二論加速我國醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)

1、    二論加速我國醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)        中分類號：R318文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1004-6526(2000)04-0216-03 COMMENTS ON THE DEVELOPEMENT OF BIOMEDICAL MATERIAL IN OUR COUN TRY HT5”SS 曾于1998年6月發(fā)表加速我國醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)1。本文二論加速 我國醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)。即關(guān)于醫(yī)用生物材料(植入體)的安全性評價與評價標(biāo)準(zhǔn)。 整形美容外科的基本技

2、術(shù)手段是自體組織移植和人工組織代用品的應(yīng)用。自體組織移植，是 拆東墻補西墻，以次補主，如此給供區(qū)帶來新的創(chuàng)傷、缺損和畸形。如供區(qū)選擇不當(dāng)有可能 造成以主補次，即是犧牲了主要的組織補救或修復(fù)次要的組織缺損。人工組織代用品即是醫(yī) 用生物材料的應(yīng)用，彌補了上述問題，但以往研究的產(chǎn)品對組織存在不同程度的異物反應(yīng)， 相容性方面存在不同程度的問題。隨著80年代末期，組織工程學(xué)研究的問世，開發(fā)細胞外基 質(zhì)，即是組織框架的研制就成為當(dāng)務(wù)之急。從而促進了醫(yī)用生物材料研究與開發(fā)。使醫(yī)用生 物材料的生物化研究成為當(dāng)前研究與開發(fā)的核心。因此當(dāng)前研究和開發(fā)醫(yī)用材料有如下三方 面的重要意義：組織工程學(xué)研究的必要條件細胞外

3、基質(zhì)的需求；引導(dǎo)組織再生 材料的開發(fā)創(chuàng)傷的再生與愈合；醫(yī)用生物材料生物化填充材料的開發(fā)。1安全性評價的目的和意義醫(yī)用生物材料或稱生物材料是臨床醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)療行為不可缺少的材料，是用來治療預(yù)防和 康復(fù)為目的的材料。在整形美容外科臨床實踐中利用醫(yī)用生物材料是用來代替組織或器官的 材料。因此醫(yī)用生物材料在整形外科又稱人工組織代用品。他長期留在體內(nèi)代替組織或器官 ，換句話說終生保留在體內(nèi)代替組織或器官。要終生保證該種材料的安全性和有效性。如此 從這個意義上說生物材料進入臨床廣泛應(yīng)用前必須進行安全性評價，即是能達到長期,永久 性的安全性和有效性的評價，或稱對安全性和有效性的終生評價。決定一種醫(yī)用生物材料

4、的 安全性因素是十分復(fù)雜的。一方面材料本身的化學(xué)組成，理化特征，和表面性質(zhì)是決定性因 素；另一方面與植入部位的條件和環(huán)境等因素也有密切的關(guān)系。然而目前的科學(xué)技術(shù)水平還 達不到終生評價的目的，僅是相對安全，有效評價，目前國內(nèi)外的所有醫(yī)用生物材料進入臨 床應(yīng)用都是相對安全，有效的評價。不可能作到永久性或終生的評價，僅能通過臨床實踐長 期觀察證明該種材料的永久性的或終生的安全性和有效性。臨床醫(yī)師必須認識到這一點。從上述意義上看，經(jīng)安全性評價和監(jiān)測后，經(jīng)國家相關(guān)管理部門批準(zhǔn)后應(yīng)用于臨床的醫(yī)用生 物材料，僅是對材料的理化特征，動物試驗(最長2年或動物生命期的1/4時間)驗證和臨床短 期試用符合目前安全評

5、價標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)進入市場臨床廣泛應(yīng)用，這是醫(yī)用生物材料安全評價的第 一步或初步，僅證明此種生物材料是相對安全和有效的材料。然而醫(yī)療實踐要求絕對安全， 即永久或終生有效和安全。安全評價標(biāo)準(zhǔn)達到這一要求。醫(yī)療實踐要求絕對永久安全有效， 但目前科學(xué)技術(shù)的評價僅能達到相對安全有效評價的一對矛盾。因此，解決這一問題就落到 臨床醫(yī)師的臨床實踐中，臨床醫(yī)師有責(zé)任對應(yīng)用生物材料的患者長期和永久隨診下去，必須 了解和掌握永久和終生的安全性長期效果。這一論斷符合1964年6月芬蘭赫爾辛基第18屆世 界醫(yī)學(xué)大會正式通過的世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言和1975年10月日本東京第29屆世界醫(yī)學(xué)大 會，1983年10月意大利威尼斯

