二論加速我國(guó)醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)

1、    二論加速我國(guó)醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)        中分類號(hào)：R318文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1004-6526(2000)04-0216-03 COMMENTS ON THE DEVELOPEMENT OF BIOMEDICAL MATERIAL IN OUR COUN TRY HT5”SS 曾于1998年6月發(fā)表加速我國(guó)醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)1。本文二論加速 我國(guó)醫(yī)用生物材料的研究與開發(fā)。即關(guān)于醫(yī)用生物材料(植入體)的安全性評(píng)價(jià)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 整形美容外科的基本技

2、術(shù)手段是自體組織移植和人工組織代用品的應(yīng)用。自體組織移植，是 拆東墻補(bǔ)西墻，以次補(bǔ)主，如此給供區(qū)帶來(lái)新的創(chuàng)傷、缺損和畸形。如供區(qū)選擇不當(dāng)有可能 造成以主補(bǔ)次，即是犧牲了主要的組織補(bǔ)救或修復(fù)次要的組織缺損。人工組織代用品即是醫(yī) 用生物材料的應(yīng)用，彌補(bǔ)了上述問(wèn)題，但以往研究的產(chǎn)品對(duì)組織存在不同程度的異物反應(yīng)， 相容性方面存在不同程度的問(wèn)題。隨著80年代末期，組織工程學(xué)研究的問(wèn)世，開發(fā)細(xì)胞外基 質(zhì)，即是組織框架的研制就成為當(dāng)務(wù)之急。從而促進(jìn)了醫(yī)用生物材料研究與開發(fā)。使醫(yī)用生 物材料的生物化研究成為當(dāng)前研究與開發(fā)的核心。因此當(dāng)前研究和開發(fā)醫(yī)用材料有如下三方 面的重要意義：組織工程學(xué)研究的必要條件細(xì)胞外

3、基質(zhì)的需求；引導(dǎo)組織再生 材料的開發(fā)創(chuàng)傷的再生與愈合；醫(yī)用生物材料生物化填充材料的開發(fā)。1安全性評(píng)價(jià)的目的和意義醫(yī)用生物材料或稱生物材料是臨床醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)療行為不可缺少的材料，是用來(lái)治療預(yù)防和 康復(fù)為目的的材料。在整形美容外科臨床實(shí)踐中利用醫(yī)用生物材料是用來(lái)代替組織或器官的 材料。因此醫(yī)用生物材料在整形外科又稱人工組織代用品。他長(zhǎng)期留在體內(nèi)代替組織或器官 ，換句話說(shuō)終生保留在體內(nèi)代替組織或器官。要終生保證該種材料的安全性和有效性。如此 從這個(gè)意義上說(shuō)生物材料進(jìn)入臨床廣泛應(yīng)用前必須進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，即是能達(dá)到長(zhǎng)期,永久 性的安全性和有效性的評(píng)價(jià)，或稱對(duì)安全性和有效性的終生評(píng)價(jià)。決定一種醫(yī)用生物材料

4、的 安全性因素是十分復(fù)雜的。一方面材料本身的化學(xué)組成，理化特征，和表面性質(zhì)是決定性因 素；另一方面與植入部位的條件和環(huán)境等因素也有密切的關(guān)系。然而目前的科學(xué)技術(shù)水平還 達(dá)不到終生評(píng)價(jià)的目的，僅是相對(duì)安全，有效評(píng)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)外的所有醫(yī)用生物材料進(jìn)入臨 床應(yīng)用都是相對(duì)安全，有效的評(píng)價(jià)。不可能作到永久性或終生的評(píng)價(jià)，僅能通過(guò)臨床實(shí)踐長(zhǎng) 期觀察證明該種材料的永久性的或終生的安全性和有效性。臨床醫(yī)師必須認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。從上述意義上看，經(jīng)安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)后，經(jīng)國(guó)家相關(guān)管理部門批準(zhǔn)后應(yīng)用于臨床的醫(yī)用生 物材料，僅是對(duì)材料的理化特征，動(dòng)物試驗(yàn)(最長(zhǎng)2年或動(dòng)物生命期的1/4時(shí)間)驗(yàn)證和臨床短 期試用符合目前安全評(píng)

