病理生理學(xué)16

1、肝功能不全肝功能不全Hepatic insufficiency同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系人體化學(xué)工廠人體化學(xué)工廠肝臟行使著許多對(duì)機(jī)體而言必不可少的功能肝臟行使著許多對(duì)機(jī)體而言必不可少的功能 代謝：糖，脂，蛋白質(zhì)，維生素，激素代謝：糖，脂，蛋白質(zhì)，維生素，激素 分泌：膽汁分泌：膽汁 合成：白蛋白，凝血因子，纖溶酶原，抗纖溶酶合成：白蛋白，凝血因子，纖溶酶原，抗纖溶酶 解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物 枯否細(xì)胞：枯否細(xì)胞： 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞：殺滅細(xì)菌、病毒，清除內(nèi)毒素殺滅細(xì)菌、病毒，清除內(nèi)毒素各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞（肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯各種致肝損

2、傷因素使肝細(xì)胞（肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞）發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合否細(xì)胞）發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全。一系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全。肝功能不全肝功能不全肝功能不全的分類及病因肝功能不全的分類及病因v 急性肝功能不全急性肝功能不全：急性、嚴(yán)重而廣泛的肝：急性、嚴(yán)重而廣泛的肝 細(xì)胞變性和壞死，常細(xì)胞變性和壞死，常 見于暴發(fā)性病毒性肝炎，見于暴發(fā)性病毒性肝炎，藥物中毒，急性脂肪肝。藥物中毒，急

3、性脂肪肝。v 慢性肝功能不全慢性肝功能不全：肝硬化失代償，肝癌晚期。：肝硬化失代償，肝癌晚期。注意：注意：多數(shù)致肝損傷因素一般不易引起肝功能障多數(shù)致肝損傷因素一般不易引起肝功能障 礙，因?yàn)楦渭?xì)胞具有礙，因?yàn)楦渭?xì)胞具有強(qiáng)大再生能力強(qiáng)大再生能力。這種。這種 能力與其重要功能相適應(yīng)。能力與其重要功能相適應(yīng)。肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制一一 物質(zhì)與能量代謝障礙物質(zhì)與能量代謝障礙（一）（一） 低血糖癥低血糖癥n 肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲(chǔ)備銳減肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲(chǔ)備銳減n 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶破壞，肝糖原無法水解磷酸酶破壞，肝糖原無法水解n 胰島素滅活障礙產(chǎn)生高胰島素血癥胰

4、島素滅活障礙產(chǎn)生高胰島素血癥（二）低蛋白血癥（二）低蛋白血癥n 肝細(xì)胞數(shù)目減少肝細(xì)胞數(shù)目減少低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成n 肝細(xì)胞代謝障礙肝細(xì)胞代謝障礙（三）低鉀血癥（三）低鉀血癥n醛固酮滅活減少醛固酮滅活減少長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。性腎衰的發(fā)生。n 腹水腹水 有效循環(huán)血量減少有效循環(huán)血量減少Ald分泌增多分泌增多（四）低鈉血癥（四）低鈉血癥 有效循環(huán)血量減少有效循環(huán)血量減少血血ADH升高升高腎排水減少腎排水減少細(xì)胞分解代謝增強(qiáng)細(xì)

5、胞分解代謝增強(qiáng) 胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi)胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi)低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙ADH滅活障礙滅活障礙（五）能量代謝障礙（五）能量代謝障礙肝組織缺血、缺氧，線粒體受損肝組織缺血、缺氧，線粒體受損線粒體氧化磷酸化能力下降線粒體氧化磷酸化能力下降能量生成減少能量生成減少二二 膽汁分泌和排泄障礙膽汁分泌和排泄障礙 黃疸黃疸n高膽紅素血癥高膽紅素血癥n肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥 膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄及膽汁膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運(yùn)載及排泄均由肝細(xì)胞完成。酸的攝入、運(yùn)載及排泄均由肝細(xì)胞完

6、成。 三三 凝血與纖溶障礙凝血與纖溶障礙 出血傾向出血傾向n凝血因子合成減少凝血因子合成減少n 凝血因子消耗增多凝血因子消耗增多n 血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多n 原發(fā)性纖溶原發(fā)性纖溶n 血小板的量與功能異常血小板的量與功能異常四四 免疫功能障礙免疫功能障礙n細(xì)菌感染細(xì)菌感染n腸源性內(nèi)毒素血癥腸源性內(nèi)毒素血癥 （intestinal endotoxenia）1 內(nèi)毒素入血增加：內(nèi)毒素入血增加：（1）側(cè)枝循環(huán)建立）側(cè)枝循環(huán)建立（2）腸壁水腫）腸壁水腫,腸粘膜屏障障礙腸粘膜屏障障礙2內(nèi)毒素清除減少內(nèi)毒素清除減少 腸源性內(nèi)毒素血癥腸源性內(nèi)毒素血癥 肝損傷肝損傷1.內(nèi)毒素直接損傷內(nèi)毒素直接

7、損傷2.呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)3.EC表達(dá)表達(dá)ICAM-14.肝微循環(huán)障礙肝微循環(huán)障礙 內(nèi)毒素內(nèi)毒素激活了枯否細(xì)胞激活了枯否細(xì)胞,EC,EC，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而吸引更多的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，并使其增而吸引更多的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，并使其增殖、激活，釋放更多的細(xì)胞因子殖、激活，釋放更多的細(xì)胞因子五五 解毒功能障礙解毒功能障礙 肝性腦病肝性腦病六六 肝性腹水肝性腹水七七 肝性功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病肝性腦病與與腎功腎功能