6、第35屆世界醫(yī)學(xué)大會，1989年9月香港第41屆世界醫(yī)學(xué)大會的 修正文的基本精神。即是包括人體對象在內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)研究，必須符合一般科學(xué)原理。應(yīng)在 充分的實驗室測試和動物試驗的基礎(chǔ)上進行，并以全面掌握科學(xué)文獻知識為基礎(chǔ)。必須首先 關(guān)心人體對象的利益，其次才是科學(xué)和社會利益。乳房硅膠假體的歷史過程就證明了這一點 。乳房硅膠假體是美國60年代開發(fā)的。其后得到美國政府相關(guān)管理部門(FDA)批準(zhǔn)，廣泛應(yīng) 用于世界各國.經(jīng)30余年臨床實踐，1992年發(fā)現(xiàn)部分用硅凝膠假體隆乳婦女，有可能引起變 態(tài)反應(yīng)性疾病。美國政府重新發(fā)布禁用乳房硅膠來隆乳。美國法律判決生產(chǎn)廠家和公司賠賞 數(shù)億美元的罰款。使該公司倒閉。但

7、經(jīng)深入研究硅膠乳房假體與變態(tài)反應(yīng)性疾病無直接的因 果關(guān)系科學(xué)證據(jù)，現(xiàn)美國政府又重新批準(zhǔn)。在嚴格監(jiān)測下試用。但由于隆乳的硅凝膠假體隨 時間的延長。假體滲漏和破裂率逐漸增加?，F(xiàn)在文獻報告滲漏和破裂率高達70%(1015年) 。這是硅凝膠乳房假體最大問題，也是能否繼續(xù)應(yīng)用的最大威協(xié)。上述事實在進入臨床廣泛 長期應(yīng)用之前是無法進行安全評價的。如果要求某一產(chǎn)品達到上述要求的安全性評價，也是 不現(xiàn)實的。何況生物材料與生物體間的相互作用是長期、復(fù)雜的，目前技術(shù)無法評價的，安 全性評價的結(jié)論僅是可以進行臨床應(yīng)用的基本評價，允許實踐的評價。最終評價需要長期應(yīng) 用進行評價。這也符合實踐是檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)自然辯證

8、法的客觀規(guī)律。2安全評價的發(fā)展和現(xiàn)今醫(yī)用生物材料的安全性生物學(xué)評價，經(jīng)歷一個從無到有，到完善過程。這一過程隨著醫(yī)學(xué)科 學(xué)發(fā)展而發(fā)展起來，是完善、規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化的過程。美國在60年代后期70年代初期，醫(yī)用 材料和制品方面發(fā)展很快，特別是醫(yī)用高分子材料制成的各種人工組織和器官的代用品用于 臨床。當(dāng)時美國對這些產(chǎn)品也沒有任何管理，許多不合格的醫(yī)用高分子制品在市場上銷售， 醫(yī)療中發(fā)生了許多問題和事故，因此許多患者和臨床醫(yī)師向國會呼吁。要求政府機關(guān)部門應(yīng) 加強管理和監(jiān)督。美國國會在1976年通過了對醫(yī)用裝置進行管理的修正案，并授權(quán)國家衛(wèi)生 福利部下屬的食品與藥物管理局(FDA)進行具體管理。于是FDA成

9、立了醫(yī)用裝置署，下設(shè)裝置 評價部。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織于1972年設(shè)立主持生物材料標(biāo)準(zhǔn)化工作的分機構(gòu)(ISO/TC-150)，如 醫(yī)用生物材料和醫(yī)療器材是近30年來發(fā)展起來的新學(xué)科，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。如何保證 醫(yī)用生物材料和醫(yī)療器材的安全和效果越來越受到各國政府和學(xué)術(shù)界的重視。國際牙科協(xié)會 (ADA)在1979年制定了口腔生物材料和醫(yī)療器材生物學(xué)評價項目選擇，以及相關(guān)的評價方法 標(biāo)準(zhǔn);1986年美國，加拿大，英國等國衛(wèi)生部門的專家聯(lián)合制定了生物材料和醫(yī)療器材的生 物相容性評價指南；1989年國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)新成立“194技術(shù)委員會”專門研究生物材 料和醫(yī)療器材生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)，一共成立12