5、價(jià)標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)臨床廣泛應(yīng)用，這是醫(yī)用生物材料安全評(píng)價(jià)的第 一步或初步，僅證明此種生物材料是相對(duì)安全和有效的材料。然而醫(yī)療實(shí)踐要求絕對(duì)安全， 即永久或終生有效和安全。安全評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到這一要求。醫(yī)療實(shí)踐要求絕對(duì)永久安全有效， 但目前科學(xué)技術(shù)的評(píng)價(jià)僅能達(dá)到相對(duì)安全有效評(píng)價(jià)的一對(duì)矛盾。因此，解決這一問(wèn)題就落到 臨床醫(yī)師的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師有責(zé)任對(duì)應(yīng)用生物材料的患者長(zhǎng)期和永久隨診下去，必須 了解和掌握永久和終生的安全性長(zhǎng)期效果。這一論斷符合1964年6月芬蘭赫爾辛基第18屆世 界醫(yī)學(xué)大會(huì)正式通過(guò)的世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言和1975年10月日本東京第29屆世界醫(yī)學(xué)大 會(huì)，1983年10月意大利威尼斯

6、第35屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)，1989年9月香港第41屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)的 修正文的基本精神。即是包括人體對(duì)象在內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)研究，必須符合一般科學(xué)原理。應(yīng)在 充分的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，并以全面掌握科學(xué)文獻(xiàn)知識(shí)為基礎(chǔ)。必須首先 關(guān)心人體對(duì)象的利益，其次才是科學(xué)和社會(huì)利益。乳房硅膠假體的歷史過(guò)程就證明了這一點(diǎn) 。乳房硅膠假體是美國(guó)60年代開發(fā)的。其后得到美國(guó)政府相關(guān)管理部門(FDA)批準(zhǔn)，廣泛應(yīng) 用于世界各國(guó).經(jīng)30余年臨床實(shí)踐，1992年發(fā)現(xiàn)部分用硅凝膠假體隆乳婦女，有可能引起變 態(tài)反應(yīng)性疾病。美國(guó)政府重新發(fā)布禁用乳房硅膠來(lái)隆乳。美國(guó)法律判決生產(chǎn)廠家和公司賠賞 數(shù)億美元的罰款。使該公司倒閉。但

7、經(jīng)深入研究硅膠乳房假體與變態(tài)反應(yīng)性疾病無(wú)直接的因 果關(guān)系科學(xué)證據(jù)，現(xiàn)美國(guó)政府又重新批準(zhǔn)。在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下試用。但由于隆乳的硅凝膠假體隨 時(shí)間的延長(zhǎng)。假體滲漏和破裂率逐漸增加?，F(xiàn)在文獻(xiàn)報(bào)告滲漏和破裂率高達(dá)70%(1015年) 。這是硅凝膠乳房假體最大問(wèn)題，也是能否繼續(xù)應(yīng)用的最大威協(xié)。上述事實(shí)在進(jìn)入臨床廣泛 長(zhǎng)期應(yīng)用之前是無(wú)法進(jìn)行安全評(píng)價(jià)的。如果要求某一產(chǎn)品達(dá)到上述要求的安全性評(píng)價(jià)，也是 不現(xiàn)實(shí)的。何況生物材料與生物體間的相互作用是長(zhǎng)期、復(fù)雜的，目前技術(shù)無(wú)法評(píng)價(jià)的，安 全性評(píng)價(jià)的結(jié)論僅是可以進(jìn)行臨床應(yīng)用的基本評(píng)價(jià)，允許實(shí)踐的評(píng)價(jià)。最終評(píng)價(jià)需要長(zhǎng)期應(yīng) 用進(jìn)行評(píng)價(jià)。這也符合實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)自然辯證

