骨肉瘤的新輔助化療

1、If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same新輔助化療Neoadjuvant Chemotherapy v不是局部復(fù)發(fā)或切除率APMMAPMMOP1234567891011APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMIEMAiMIEMAP121314151617181920212223242526272829infinfInfinf

2、30313233infinfinfinf101102103104MIEMMMM3031323334353637383940APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829M=High-DoseMethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI/i=IfosfamideE=Etoposide(VP-16)EURAMOS I treatment regimenrandomizegood responseMAPMAPifnpoor responserandomizeMAPIEMAPP/AI/PI/Aop0123456789P/

3、AI/PI/AP/AI/PI/A10111213141516171819202122232425P/AMI/PMI/AMP/AM10111213141516171819202122232425I/PMI/A2627282930M=High-Dose-MethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI=IfosfamideweekweekweekVery Poor Response(50% viable tumor)Good & intermediate Response(50% viable tumor)Patients without primary surge

4、ry:Neoadjuvant and adjuvant chemotherapyweekEURO-B.O.S.S. treatment regimenZalupski2004年報(bào)道SOGS小組1992年1996年骨肉瘤化療效果 總劑量 ADM：500mg/m2 CDP：480mg/m2 IFO：32g/m2 5年生存率58%ProtocolPeriodNumber of patientsPreoperative treatmentPostperative treatmentIOR/OS-N11983-1986127HDMTX-CDP vs MTX-CDPGood responders:MTX-

5、CDP-ADMPoor responders:ADM-BCDIOR/OS-N21986-1989165MTX-CDP-ADMGood responders:MTX-CDP-ADMPoor responders:MTX-CDP-ADM-IFO-ETOIOR/OS-N31990-1993156MTX-CDP-LDADMGood responders:MTX-CDP-LDADMPoor responders:MTX-CDP-LDADM-IFO-ETOIOR/OS-N41994-1995132HDMTX-CDP-ADM-IFOGood & Poor responders:HDMTX-CDP-A

6、DM-IFOIOR/OS-N5199668HDMTX-CDP-ADM-HDIFOGood responders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(3 cycles)Good responders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(4 cycles)IOR/OS-N61997128As protocol IOR/OS-N5As protocol IOR/OS-N5IOR/OS-N71998-1999124As protocol IOR/OS-N2 vsAs protocol IOR/OS-N2 vs As protocol IOR/OS-N4As protocol IOR/OS-N4

7、Protocols of neoadjuvant chemotherapyMTX=Methotrexat (LD=Low dose, HD=high dose). CDP=Cisplatin. ADM=Doxorubicin (LD=Low dose, HD=high dose). BCD=Bleomycin +Cyclophosphamide+Dactinomycin. IFO=Ifosfamide (LD=Low dose, HD=high dose). ETO=Etoposide.Study group/institutionPatientPeriodTreatmentOutcomeEO

8、I 61191983-1986MTX-CDP-ADM5-year DFS 41%EOI 71671986-1991CDP-ADM5-year RFS 44%CCG 82681983-1986MTX-CDP-ADM-BCD8-year EFS 53%SSG 9971982-1989MTX-CDP-ADM-BCD5-year RFS 54%Rizzoli 101641983-1986MTX-CDP-ADM-IFO5-year EFS 63%COSS 111711986-1988MTX-CDP-ADM-IFO10-year EFS 66%EOI, European Osteosacroma Inte

9、rgroup; CCG, Childerns cancer group; SSG, scandinavian sarcoma group; COSS, Cooperative Osteosacroma study group; MTX, high dose methotrexate ; CDP, cisplatin; ADM, doxorubicin. BCD, bleomycin ; cyclophosphamide, dactinomycin; IFO, ifosfamide; DFS, disease-free survival; PFS, progression-free surviv

10、al; RFS, relapse-free survival; EFS, event-free survival; 氨甲喋呤（MTX）：812g/m2，iv，6h，812h后LV解救順鉑（CDP）：120150mg/m2，iv，分2d輸入阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv異環(huán)磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv, 分5d輸入骨肉瘤化療方案術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 術(shù)前化療的作用（Preoperative Ch

