腹腔鏡及GnRH聯(lián)合應(yīng)用-劉惜時(shí)

1、腹腔鏡和GnRH-a聯(lián)合應(yīng)用治療子宮內(nèi)膜異位癥和腫瘤 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 劉惜時(shí)劉惜時(shí) 特性發(fā)生率發(fā)生率病灶廣泛性病灶廣泛性病理表現(xiàn)多樣性病理表現(xiàn)多樣性生物學(xué)生物學(xué)身體內(nèi)幾乎無(wú)所不及，依次是：卵巢、身體內(nèi)幾乎無(wú)所不及，依次是：卵巢、子宮直腸窩、盆腔腹膜、腹壁切口、膀子宮直腸窩、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宮頸、輸卵管、腸胱切口、膀胱壁、子宮頸、輸卵管、腸壁、外陰陰道、其他壁、外陰陰道、其他三型：卵巢型，腹膜型、深部結(jié)節(jié)型三型：卵巢型，腹膜型、深部結(jié)節(jié)型 種植學(xué)說(shuō)種植學(xué)說(shuō) 體腔上皮化生學(xué)說(shuō)體腔上皮化生學(xué)說(shuō) 遺傳學(xué)說(shuō)遺傳學(xué)說(shuō) 免疫學(xué)說(shuō)免疫學(xué)說(shuō) 激素因素激素因素

2、 子宮內(nèi)膜異位癥與血管生成子宮內(nèi)膜異位癥與血管生成l 臨床流行病學(xué)支持內(nèi)異癥為一種激素臨床流行病學(xué)支持內(nèi)異癥為一種激素依賴(lài)性疾病，其發(fā)生發(fā)展不僅受血漿依賴(lài)性疾病，其發(fā)生發(fā)展不僅受血漿中中E2E2水平的影響，更取決于靶細(xì)胞內(nèi)水平的影響，更取決于靶細(xì)胞內(nèi)自身自身E2E2的合成和代謝。的合成和代謝。l 病灶組織中芳香化酶活性增高病灶組織中芳香化酶活性增高l GnRHGnRH結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)腹腔鏡下可見(jiàn)異位病灶內(nèi)部和周?chē)懈骨荤R下可見(jiàn)異位病灶內(nèi)部和周?chē)刑卣餍缘拇罅啃律苌商卣餍缘拇罅啃律苌苫颊叩母骨灰杭爱愇徊≡钪卸喾N血管患者的腹腔液及異位病灶中多種血管生成因子明顯增高生成因子明顯增高盆腔異

3、位內(nèi)膜基底部毛細(xì)血管的數(shù)量盆腔異位內(nèi)膜基底部毛細(xì)血管的數(shù)量和面積顯著增多和面積顯著增多患者內(nèi)皮細(xì)胞增殖指數(shù)明顯高于對(duì)照。患者內(nèi)皮細(xì)胞增殖指數(shù)明顯高于對(duì)照。盆腔外異位內(nèi)膜病灶也被發(fā)現(xiàn)存在于盆腔外異位內(nèi)膜病灶也被發(fā)現(xiàn)存在于 血管生成活躍的部位，如肺、皮膚、血管生成活躍的部位，如肺、皮膚、 肌肉以及手術(shù)切口等處。肌肉以及手術(shù)切口等處。病理形態(tài)學(xué)上此病最顯著的特征為：病理形態(tài)學(xué)上此病最顯著的特征為： 腹腔血管生成增加，異位內(nèi)膜種植和腹腔血管生成增加，異位內(nèi)膜種植和 粘連形成。粘連形成。 治療目標(biāo)治療目標(biāo)：任何卵巢腫物均應(yīng)排除惡性任何卵巢腫物均應(yīng)排除惡性盡可能切除內(nèi)異癥病灶，減輕癥狀；盡可能切除內(nèi)異癥病