8、衰竭能衰竭肝性腦病肝性腦病Hepatic encepholopathy定義定義: 繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征臨床表現(xiàn)由輕到重：臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為性格行為輕微改變輕微改變 肝昏迷肝昏迷=肝性腦病肝性腦病？精神錯(cuò)亂精神錯(cuò)亂行為異常行為異常昏睡昏睡昏迷昏迷肝性腦病的發(fā)病機(jī)制肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時(shí)腦病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時(shí)腦組織組織并無并無明顯特異的明顯特異的形態(tài)學(xué)改變形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由患者神經(jīng)精神異常是由腦組織腦組織代謝和功能障礙代謝和功能障礙所致所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘?cái)?shù)種假說試圖揭示其奧秘假說一假說一 氨中毒

9、學(xué)說氨中毒學(xué)說ammonia intoxication hepothesis 提出依據(jù)提出依據(jù)n80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高n 肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋 白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀 及腦電圖改變及腦電圖改變中心論點(diǎn)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重受損肝功能嚴(yán)重受損 尿素合成障礙尿素合成障礙血氨水平升高血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙腦功能障礙氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除（肝臟合成尿素）（肝臟合成尿素）血氨增高的原因血氨增高的原因正常情況下，氨的生成與清除處于平衡狀態(tài)正常情況下

10、，氨的生成與清除處于平衡狀態(tài)上消化道出血上消化道出血胃腸功能障礙胃腸功能障礙腎功能障礙腎功能障礙肌肉產(chǎn)氨增加肌肉產(chǎn)氨增加肝功能嚴(yán)重障礙肝功能嚴(yán)重障礙鳥氨酸循環(huán)底鳥氨酸循環(huán)底物缺失物缺失ATP不足不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞壞氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除肝功衰發(fā)生后：肝功衰發(fā)生后：高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：1.干擾腦組織的能量代謝干擾腦組織的能量代謝2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖

11、激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶丙酮酸脫羧酶氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1. 20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表

12、現(xiàn)無相關(guān)性表現(xiàn)無相關(guān)性假說二假說二 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說False neurotransmitter hepothesis提出依據(jù)提出依據(jù)n部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性性n 用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速 恢復(fù)恢復(fù)中心論點(diǎn)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷昏迷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(shí)的基礎(chǔ)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(shí)的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)大腦皮質(zhì)間腦間腦腦

13、干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動(dòng)上行神經(jīng)沖動(dòng)多次更換神經(jīng)元多次更換神經(jīng)元次級(jí)神經(jīng)元次級(jí)神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)突觸突觸正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺肝功能衰竭時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為肝功能衰竭時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動(dòng)傳遞發(fā)生假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動(dòng)傳遞發(fā)生障礙障礙次級(jí)神經(jīng)元興奮次級(jí)神經(jīng)元興奮真性神經(jīng)遞質(zhì)真性神經(jīng)遞質(zhì)突觸突觸次級(jí)神經(jīng)元無次級(jí)神經(jīng)元無法正常興奮法正常興奮假性

14、神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭結(jié)合受體競(jìng)爭結(jié)合受體突觸突觸NomalHepatic failure假說三假說三 血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasma amino acid imblance hepothesis提出依據(jù)提出依據(jù)n肝性腦病患者肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下較正常人顯著下 降降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2)n 糾正糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善改善中心論點(diǎn)中心論點(diǎn)胰島素胰島素胰島素胰島素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障礙肝功能障礙v門體側(cè)支循環(huán)門體側(cè)支循環(huán)AAA競(jìng)爭入腦增多競(jìng)爭

15、入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸色氨酸血漿血漿血腦屏障血腦屏障腦腦苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶羥化酶中性氨基酸中性氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴 多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶羥化酶酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺5-羥色氨酸羥色氨酸5-羥色胺羥色胺色氨酸色氨酸脫羧酶脫羧酶色氨酸羥化酶色氨酸羥化酶FNT苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸色氨酸FNT中性氨基酸中性氨基酸5-羥色胺羥色胺FNT脫羧酶脫羧酶-羥化酶羥化酶與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性與假性神

16、經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸基酸在腦內(nèi)代謝生成在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充補(bǔ)充和和發(fā)展發(fā)展假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)學(xué)說的挑戰(zhàn)1. 大鼠腦多巴胺和大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（無腦?。┗颊吒尾。o腦?。┗颊連CAA/AAA均降低均降低2. 3. 部分部分肝性腦病肝性腦病患者

17、患者+ BCAA，糾正失衡，糾正失衡，腦病未見改善腦病未見改善假說四假說四 GABA學(xué)說學(xué)說 GABA hepothesis提出依據(jù)提出依據(jù)n實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高水平增高n肝性腦病患者腦內(nèi)肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加受體增加突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元GABA興奮興奮Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)超極化狀態(tài)興奮性下降興奮性下降主要論點(diǎn)主要論點(diǎn) GABA是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最主要的是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最主要的抑制性神抑制性神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì)。肝功衰使得腸源性。肝功衰使得腸源性GABA清除減少，清除減少，通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障，進(jìn)入中樞神通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與受體結(jié)合后使神經(jīng)元呈經(jīng)系統(tǒng)，與受體結(jié)合后使神經(jīng)元呈超極化超極化狀態(tài)狀態(tài)，抑制中樞系統(tǒng)功能，抑制中樞系統(tǒng)功能當(dāng)前的觀念當(dāng)前的觀念高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同促進(jìn)昏迷發(fā)生互為因果，共同促進(jìn)昏迷發(fā)生 血氨血氨 血氨血氨胰高血糖素胰高血糖素胰島素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)傳導(dǎo)能神經(jīng)傳導(dǎo)氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶腦內(nèi)腦內(nèi)GABAGABA毒性毒性腦內(nèi)谷氨酰胺生成腦內(nèi)谷氨