10、個分會，制定12個相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。1992年制定了醫(yī)用 生物材料安全性評價和國際標(biāo)準(zhǔn)(ISO 10993-1:1992)。國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1是由ISO/TC 194國際標(biāo)準(zhǔn)化組織醫(yī)療器械生物學(xué)評價技術(shù)委員會制定的。ISO 10993的總題目是醫(yī)療器械生物學(xué)評價，由下列部分組成：第1部分：試驗選擇指南 ；第2部分：動物福利要求；第3部分：遺傳毒性，致癌性和生殖毒性試驗；第4部分：與血 液相互作用試驗選擇；第5部分：細胞毒性試驗：體外法；第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗；第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量；第8部分：臨床調(diào)查；第9部分：與生物學(xué)試驗有關(guān)的材料 降解(技術(shù)報告)；第10部分：刺激與致敏試

11、驗；第11部分：全身毒性試驗；第12部分：樣品 制備與標(biāo)準(zhǔn)樣品。上述標(biāo)準(zhǔn)是諸多國際，國家標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則綜合協(xié)調(diào)的產(chǎn)物。我國在70年代后期開始研究生物材料和醫(yī)療器材的生物學(xué)評價方法。開始有一批學(xué)者積極投 入此學(xué)科研究與開發(fā)。于1987年我國衛(wèi)生部頒布“醫(yī)用熱硫化甲基乙烯基硅橡膠標(biāo)準(zhǔn)(WS5-1 -87)中首次對醫(yī)用硅膠確定了生物評價標(biāo)準(zhǔn)。1997年國家衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局分別頒布 有關(guān)醫(yī)用生物材料生物學(xué)安全評價標(biāo)準(zhǔn)化等有規(guī)定和管理等方面規(guī)定。同樣地，我國醫(yī)用材 料的生物安全評價與評價標(biāo)準(zhǔn)與國際上是同步，是從無到有，并隨著整個醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展逐 漸地完善，規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化的過程。3我國醫(yī)用生物材料安全性評

12、價與評價標(biāo)準(zhǔn)國家相關(guān)部門1996年9月和11月分別發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理辦法和醫(yī)療器械產(chǎn)品 注冊管理實施指南。規(guī)定醫(yī)療器械產(chǎn)品分為三類：一是指通過常規(guī)管理足以保證安全性， 有效性的。二是指產(chǎn)品機理已取得國際國內(nèi)認可，技術(shù)成熟，安全性，有效性必須加以控制 的。三是指植入人體，或用于生命支持，或技術(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對人體可能具有潛在危險，安全 性，有效性必須加以嚴格控制。醫(yī)用生物材料或稱生物材料或者稱人工組織代用品歸為醫(yī)療械產(chǎn)品加以管理。對長期植入和 永久性植入物必須嚴格進行生物學(xué)安全性評價。我國的安全性評價內(nèi)容：細胞毒性試驗評 價：它是利用體外細胞培養(yǎng)方法，測定細胞溶解，抵制細胞生長，毒性，來評價生

13、物材料的 潛在細胞毒性。其具體方法是通過瓊脂覆蓋法，分子濾過法或細胞生長抵制法進行細胞毒性 的評價的。他是國外大多數(shù)學(xué)者推薦的評價的敏感方法，是一切生物材料首選的評價方法。 急性全身毒性評價：本試驗評價是一種非特異急性毒性試驗。將生物材料或其浸提液通過 動物靜脈或腹腔注入到動物體內(nèi)。通過觀察24、48、72小時動物一般狀態(tài)，毒性表現(xiàn)如死亡 動物數(shù)量等進行評價。溶血試驗評價：本試驗是利用生物材料或其浸提液做體外試驗，測 定細胞溶解和血紅蛋白游離的程度，對生物材料的體外溶血性能進行的評價。本試驗敏感， 也是一項特別的急性毒性反應(yīng)的試驗。過敏試驗評價：或稱致敏試驗評價，是將生物材料 或其浸提液與豚鼠

14、皮膚接觸，檢測有否引起皮膚過(致)敏的潛在性?？刹捎么种铺旎ǚ刍蚴?血清作為陽性對照組。該試驗較為實用。刺激試驗評價：又稱局部刺激試驗，是利用生物 材料或其浸提液與完整的皮膚，結(jié)合膜，粘膜在規(guī)定的時間內(nèi)接觸，加以評價，該種生物材 料對皮膚，結(jié)合膜與粘膜的刺激作用，即是對皮膚，眼結(jié)膜和口腔粘膜的刺激作用。植入 試驗評價：是將生物材料植入體內(nèi)的皮下，肌肉，骨骼內(nèi)通過肉眼，光鏡和電子顯微鏡觀察 組織反應(yīng)，即是局部的毒性反應(yīng)。90天為短期試驗，觀察180、360天等為長期試驗，可作為 亞慢性化慢性試驗評價。熱原試驗評價：是將一定量的生物材料或其浸提液由靜脈注入兔 子體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察體溫變化，以