4、灶，減輕癥狀； 分解分解粘連，減少術(shù)后粘連，促進(jìn)妊娠粘連，減少術(shù)后粘連，促進(jìn)妊娠減少卵巢損傷，保護(hù)濾泡減少卵巢損傷，保護(hù)濾泡減少?gòu)?fù)發(fā)減少?gòu)?fù)發(fā) 治療方法：治療方法： 手術(shù)、藥物、聯(lián)合治療手術(shù)、藥物、聯(lián)合治療。1.保守性手術(shù)保守性手術(shù)： 適應(yīng)證：年輕、有生育要求的婦女，適應(yīng)證：年輕、有生育要求的婦女， 病變?yōu)檩p、中度。病變?yōu)檩p、中度。 目的：去除病灶，恢復(fù)正常解剖，保留目的：去除病灶，恢復(fù)正常解剖，保留 生育功能，增加受孕機(jī)會(huì)，緩解生育功能，增加受孕機(jī)會(huì)，緩解 盆腔疼痛。盆腔疼痛。 術(shù)式：病灶切除或破壞，粘連分解。術(shù)式：病灶切除或破壞，粘連分解。 術(shù)后復(fù)發(fā)率：術(shù)后復(fù)發(fā)率：1545； 再次手術(shù)率：再

5、次手術(shù)率：1025； 有效率：有效率：8090。2.半根治性手術(shù) 適應(yīng)證：較年輕、無(wú)生育要求的中重 度患者。 術(shù)式：切除子宮，雙卵巢內(nèi)膜樣囊腫剔 除，一側(cè)附件切除。 有效率：80。 術(shù)后35年復(fù)發(fā)率：1340。 再次手術(shù)率：20。3.根治性手術(shù) 適應(yīng)證：年齡較大、無(wú)生育要求的重 度患者。 術(shù)式：全子宮雙附件切除，盆腔所 有異位病灶的切除。 術(shù)后復(fù)發(fā)率：極少，僅1.1。卵巢切除后，即使體內(nèi)有部分異位病灶殘留亦將逐漸萎縮退化以至消失。l 卵巢內(nèi)膜樣囊腫卵巢內(nèi)膜樣囊腫3cm5cm5cml 重度盆腔子宮內(nèi)膜異位癥伴粘連重度盆腔子宮內(nèi)膜異位癥伴粘連l 盆腔子宮內(nèi)膜異位癥伴有不孕或盆腔疾病盆腔子宮內(nèi)膜異位

6、癥伴有不孕或盆腔疾病者者l 浸潤(rùn)生長(zhǎng)的內(nèi)異癥如直腸陰道膈的子宮內(nèi)浸潤(rùn)生長(zhǎng)的內(nèi)異癥如直腸陰道膈的子宮內(nèi)膜異位癥膜異位癥l 泌尿道或消化道內(nèi)膜異位癥伴梗阻泌尿道或消化道內(nèi)膜異位癥伴梗阻l克羅米酚及絕經(jīng)后促性腺激素治療期克羅米酚及絕經(jīng)后促性腺激素治療期間不宜手術(shù)間不宜手術(shù)l長(zhǎng)時(shí)間的孕激素治療長(zhǎng)時(shí)間的孕激素治療l卵巢內(nèi)膜樣囊腫反復(fù)破裂而致急性盆卵巢內(nèi)膜樣囊腫反復(fù)破裂而致急性盆炎炎 或慢性盆腔炎合并內(nèi)異癥或慢性盆腔炎合并內(nèi)異癥 方法方法 :機(jī)械法機(jī)械法 內(nèi)凝法內(nèi)凝法 激光法激光法 超聲法超聲法 內(nèi)凝法內(nèi)凝法 42% 2mm42% 5mm)5mm)被遺留被遺留EMEM深、隱、被忽略深、隱、被忽略鏡下病變導(dǎo)