11、emotherapy) 術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) v截肢術(shù)后早期積極化療，這并不違背新輔助化療的原則組織類型病理性骨折ALP水平術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 根據(jù)手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本的組織壞死程度，評(píng)價(jià)術(shù)前化療方案的效果，并根據(jù)術(shù)前化療的敏感性制定術(shù)后化療方案 也有許多學(xué)者的研究證明對(duì)術(shù)前化療病理組織學(xué)反應(yīng)不佳者修改術(shù)后化療方案不能改善其預(yù)后，并且在術(shù)前難以確定患者對(duì)化療的腫瘤組織學(xué)反應(yīng)情況 為增加總的有效率，應(yīng)對(duì)所有的患者進(jìn)行更具有殺傷力的術(shù)前化療，最有效的藥物、最好的方案都應(yīng)術(shù)前應(yīng)用術(shù)前化療的作用（Preope

12、rative Chemotherapy) 影響化療效果的因素 化療藥物的選擇：阿霉素ADM 、順鉑CDP 、氨甲喋吟MTX 、異環(huán)磷酰胺IFO 化療藥物的劑量強(qiáng)度(dose intensity)：在準(zhǔn)確的時(shí)間、通過恰當(dāng)?shù)耐緩?、接受?zhǔn)確的劑量，即要求化療達(dá)到100%的劑量強(qiáng)度 化療的給藥途徑：在動(dòng)、靜脈聯(lián)合術(shù)前化療時(shí)，MTX、IFO和ADM應(yīng)靜脈給藥，動(dòng)脈化療宜采用CDP，在術(shù)后化療中再將CDP改為靜脈給藥方式化療效果的評(píng)價(jià) 即使采用具有較強(qiáng)殺傷力的術(shù)前化療方案，但仍有20%30%的病人化療效果不佳 及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)化療效果，對(duì)制定手術(shù)切除原則及術(shù)后化療方案具有重要意義疼痛：術(shù)前化療后病人在幾小

13、時(shí)或幾日后疼痛可有部分或大部分緩解體積：骨肉瘤為荷瘤，腫瘤體積難以迅速減小，腫瘤完全吸收則更為困難。病理組織學(xué)證明骨肉瘤的體積減小主要為瘤體內(nèi)水腫、炎性反應(yīng)及新生血管消失所致影像學(xué)：影像學(xué)變化多在術(shù)前化療的第二個(gè)療程中出現(xiàn)，可見腫瘤的邊界清楚，有新骨形成，腫瘤段骨密度趨于正常?；熜Чc瘤體的大小具有很大關(guān)系：當(dāng)腫瘤的體積較小時(shí)，效果往往較為明顯。如果術(shù)前化療規(guī)范，藥物劑量強(qiáng)度理想，絕大多數(shù)可以控制腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)化療效果的評(píng)價(jià) TNR是反應(yīng)骨肉瘤對(duì)化療敏感與否最為有效的指標(biāo) 腫瘤組織壞死率在90%以上表明化療反應(yīng)良好 術(shù)前化療應(yīng)至少進(jìn)行兩個(gè)療程且正規(guī)，方可正確地進(jìn)行腫瘤組織壞死率的評(píng)估 術(shù)前化

14、療的腫瘤組織學(xué)壞死率也是預(yù)測(cè)骨肉瘤預(yù)后最為重要的指標(biāo)化療效果的評(píng)價(jià) 腫瘤壞死率 TNR （ Tumor Necrosis Rate ） 在腫瘤切除后評(píng)價(jià) 無法在術(shù)前及早發(fā)現(xiàn)對(duì)化療不敏感者 對(duì)于手術(shù)計(jì)劃的制定也無參考價(jià)值 MRI 血管造影 同位素 化療效果的影像學(xué)評(píng)價(jià) MRI評(píng)價(jià)化療效果Holscher等研究影像學(xué)變化與組織學(xué)反應(yīng)的相關(guān)性：體積增大，水腫增加或不變提示：病理組織學(xué)反應(yīng)不良，其預(yù)測(cè)價(jià)值為8592體積減小或不變，水腫減少提示：病理組織學(xué)反應(yīng)良好，其預(yù)測(cè)價(jià)值為5662關(guān)節(jié)滲出在反應(yīng)良好和反應(yīng)不良者之間差異無顯著性腫瘤界限是否清晰也無顯著差異：即腫瘤界限的改變與病理組織學(xué)反應(yīng)無關(guān)結(jié)論：M