15、確定浸提液中的含熱原量是否符合人體應(yīng)用要求 的一種方法。血液相容性試驗評價：用生物材料與血液接觸，以觀察溶血，血栓形成。血 漿蛋白，補體系統(tǒng)酶和血液有形成分的作用。觀察的方法包括：凝血時間，蛋白吸附測定， 血小板粘附測定，凝血酶原時間試驗，血漿復(fù)鈣時間試驗，白細胞免疫功能測定。以及末梢 靜脈血栓形成試驗等。以此測定血液相容性。皮內(nèi)反應(yīng)試驗：該試驗評價組織對生物材料 浸提液的局部作用。該試驗適用于不適宜作表皮，或粘膜試驗的情況(如連向血路的器械)。 還適用于親水性浸提液。生物降解試驗：生物材料存在潛在的可吸收和/或降解時。該試 驗可測定器械，材料和/或其浸提液的可濾瀝物和降解產(chǎn)物的吸收，分布，生

16、物轉(zhuǎn)化和消除 的過程。?B11?遺傳毒性試驗評價(又稱致突試驗)：利用哺乳動物或非哺乳動物體外細胞 培養(yǎng)技術(shù)，測定材料引起的基因突變，染色體畸變，或?qū)NA影響。也可以通過動物體內(nèi)的 微核試驗，哺乳類骨髓遺傳毒性試驗，哺乳動物生殖細胞遺傳測驗等項技術(shù)檢測遺傳毒性。?B12?致癌性試驗評價。是將生物材料，以一定形狀植入動物體內(nèi)，在動物整個或大部分 生命期間(生存期：大白鼠2年，小白鼠為18個月，狗為7年)及死后檢查肺癌出現(xiàn)的數(shù)量，類 型，發(fā)生部位及發(fā)生時間。如果有基因突變，染色體畸變化對DNA損傷作用，有潛在致癌的 可能，要作致癌性試驗。慢性毒性與致癌聯(lián)合試驗。?B13?生殖和發(fā)育毒性試驗。通過

17、生 物材料或其浸提液對實驗動物的生殖功能，包括不育，流產(chǎn)，死胎，胚胎生長發(fā)育等和出生 后的初期生長發(fā)育等檢測潛在影響。?B14?亞慢性毒性試驗，利用生物材料或浸提液，植 入動物體內(nèi)，觀察動物壽命的10%時間內(nèi)(大白鼠要在90天內(nèi))毒性反應(yīng)。方法同急性試驗。 ?B15?慢性毒性試驗，是在動物壽命的10%時間以上。其方法同急性毒性試驗。?B16?藥 物動力學(xué)試驗評價。測定生物材料或浸提液的吸收代謝過程，分布，生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物降解和 有毒的可浸提成分。聚丙烯酰胺水凝膠一定要測定丙烯酰胺單體的濃度，此單體對人體是有 毒物質(zhì)。上述試驗內(nèi)容，是醫(yī)用生物材料評價的完整內(nèi)容。根據(jù)與體內(nèi)接觸的性質(zhì)不同，接觸的時間

18、 不同，評價試驗的要求內(nèi)容也不同，這方面國家藥品監(jiān)督管理局有相應(yīng)的規(guī)定(表1)。醫(yī)用 生物材料經(jīng)安全性評價試驗之后，進入市場前還必須進行臨床試用，包括臨床研究與臨床驗 證。其后還要經(jīng)過試產(chǎn)注冊和準(zhǔn)產(chǎn)注冊，以及生產(chǎn)工藝等嚴格管理系統(tǒng)的有關(guān)規(guī)定。經(jīng)過上 述的安全評價和嚴格管理的醫(yī)用生物材料被批準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于臨床，證明此材料，近期療效是 好地，安全的。但不等于永久或終身是安全，有效的，需臨床醫(yī)師應(yīng)用進行永久性評價，這 一點也是非常重要的。表1基本評價試驗指南(生物學(xué)試驗)人體接觸*細胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性(急性)亞慢 性(亞急性)毒性遺傳毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性 生殖與發(fā)育毒性生物降解表面器械皮膚A×××B×××C×××粘膜A×××B×××C×××××損傷表面A×××B×××C×××××外部接入器械血路,間接A×××××B×××&