7、致復(fù)發(fā)鏡下病變導(dǎo)致復(fù)發(fā)新病變的產(chǎn)生新病變的產(chǎn)生選擇藥物治療的原則：主要根據(jù)癥狀的輕重、病程的久暫、病灶浸潤(rùn)的范圍和深度以及有無(wú)卵巢內(nèi)膜樣囊腫形成。曾用曾用目前目前試用試用已烯雌酚甲睪194050甲孕酮（1960）雌、孕激素聯(lián)合周期法聯(lián)合連續(xù)法丹那唑1971內(nèi)美通米非司酮GnRH-a 1980GnRH-AN芳香化酶抑制劑雌激素拮抗劑 穩(wěn)定性、受體親和性、緩釋?zhuān)ò胨テ陂L(zhǎng)）、穩(wěn)定性、受體親和性、緩釋?zhuān)ò胨テ陂L(zhǎng)）、效價(jià)是天然效價(jià)是天然100倍倍 GnRHa國(guó)際會(huì)議國(guó)際會(huì)議1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003 GnRH激動(dòng)劑激動(dòng)劑（GnRHagonists） Gosere

8、lin 戈舍瑞林.諾雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林.抑那通 Triptorelin 曲普瑞林.達(dá)菲林 Triptorelin 曲普瑞林.達(dá)必佳 Buserelin 布舍瑞林 Nefarelin 納法瑞林 LH 首首劑劑后后242472h72h達(dá)達(dá)峰峰 FSH LH 首劑后首劑后3天下降天下降 FSH 4周后基礎(chǔ)值以下周后基礎(chǔ)值以下 停藥停藥45周恢復(fù)周恢復(fù) 卵巢早衰者，用卵巢早衰者，用3次后次后 8周恢復(fù)周恢復(fù) Zoladex depot 3.6 mgLHFSHn=850403020100012345Zoladex startedin early follicularphase用諾雷德

9、的周數(shù)濃度 (IU/litre)Adapted from Shaw, 1988n=85040302010002004006008001000諾雷德 3.6 mg用諾雷德的周數(shù)雌二醇-17b(mol/litre)孕酮(nmol/litre)Adapted from Shaw, 1988 鎮(zhèn)壓（Suppress）性激素 消耗下丘腦垂體傳導(dǎo)的突觸前物質(zhì)，產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，抑制垂體促性腺激素釋放，LHFSH，抑制卵巢E2，P釋放，使體內(nèi)次激素水平處于絕斷狀態(tài)。 “可逆的藥物去勢(shì)” 治療激素倚賴(lài)性疾?。?子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮性癌、前列腺癌（睪酮）、乳癌開(kāi)發(fā)（開(kāi)發(fā)（exploit）對(duì)外周組成

10、細(xì)胞及細(xì)胞因）對(duì)外周組成細(xì)胞及細(xì)胞因子的作用子的作用某些局部組成的GnRH受體表達(dá)及存在GnRH結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宮肌瘤、子宮腺肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥TIMP1 TIMP/mmp ，促進(jìn)維ECM完整性 E 減少粘連形成減少粘連形成 生長(zhǎng)激素釋放激素生長(zhǎng)激素釋放激素 VEGF BasicFGF（成纖維生長(zhǎng)因子）（成纖維生長(zhǎng)因子） 降低凝集過(guò)程，纖維形成的頻度、范圍及程度均降低凝集過(guò)程，纖維形成的頻度、范圍及程度均下降下降 改變血管的耐受性和免疫反應(yīng)改變血管的耐受性和免疫反應(yīng) 抑制出血、減少纖維化、降低成纖維細(xì)胞侵入基抑制出血、減少纖維化、降低成纖維細(xì)胞侵入基質(zhì)質(zhì) 減少盆腔