15、RI在評(píng)價(jià)骨肉瘤患者早期化療反應(yīng)中的作用有限，其僅有助于早期確認(rèn)組織反應(yīng)不良者 Shin等分別測(cè)量41位骨肉瘤患者在化療前后X線、MRI 和三維MRI片的腫瘤體積 研究骨肉瘤術(shù)前、輔助化療后的腫瘤體積變化及其與病理組織學(xué)反應(yīng)間的相互關(guān)系 結(jié)論：三維MRI所測(cè)得的腫瘤體積變化可反映骨肉瘤化療后腫瘤的病理組織學(xué)反應(yīng)MRI評(píng)價(jià)化療效果Woude等用快速動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI和減影MRI與病理組織學(xué)進(jìn)行對(duì)比早期強(qiáng)化和進(jìn)行性增強(qiáng)的組織為供血?jiǎng)用}、生長(zhǎng)區(qū)和存活的腫瘤細(xì)胞，35mm2的腫瘤存活灶即可在動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI中清晰顯示緩慢強(qiáng)化和不強(qiáng)化的區(qū)域在病理組織學(xué)上表現(xiàn)為壞死、黏液變性或纖維化在動(dòng)脈增強(qiáng)后6s以內(nèi)快速、進(jìn)

16、行性增強(qiáng)的部位，病理證實(shí)為腫瘤細(xì)胞存活區(qū)結(jié)論：快速動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI是了解化療后腫瘤細(xì)胞存活情況的簡(jiǎn)單、有效的診斷方法血管造影評(píng)價(jià)化療效果 Fuji等分析了等分析了25例骨腫瘤的術(shù)前化療前后數(shù)字減影血管造影表現(xiàn)的變化例骨腫瘤的術(shù)前化療前后數(shù)字減影血管造影表現(xiàn)的變化 腫瘤染色腫瘤染色、血管增生血管增生、動(dòng)脈擴(kuò)張動(dòng)脈擴(kuò)張與病理組織學(xué)表現(xiàn)密切相關(guān)，其準(zhǔn)確率與病理組織學(xué)表現(xiàn)密切相關(guān)，其準(zhǔn)確率70同位素評(píng)價(jià)化療效果 201TI在腫瘤細(xì)胞中蓄積的機(jī)制與鉀離子類似，其細(xì)胞攝取取決于ATP酶依賴性Na+/K+泵和胞漿內(nèi)濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散 Ramanna等證實(shí)201TI在評(píng)估骨肉瘤的化療效果比99mTc-MDP和6

17、7Ga優(yōu)越骨肉瘤化療的并發(fā)癥 造血系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 泌尿系統(tǒng) 心臟毒性造血系統(tǒng)并發(fā)癥 骨髓抑制是大多數(shù)化療藥物共有的毒性反應(yīng)，是化療延遲和減量的最常見原因 表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等重要細(xì)胞的減少程度、出現(xiàn)早晚和恢復(fù)快慢 試圖通過大幅度提高藥物劑量來改善腫瘤的化療效果，但骨髓抑制成為提高藥物劑量的主要限制性因素骨髓抑制的程度藥物的種類：即不同藥物對(duì)骨髓抑制可表現(xiàn)為近期、中期和延遲毒性在化療后減少的機(jī)會(huì)取決于其壽命的長(zhǎng)短： 白細(xì)胞為6小時(shí) 血小板壽命為57天 紅細(xì)胞的壽命為120天骨髓抑制的時(shí)間多在化療停藥后57天開始，經(jīng)過升血藥物治療后1014天左右開始恢復(fù)骨髓抑制的預(yù)防 骨髓抑制主要是采取

18、有效的預(yù)防措施，集落刺激因子（GSF）可刺激骨髓釋放白細(xì)胞 自體骨髓移植克服化療對(duì)骨髓功能的抑制，在惡性骨腫瘤化療中已取得了成功 研究表明：與骨髓和胚胎肝的造血干細(xì)胞移植相比，自體外周血干細(xì)胞移植更具優(yōu)勢(shì)消化系統(tǒng)并發(fā)癥 藥物直接刺激胃腸道 藥物對(duì)胃腸增值旺盛粘膜上皮細(xì)胞抑制 藥物作用于延腦的化學(xué)感受器 常見的消化道反應(yīng)：v 食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉v 甲氨喋呤可出現(xiàn)口腔炎、腸炎以及粘膜潰瘍惡心、嘔吐惡心、嘔吐 為最常見的消化道毒性反應(yīng)，其治療和預(yù)防的方法基本一致，關(guān)鍵在于預(yù)防 中樞性止吐藥物5羥色胺（5HT3）受體拮抗劑，對(duì)預(yù)防化療所致惡心、嘔吐具有良好的效果，可明顯增加患者對(duì)化療的耐