8、法的客觀規(guī)律。2安全評(píng)價(jià)的發(fā)展和現(xiàn)今醫(yī)用生物材料的安全性生物學(xué)評(píng)價(jià)，經(jīng)歷一個(gè)從無(wú)到有，到完善過(guò)程。這一過(guò)程隨著醫(yī)學(xué)科 學(xué)發(fā)展而發(fā)展起來(lái)，是完善、規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化的過(guò)程。美國(guó)在60年代后期70年代初期，醫(yī)用 材料和制品方面發(fā)展很快，特別是醫(yī)用高分子材料制成的各種人工組織和器官的代用品用于 臨床。當(dāng)時(shí)美國(guó)對(duì)這些產(chǎn)品也沒(méi)有任何管理，許多不合格的醫(yī)用高分子制品在市場(chǎng)上銷售， 醫(yī)療中發(fā)生了許多問(wèn)題和事故，因此許多患者和臨床醫(yī)師向國(guó)會(huì)呼吁。要求政府機(jī)關(guān)部門應(yīng) 加強(qiáng)管理和監(jiān)督。美國(guó)國(guó)會(huì)在1976年通過(guò)了對(duì)醫(yī)用裝置進(jìn)行管理的修正案，并授權(quán)國(guó)家衛(wèi)生 福利部下屬的食品與藥物管理局(FDA)進(jìn)行具體管理。于是FDA成

9、立了醫(yī)用裝置署，下設(shè)裝置 評(píng)價(jià)部。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織于1972年設(shè)立主持生物材料標(biāo)準(zhǔn)化工作的分機(jī)構(gòu)(ISO/TC-150)，如 醫(yī)用生物材料和醫(yī)療器材是近30年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新學(xué)科，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。如何保證 醫(yī)用生物材料和醫(yī)療器材的安全和效果越來(lái)越受到各國(guó)政府和學(xué)術(shù)界的重視。國(guó)際牙科協(xié)會(huì) (ADA)在1979年制定了口腔生物材料和醫(yī)療器材生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇，以及相關(guān)的評(píng)價(jià)方法 標(biāo)準(zhǔn);1986年美國(guó)，加拿大，英國(guó)等國(guó)衛(wèi)生部門的專家聯(lián)合制定了生物材料和醫(yī)療器材的生 物相容性評(píng)價(jià)指南；1989年國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)新成立“194技術(shù)委員會(huì)”專門研究生物材 料和醫(yī)療器材生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，一共成立12

10、個(gè)分會(huì)，制定12個(gè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。1992年制定了醫(yī)用 生物材料安全性評(píng)價(jià)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(ISO 10993-1:1992)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1是由ISO/TC 194國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)委員會(huì)制定的。ISO 10993的總題目是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)，由下列部分組成：第1部分：試驗(yàn)選擇指南 ；第2部分：動(dòng)物福利要求；第3部分：遺傳毒性，致癌性和生殖毒性試驗(yàn)；第4部分：與血 液相互作用試驗(yàn)選擇；第5部分：細(xì)胞毒性試驗(yàn)：體外法；第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)；第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量；第8部分：臨床調(diào)查；第9部分：與生物學(xué)試驗(yàn)有關(guān)的材料 降解(技術(shù)報(bào)告)；第10部分：刺激與致敏試

11、驗(yàn)；第11部分：全身毒性試驗(yàn)；第12部分：樣品 制備與標(biāo)準(zhǔn)樣品。上述標(biāo)準(zhǔn)是諸多國(guó)際，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則綜合協(xié)調(diào)的產(chǎn)物。我國(guó)在70年代后期開始研究生物材料和醫(yī)療器材的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法。開始有一批學(xué)者積極投 入此學(xué)科研究與開發(fā)。于1987年我國(guó)衛(wèi)生部頒布“醫(yī)用熱硫化甲基乙烯基硅橡膠標(biāo)準(zhǔn)(WS5-1 -87)中首次對(duì)醫(yī)用硅膠確定了生物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1997年國(guó)家衛(wèi)生部和國(guó)家醫(yī)藥管理局分別頒布 有關(guān)醫(yī)用生物材料生物學(xué)安全評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化等有規(guī)定和管理等方面規(guī)定。同樣地，我國(guó)醫(yī)用材 料的生物安全評(píng)價(jià)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際上是同步，是從無(wú)到有，并隨著整個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展逐 漸地完善，規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化的過(guò)程。3我國(guó)醫(yī)用生物材料安全性評(píng)