11、炎癥程度減少盆腔炎癥程度著者例解痛數(shù)GnRHa劑量E2Pg/mlAFS %Henzl et al19887773Nafarelin200g Bid in28437977Nafarelin400 g Bid in1542Cirkel et al40Buserelin 300 g Tid in2851Dlugi et al 19905289leuprolide 3.75mg im15-Shan4070Goserelin 3.60mg 埋植1350 達(dá)那唑：達(dá)那唑：卵巢內(nèi)膜樣囊腫僅卵巢內(nèi)膜樣囊腫僅3030萎縮，對(duì)腹膜表萎縮，對(duì)腹膜表面和卵巢表面的病灶療效更優(yōu)。面和卵巢表面的病灶療效更優(yōu)。 孕三烯酮：

12、孕三烯酮：療效與達(dá)那唑相似。療效與達(dá)那唑相似。 GnRH-aGnRH-a：對(duì)中重度內(nèi)異癥的療效顯著優(yōu)于前兩者，對(duì)中重度內(nèi)異癥的療效顯著優(yōu)于前兩者，治療后治療后AFSAFS評(píng)分下降，腫塊直徑縮小評(píng)分下降，腫塊直徑縮小5050，但停藥仍可能復(fù)發(fā)。其應(yīng)用以但停藥仍可能復(fù)發(fā)。其應(yīng)用以6 6個(gè)月療效優(yōu)個(gè)月療效優(yōu)于于3 3個(gè)月，且早期治療可明顯減少?gòu)?fù)發(fā)個(gè)月，且早期治療可明顯減少?gòu)?fù)發(fā)。由于不良反應(yīng)退出治療的病人百分率P0.0001諾雷德（n=412)丹那唑（n210）10。91.9 單純藥物治療不改善生育狀況單純藥物治療不改善生育狀況 復(fù)發(fā)率高，只能緩解復(fù)發(fā)率高，只能緩解EM癥狀癥狀 手術(shù)藥物可減少?gòu)?fù)發(fā)手術(shù)

13、藥物可減少?gòu)?fù)發(fā) GnRHa是重癥是重癥EM治療和助孕準(zhǔn)備的重要治療和助孕準(zhǔn)備的重要選擇選擇 藥物與手術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用術(shù)前用藥原則：術(shù)前用藥原則：卵巢內(nèi)膜樣囊腫大于卵巢內(nèi)膜樣囊腫大于5cm5cm，周?chē)尺B明顯；，周?chē)尺B明顯；直腸陰道隔的內(nèi)膜異位癥。直腸陰道隔的內(nèi)膜異位癥。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：縮小囊腫，減少囊壁厚度，抑制卵：縮小囊腫，減少囊壁厚度，抑制卵泡和黃體形成，有利于手術(shù)治療，減少術(shù)泡和黃體形成，有利于手術(shù)治療，減少術(shù)中出血。中出血。術(shù)后用藥原則術(shù)后用藥原則：根據(jù)術(shù)中情況而定：手術(shù)較徹底、無(wú)殘留根據(jù)術(shù)中情況而定：手術(shù)較徹底、無(wú)殘留 的的可不加藥物治療；估計(jì)手術(shù)中有殘的，術(shù)后復(fù)發(fā)可不加藥物治療；估計(jì)手術(shù)中

14、有殘的，術(shù)后復(fù)發(fā)可能性較大的則應(yīng)加用藥物治療可能性較大的則應(yīng)加用藥物治療根據(jù)治療目的根據(jù)治療目的 解剖和功能的改變解剖和功能的改變： 輸卵管粘連扭曲，傘部活動(dòng)受限，梗阻，盆腔粘連 影響卵巢的捕提（pick up）卵子或受精卵的運(yùn)輸 生殖內(nèi)分泌的改變生殖內(nèi)分泌的改變： 不排卵，黃體功能不足（30），Lufs（70） 卵子質(zhì)量不佳卵子質(zhì)量不佳胚胎質(zhì)量胚胎質(zhì)量著床失敗著床失敗 在位內(nèi)膜的變化：在位內(nèi)膜的變化： 子宮內(nèi)膜容受性異常子宮內(nèi)膜容受性異常 （整合素（整合素3 3 ） 免疫免疫變變化：化： 激活特激活特異異性性B B細(xì)細(xì)胞抗體胞抗體 HK THK T細(xì)細(xì)胞胞 THF THF2 2、ILIL6