19、受性口腔炎、口腔潰瘍口腔炎、口腔潰瘍胃、腸、口腔粘膜要不斷代謝而經(jīng)常脫落，因?yàn)樵鲋凳茏鑼?dǎo)致粘膜損害，出現(xiàn)炎癥，其中以MTX最為明顯一般發(fā)生在用藥后210d，持續(xù)2周左右，化療患者開始口腔粘膜紅腫、疼痛，繼而出現(xiàn)大面積的潰瘍。化療用藥后，患者應(yīng)保持口腔衛(wèi)生，避免辛辣刺激性食物發(fā)生口腔潰瘍者噴涂軟膏等，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，加速粘膜修復(fù)并具有止痛作用順鉑和大劑量甲氨喋呤可引起腎臟毒性順鉑引起的腎臟損害主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞急性壞死、變性、間質(zhì)水腫、腎小管擴(kuò)張，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭。在無水化及利尿措施時(shí)，大劑量順鉑間歇給藥（100mg/m2）的腎毒性發(fā)生率為100表現(xiàn)為腎功能指標(biāo)的異常變化在治療用藥時(shí)充

20、分水化用藥前后加用甘露醇和速尿促進(jìn)其代謝物鉑化合物的排泄，使其腎毒性降低 MTX可發(fā)生腎小管沉積，阻塞腎小管，對(duì)腎小球?yàn)V過和腎小管排泄均有影響 用藥前后應(yīng)水化，即靜脈補(bǔ)液和大量飲水，給予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代謝產(chǎn)物盡快排泄 同時(shí)必須給予碳酸氫鈉口服或靜脈注射，以堿化尿液，防止MTX沉積在腎小管內(nèi)異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺膀胱毒性膀胱毒性肝內(nèi)被活化后，活性代謝產(chǎn)物為磷酰胺氮芥及丙烯醛丙烯醛即為引起出血性膀胱炎的主要毒性物質(zhì)。丙烯醛與膀胱粘膜上皮結(jié)合，引起粘膜損傷，給藥后4h膀胱的上皮細(xì)胞即可發(fā)生組織學(xué)變化，且可持續(xù)36h，最終使粘膜壞死、出血及潰瘍美司鈉可以和膀胱內(nèi)的丙烯醛特

21、異性結(jié)合，形成無毒的復(fù)合物，對(duì)丙烯醛起中和作用美司鈉用量一般為異環(huán)磷酰胺的20堿化尿液起保護(hù)膀胱粘膜的作用，而水化每日補(bǔ)液量應(yīng)達(dá)到3000ml以上，可使毒物稀釋，減少其對(duì)膀胱粘膜的刺激并加速排泄心臟毒性ADM可引起急性心臟毒性和慢性心肌病變ADM總劑量550mg/m2：心力衰竭2530急性心臟毒性表現(xiàn)為心電圖異常：ST-T波非特異性改變，QRS電壓降低，T波延長(zhǎng)等，房性及室性心律失常，短期自行恢復(fù)ADM所引起慢性心肌病變較嚴(yán)重，死亡率亦較高ADM應(yīng)控制藥物的累積劑量，并延長(zhǎng)滴注時(shí)間，用藥期間患者避免劇烈活動(dòng)并且在ADM化療期間應(yīng)定期檢查心電圖、超聲心動(dòng)圖心肌病的治療可給洋地黃、利尿劑、低鹽飲食

22、和臥床 腫瘤切除以前，處于靜止期，化療不敏感 腫瘤負(fù)荷大，產(chǎn)生耐藥瘤株的機(jī)會(huì)高 一旦化療無效，會(huì)耽誤病情 術(shù)前化療會(huì)增加術(shù)后的并發(fā)癥 腫瘤切除后，能使殘留的細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，提高對(duì)化療藥物的敏感性高溫隔離灌注高溫隔離灌注Hyperthermia Isolated Limb Perfusion 大腿根部止血帶 股動(dòng)靜脈插管 體外循環(huán)機(jī) 指標(biāo)： 溫度4243度 時(shí)間60分鐘 局部高藥物濃度 高溫殺滅腫瘤細(xì)胞 藥物與高溫的協(xié)同作用高溫隔離灌注化療Hyperthermia Isolated Limb Perfusion 全身毒性腎衰、再灌注、藥物殘留低血壓局部肢體腫脹、張力性水皰、壞死神經(jīng)損傷骨筋膜綜