12、價(jià)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家相關(guān)部門1996年9月和11月分別發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)管理辦法和醫(yī)療器械產(chǎn)品 注冊(cè)管理實(shí)施指南。規(guī)定醫(yī)療器械產(chǎn)品分為三類：一是指通過(guò)常規(guī)管理足以保證安全性， 有效性的。二是指產(chǎn)品機(jī)理已取得國(guó)際國(guó)內(nèi)認(rèn)可，技術(shù)成熟，安全性，有效性必須加以控制 的。三是指植入人體，或用于生命支持，或技術(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)人體可能具有潛在危險(xiǎn)，安全 性，有效性必須加以嚴(yán)格控制。醫(yī)用生物材料或稱生物材料或者稱人工組織代用品歸為醫(yī)療械產(chǎn)品加以管理。對(duì)長(zhǎng)期植入和 永久性植入物必須嚴(yán)格進(jìn)行生物學(xué)安全性評(píng)價(jià)。我國(guó)的安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容：細(xì)胞毒性試驗(yàn)評(píng) 價(jià)：它是利用體外細(xì)胞培養(yǎng)方法，測(cè)定細(xì)胞溶解，抵制細(xì)胞生長(zhǎng)，毒性，來(lái)評(píng)價(jià)生

13、物材料的 潛在細(xì)胞毒性。其具體方法是通過(guò)瓊脂覆蓋法，分子濾過(guò)法或細(xì)胞生長(zhǎng)抵制法進(jìn)行細(xì)胞毒性 的評(píng)價(jià)的。他是國(guó)外大多數(shù)學(xué)者推薦的評(píng)價(jià)的敏感方法，是一切生物材料首選的評(píng)價(jià)方法。 急性全身毒性評(píng)價(jià)：本試驗(yàn)評(píng)價(jià)是一種非特異急性毒性試驗(yàn)。將生物材料或其浸提液通過(guò) 動(dòng)物靜脈或腹腔注入到動(dòng)物體內(nèi)。通過(guò)觀察24、48、72小時(shí)動(dòng)物一般狀態(tài)，毒性表現(xiàn)如死亡 動(dòng)物數(shù)量等進(jìn)行評(píng)價(jià)。溶血試驗(yàn)評(píng)價(jià)：本試驗(yàn)是利用生物材料或其浸提液做體外試驗(yàn)，測(cè) 定細(xì)胞溶解和血紅蛋白游離的程度，對(duì)生物材料的體外溶血性能進(jìn)行的評(píng)價(jià)。本試驗(yàn)敏感， 也是一項(xiàng)特別的急性毒性反應(yīng)的試驗(yàn)。過(guò)敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)：或稱致敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)，是將生物材料 或其浸提液與豚鼠

14、皮膚接觸，檢測(cè)有否引起皮膚過(guò)(致)敏的潛在性?？刹捎么种铺旎ǚ刍蚴?血清作為陽(yáng)性對(duì)照組。該試驗(yàn)較為實(shí)用。刺激試驗(yàn)評(píng)價(jià)：又稱局部刺激試驗(yàn)，是利用生物 材料或其浸提液與完整的皮膚，結(jié)合膜，粘膜在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)接觸，加以評(píng)價(jià)，該種生物材 料對(duì)皮膚，結(jié)合膜與粘膜的刺激作用，即是對(duì)皮膚，眼結(jié)膜和口腔粘膜的刺激作用。植入 試驗(yàn)評(píng)價(jià)：是將生物材料植入體內(nèi)的皮下，肌肉，骨骼內(nèi)通過(guò)肉眼，光鏡和電子顯微鏡觀察 組織反應(yīng)，即是局部的毒性反應(yīng)。90天為短期試驗(yàn)，觀察180、360天等為長(zhǎng)期試驗(yàn)，可作為 亞慢性化慢性試驗(yàn)評(píng)價(jià)。熱原試驗(yàn)評(píng)價(jià)：是將一定量的生物材料或其浸提液由靜脈注入兔 子體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察體溫變化，以

15、確定浸提液中的含熱原量是否符合人體應(yīng)用要求 的一種方法。血液相容性試驗(yàn)評(píng)價(jià)：用生物材料與血液接觸，以觀察溶血，血栓形成。血 漿蛋白，補(bǔ)體系統(tǒng)酶和血液有形成分的作用。觀察的方法包括：凝血時(shí)間，蛋白吸附測(cè)定， 血小板粘附測(cè)定，凝血酶原時(shí)間試驗(yàn)，血漿復(fù)鈣時(shí)間試驗(yàn)，白細(xì)胞免疫功能測(cè)定。以及末梢 靜脈血栓形成試驗(yàn)等。以此測(cè)定血液相容性。皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)：該試驗(yàn)評(píng)價(jià)組織對(duì)生物材料 浸提液的局部作用。該試驗(yàn)適用于不適宜作表皮，或粘膜試驗(yàn)的情況(如連向血路的器械)。 還適用于親水性浸提液。生物降解試驗(yàn)：生物材料存在潛在的可吸收和/或降解時(shí)。該試 驗(yàn)可測(cè)定器械，材料和/或其浸提液的可濾瀝物和降解產(chǎn)物的吸收，分布，生

