用。然而，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過大，則可引起谷量過大，則可引起谷胱甘肽的耗竭胱甘肽的耗竭(hoji)(hoji)，導(dǎo)致明，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)，如對乙顯毒性反應(yīng)，如對乙酰氨基酚與肝蛋白其酰氨基酚與肝蛋白其價結(jié)合與谷胱甘肽的價結(jié)

33、合與谷胱甘肽的耗竭耗竭(hoji)(hoji)關(guān)系關(guān)系如圖如圖3-153-15。 第112頁/共126頁第一百一十二頁，共126頁。113第113頁/共126頁第一百一十三頁，共126頁。114第114頁/共126頁第一百一十四頁，共126頁。115第115頁/共126頁第一百一十五頁，共126頁。116因水平上的變異，一般發(fā)生在基因水平上的變異，一般發(fā)生在基因序列中不編碼蛋白的區(qū)域和沒因序列中不編碼蛋白的區(qū)域和沒有重要調(diào)節(jié)功能有重要調(diào)節(jié)功能(gngnng)的區(qū)的區(qū)域。包括：限制性片段長度多態(tài)域。包括：限制性片段長度多態(tài)性（性（RFLP）、）、DNA重復(fù)序列的多重復(fù)序列的多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性

34、（態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性（SNP），），第116頁/共126頁第一百一十六頁，共126頁。117第117頁/共126頁第一百一十七頁，共126頁。118第118頁/共126頁第一百一十八頁，共126頁。119表 P-450系以外的其他(qt)生物轉(zhuǎn)化酶的誘導(dǎo)劑 生物轉(zhuǎn)化酶誘導(dǎo)劑葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 PB，3MC，TCDD，PCBNADPH-P-450還原酶PB，PCB，異黃樟素環(huán)氧化物水化酶PB，3MC，PCB，異黃樟素谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶PB，3MC，TCDD細胞色素b52乙酰氨基芴，二丁基羥基甲苯(BHT)肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶氯貝特過氧化氫酶氯貝特，鄰苯二甲酸鹽苯巴比妥(PB)、3-甲基膽蒽(3MC)、TC

35、DD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)、多氯聯(lián)苯(PCB)第119頁/共126頁第一百一十九頁，共126頁。120第120頁/共126頁第一百二十頁，共126頁。121( (三三) )毒物代謝酶的抑制和激活毒物代謝酶的抑制和激活 許多毒物對代謝酶產(chǎn)生抑制作用許多毒物對代謝酶產(chǎn)生抑制作用(inhibition)(inhibition)。抑制作用可以分為幾種類型。抑制作用可以分為幾種類型。 1 1抑制物與酶的活性中心發(fā)生抑制物與酶的活性中心發(fā)生(fshng)(fshng)可逆可逆或不可逆性結(jié)合或不可逆性結(jié)合 如如-二乙基氨基苯丙基乙酯二乙基氨基苯丙基乙酯(SKF-525A)(SKF-525

36、A)和胡椒基丁醚與和胡椒基丁醚與P-450P-450的結(jié)合而抑制其的結(jié)合而抑制其活性。對氧磷能抑制羧酸酯酶，以致馬拉硫磷水解活性。對氧磷能抑制羧酸酯酶，以致馬拉硫磷水解速度減慢，加強馬拉硫磷的生物學(xué)作用，表現(xiàn)為對速度減慢，加強馬拉硫磷的生物學(xué)作用，表現(xiàn)為對昆蟲殺蟲效果增強，對人畜毒性增高。昆蟲殺蟲效果增強，對人畜毒性增高。第121頁/共126頁第一百二十一頁，共126頁。122 2 2兩種不同的毒物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭兩種不同的毒物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制性抑制 如如l l，2-2-亞乙基二醇和甲醇中毒，此兩種毒亞乙基二醇和甲醇中毒，此兩種毒物經(jīng)醇脫氫酶催化代謝物經(jīng)醇脫氫酶催化代謝(dixi)(dixi)而導(dǎo)致毒性，臨床而導(dǎo)致毒性，臨床上給予乙醇治療，因乙醇與此酶有更大的親和力，故上給予乙醇治療，因乙醇與此酶有更大的親和力，故可降低可降低1 1，2-2-亞乙基二醇和甲醇的代謝亞乙基二醇和甲醇的代謝(