23、合征肌肉炎性水腫動(dòng)脈栓塞壞死率高復(fù)發(fā)率低生存率影響有限 靜脈途徑化療完全可以達(dá)到對(duì)原發(fā)腫瘤的控制，就不必要實(shí)施高溫隔離灌注化療甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX) 高壓液相色譜儀（高壓液相色譜儀（HPLC）檢測(cè)血藥濃度）檢測(cè)血藥濃度 影響藥物代謝的因素：影響藥物代謝的因素： 腎臟腎臟90% 苯甲酸、青霉素類、阿司匹林、非甾體類所抑制苯甲酸、青霉素類、阿司匹林、非甾體類所抑制 非甾體類與非甾體類與MTX聯(lián)合出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（聯(lián)合出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（Lancet, 1986, 1:256） 膽道膽道10% 三腔體液（胸水、腹水）累及的三腔體液（胸水、腹水）累及的MTX釋放緩慢，延長(zhǎng)終末半衰期，嚴(yán)重增加臨床毒性釋放緩慢

24、，延長(zhǎng)終末半衰期，嚴(yán)重增加臨床毒性甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)MTX的用法水化：125ml/m2/h，在輸入前46h，持續(xù)3天堿化尿液：尿pH7后輸入MTX，到血漿濃度0.2mol/L解救：15mg/m2，q6h，1224h后解救，到血漿濃度20mol/L，72 h 2.0mol/L 水化：水化：3000ml/m2/24h，給藥前，給藥前12小時(shí)，持續(xù)小時(shí)，持續(xù)36小時(shí)。小時(shí)。 當(dāng)尿流速為當(dāng)尿流速為100ml/h且尿且尿pH7時(shí)，方可輸入時(shí)，方可輸入MTX，防止腎小管內(nèi)沉淀引起的急性腎衰，防止腎小管內(nèi)沉淀引起的急性腎衰MTXMTX排泄延遲者排泄延遲者表現(xiàn)：表現(xiàn)：濃度濃度72 h后后 2.0mol

25、/L白細(xì)胞和血小板減少時(shí)間長(zhǎng)白細(xì)胞和血小板減少時(shí)間長(zhǎng)胃腸道黏膜炎癥重胃腸道黏膜炎癥重過敏征象過敏征象葉酸靜脈給藥葉酸靜脈給藥有口腔黏膜炎癥可以口服（有口腔黏膜炎癥可以口服（ 48 h 10mol/L ）嚴(yán)重排泄延遲者嚴(yán)重排泄延遲者大劑量葉酸解救作用也很差大劑量葉酸解救作用也很差活性碳柱進(jìn)行血液灌注活性碳柱進(jìn)行血液灌注增加腸肝循環(huán)：口服活性碳、消膽胺增加腸肝循環(huán)：口服活性碳、消膽胺輸入羧基肽酶輸入羧基肽酶 骨髓抑制（骨髓抑制（14天）天） 胃腸道黏膜炎癥（胃腸道黏膜炎癥（14天）天） 腎小管沉積腎小管沉積 自限性肺炎自限性肺炎 肝毒性肝毒性 過敏反應(yīng)：紅斑、脫皮過敏反應(yīng)：紅斑、脫皮異環(huán)磷酰胺 由

26、于發(fā)現(xiàn)美司那的尿路保護(hù)功能，大劑量的IFO的抗骨肉瘤的作用被確認(rèn) 療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺 骨髓抑制 出血性膀胱炎 美司那（巰乙磺酸鈉）20%劑量強(qiáng)度的概念（Dose Intensity） 單位時(shí)間內(nèi)給藥劑量：mg/m2/w 不考慮給藥時(shí)間和給藥途徑：分次給藥 下降的原因：毒性、不合理藥物聯(lián)合 減少劑量： 延長(zhǎng)化療周期 相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI，relative dose intensity） 評(píng)價(jià)預(yù)后 評(píng)估化療的價(jià)值 探索輔助化療的缺陷MTX的死亡率uWidemann2004年：3887例骨肉瘤HDMTX化療腎毒性68例（1.8%）發(fā)生了G2級(jí)以上的腎毒性（ULN1.5）23例（0.6%）腎毒性在G3、G4級(jí)3例（0.08%）死于腎毒性（3/3887例）u腎毒性治療方法羧基肽酶G2：3例血液灌注：1例（死亡）血漿去除法：1例羧基肽酶G2+血液透析：2例加強(qiáng)治療：17例（堿化、水化、解救）血液透析清除MTX Widemann2004年：回顧49例血液透析的效果 腹腔透析血藥濃度降低小 血液透析血藥濃度降低52%（26%82%） 血液透析 高流量血液透析 活性炭血液透析 透析114天 高流量血液透析 血藥濃度降低最多：75