16、物轉(zhuǎn)化和消除 的過(guò)程。?B11?遺傳毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)(又稱致突試驗(yàn))：利用哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物體外細(xì)胞 培養(yǎng)技術(shù)，測(cè)定材料引起的基因突變，染色體畸變，或?qū)NA影響。也可以通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)的 微核試驗(yàn)，哺乳類骨髓遺傳毒性試驗(yàn)，哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞遺傳測(cè)驗(yàn)等項(xiàng)技術(shù)檢測(cè)遺傳毒性。?B12?致癌性試驗(yàn)評(píng)價(jià)。是將生物材料，以一定形狀植入動(dòng)物體內(nèi)，在動(dòng)物整個(gè)或大部分 生命期間(生存期：大白鼠2年，小白鼠為18個(gè)月，狗為7年)及死后檢查肺癌出現(xiàn)的數(shù)量，類 型，發(fā)生部位及發(fā)生時(shí)間。如果有基因突變，染色體畸變化對(duì)DNA損傷作用，有潛在致癌的 可能，要作致癌性試驗(yàn)。慢性毒性與致癌聯(lián)合試驗(yàn)。?B13?生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)。通過(guò)

17、生 物材料或其浸提液對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生殖功能，包括不育，流產(chǎn)，死胎，胚胎生長(zhǎng)發(fā)育等和出生 后的初期生長(zhǎng)發(fā)育等檢測(cè)潛在影響。?B14?亞慢性毒性試驗(yàn)，利用生物材料或浸提液，植 入動(dòng)物體內(nèi)，觀察動(dòng)物壽命的10%時(shí)間內(nèi)(大白鼠要在90天內(nèi))毒性反應(yīng)。方法同急性試驗(yàn)。 ?B15?慢性毒性試驗(yàn)，是在動(dòng)物壽命的10%時(shí)間以上。其方法同急性毒性試驗(yàn)。?B16?藥 物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)。測(cè)定生物材料或浸提液的吸收代謝過(guò)程，分布，生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物降解和 有毒的可浸提成分。聚丙烯酰胺水凝膠一定要測(cè)定丙烯酰胺單體的濃度，此單體對(duì)人體是有 毒物質(zhì)。上述試驗(yàn)內(nèi)容，是醫(yī)用生物材料評(píng)價(jià)的完整內(nèi)容。根據(jù)與體內(nèi)接觸的性質(zhì)不同，接觸的時(shí)間

18、 不同，評(píng)價(jià)試驗(yàn)的要求內(nèi)容也不同，這方面國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有相應(yīng)的規(guī)定(表1)。醫(yī)用 生物材料經(jīng)安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)之后，進(jìn)入市場(chǎng)前還必須進(jìn)行臨床試用，包括臨床研究與臨床驗(yàn) 證。其后還要經(jīng)過(guò)試產(chǎn)注冊(cè)和準(zhǔn)產(chǎn)注冊(cè)，以及生產(chǎn)工藝等嚴(yán)格管理系統(tǒng)的有關(guān)規(guī)定。經(jīng)過(guò)上 述的安全評(píng)價(jià)和嚴(yán)格管理的醫(yī)用生物材料被批準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于臨床，證明此材料，近期療效是 好地，安全的。但不等于永久或終身是安全，有效的，需臨床醫(yī)師應(yīng)用進(jìn)行永久性評(píng)價(jià)，這 一點(diǎn)也是非常重要的。表1基本評(píng)價(jià)試驗(yàn)指南(生物學(xué)試驗(yàn))人體接觸*細(xì)胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性(急性)亞慢 性(亞急性)毒性遺傳毒性植入血液相容性慢性毒性致癌性 生殖與發(fā)育毒性生物降解表面器械皮膚A×××B×××C×××粘膜A×××B×××C×××××損傷表面A×××B×××C×××××外部接入器械血路,間接A×××××B×××&