15、6 抗子抗子宮內(nèi)宮內(nèi)膜抗體膜抗體 (Anti- (Anti-Endometrial antibody),Endometrial antibody),干干擾擾著床著床 內(nèi)內(nèi)膜的抗體抑制精子的膜的抗體抑制精子的運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng) 腹腔鏡手術(shù)是最好的治療腹腔鏡手術(shù)是最好的治療(Laparoscopy) 助孕技術(shù)是最好的治療（助孕技術(shù)是最好的治療（ART) 多種因素的考慮（多種因素的考慮（Multi-factors) 方案的個(gè)體化（方案的個(gè)體化（Individuality） 明確診斷、臨床分期（r-ASF）及妊娠評(píng)估 分離粘連、恢復(fù)解剖、造口 創(chuàng)傷小，痛苦少，恢復(fù)快 妊娠率3080，期別間差異不顯著 （期36，

16、期31.8，期33.3，期46.4） 反復(fù)手術(shù)不可?。殉矒p害） 期待6個(gè)周期 受孕率24% 治療5cm,GnRH-a 一個(gè)月，Lap D&T 術(shù)后GnRH-a2個(gè)月后，較輕者COHAIH 術(shù)后GnRH-a2個(gè)月后，較重者 直接IVF/ET 復(fù)發(fā)病例，GnRH-a2個(gè)月，抽吸“巧囊”，下個(gè)月IVF/ET 臺(tái)北醫(yī)大 鄭啟瑞，2002 強(qiáng)調(diào)Active management 期待不可取 GnRHa 治療后6個(gè)月是“黃金時(shí)期” GnRHa后23次AIH失敗及時(shí)轉(zhuǎn)IVF/ET EM是進(jìn)展性疾病 EM是易于復(fù)發(fā)的疾病 治療不孕應(yīng)當(dāng)“速戰(zhàn)速?zèng)Q”！ 子宮內(nèi)膜異位癥的治療尚有爭(zhēng)議，如輕型內(nèi)異癥是否需要

17、治療，疼痛的緩解和不育的改善尚不理想，GnRH-a的副作用和花費(fèi)影響了該藥的應(yīng)用。雖然應(yīng)有一個(gè)規(guī)范化的治療原則，但根據(jù)病人的了臨床表現(xiàn)、意愿，施行個(gè)體化的治療也是十分重要的。 腫瘤治療的作用基礎(chǔ)腫瘤治療的作用基礎(chǔ) 上皮性卵巢癌（80） 分泌雌、雄激素的卵巢腫瘤表達(dá)GnRH受體 GnRH依賴(lài)性腫瘤 （Gonadotropin dependent） 腫瘤抑制作用的機(jī)制 GnRH-a間接抑制作用（垂體抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制） GnRH-a 直接作用于腫瘤（調(diào)亡生長(zhǎng)）GnRH受體陽(yáng)性的腫瘤（Fas ligand）細(xì)胞調(diào)亡（抗增殖作用 antiproliferation action) GnRH-a與蛋白藕聯(lián)酪氨酸磷酸化（）有絲分裂抑制細(xì)胞生長(zhǎng)抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通暢 (signaling pathway) 抑制腫瘤組織重自分泌激素的產(chǎn)生抑制腫瘤組織重自分泌激素的產(chǎn)生 婦科腫瘤中的應(yīng)用： 卵巢上皮性癌、 卵巢顆粒惡性卵泡膜細(xì)胞腫瘤 卵巢絨癌 子宮內(nèi)膜癌 上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌 80 GnRHR（） 269例中78例進(jìn)展性晚期就半年內(nèi)復(fù)發(fā)者 GnRH