病理生理學(xué)缺血-再灌注損傷

1、病理生理教研室病理生理教研室授課教師：蔡虹靜授課教師：蔡虹靜1DIC的最主要特征是的最主要特征是 A出血出血 B貧血貧血 C微血栓形成微血栓形成 D凝血功能失常凝血功能失常 E纖溶亢進(jìn)纖溶亢進(jìn)2在引起在引起DIC的原發(fā)疾病中，下列何種疾病最為常見(jiàn)？的原發(fā)疾病中，下列何種疾病最為常見(jiàn)？ A產(chǎn)科性疾病產(chǎn)科性疾病 B感染性疾病感染性疾病 C肝病肝病 D惡性腫瘤惡性腫瘤 E創(chuàng)傷創(chuàng)傷3產(chǎn)生凝血因子產(chǎn)生凝血因子f的途徑是的途徑是 A凝血因子凝血因子的接觸激活的接觸激活 B凝血因子凝血因子的酶性激活的酶性激活 C內(nèi)毒素作用于凝血因子內(nèi)毒素作用于凝血因子 D凝血酶作用于凝血因子凝血酶作用于凝血因子 E肝素作用

2、于凝血因子肝素作用于凝血因子4誘發(fā)動(dòng)物全身性誘發(fā)動(dòng)物全身性Shwartzman反應(yīng)時(shí)，第一次注射小劑量?jī)?nèi)毒素的作用反應(yīng)時(shí)，第一次注射小劑量?jī)?nèi)毒素的作用是是 A激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)激活體內(nèi)凝血系統(tǒng) B消耗體內(nèi)凝血酶消耗體內(nèi)凝血酶 C使血管內(nèi)皮廣泛受損使血管內(nèi)皮廣泛受損 D封閉單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)封閉單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng) E消耗體內(nèi)纖溶酶消耗體內(nèi)纖溶酶 5妊娠期高凝狀態(tài)與下述哪項(xiàng)無(wú)關(guān)？妊娠期高凝狀態(tài)與下述哪項(xiàng)無(wú)關(guān)？ A凝血因子及血小板增多凝血因子及血小板增多 B纖溶活性增高纖溶活性增高 C纖溶酶原激活物抑制物增多纖溶酶原激活物抑制物增多 D抗凝活性降低抗凝活性降低 E纖溶活性物質(zhì)減少纖溶活性物質(zhì)減少6DIC中

3、纖維蛋白中纖維蛋白(原原)降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物(FDP)導(dǎo)致出血的原因是導(dǎo)致出血的原因是 A抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集 B增高毛細(xì)血管通透性增高毛細(xì)血管通透性 C抑制纖維蛋白單體聚集抑制纖維蛋白單體聚集 D對(duì)抗凝血酶作用對(duì)抗凝血酶作用 E以上都是以上都是7在在DIC病理過(guò)程中，下列哪項(xiàng)不會(huì)發(fā)生？病理過(guò)程中，下列哪項(xiàng)不會(huì)發(fā)生？A微血栓形成微血栓形成B出血出血C貧血貧血D原發(fā)性纖溶原發(fā)性纖溶E動(dòng)脈血壓下降動(dòng)脈血壓下降8DIC時(shí)引起休克的機(jī)制與下列什么因素有關(guān)？時(shí)引起休克的機(jī)制與下列什么因素有關(guān)？ A微血栓阻塞循環(huán)通道微血栓阻塞循環(huán)通道 B有效循環(huán)血量減少有效循環(huán)血量減少 C心肌損傷而收縮

4、力降低心肌損傷而收縮力降低 D血管擴(kuò)張而外周阻力降低血管擴(kuò)張而外周阻力降低 E以上都是以上都是9微血管病性溶血性貧血的發(fā)病機(jī)制主要與下列哪項(xiàng)因素有關(guān)？微血管病性溶血性貧血的發(fā)病機(jī)制主要與下列哪項(xiàng)因素有關(guān)？A微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損B小血管內(nèi)血流淤滯小血管內(nèi)血流淤滯C紅細(xì)胞機(jī)械性損傷紅細(xì)胞機(jī)械性損傷D微血管內(nèi)微血栓形成微血管內(nèi)微血栓形成E小血管強(qiáng)烈收縮小血管強(qiáng)烈收縮 防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ) 原因及條件原因及條件 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 機(jī)體的功能及代謝變化機(jī)體的功能及代謝變化 認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開(kāi)始認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開(kāi)始 1 1年，年，SewellSewell結(jié)扎結(jié)扎狗冠狀動(dòng)

5、脈后，如突然狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡。動(dòng)物室顫而死亡。 年，年，JenningsJennings第一次第一次提出提出心肌再灌注損傷心肌再灌注損傷的概念的概念在心肌缺血恢復(fù)血流后，在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重缺血心肌的損傷反而加重19681968年年AmesAmes率先報(bào)道率先報(bào)道腦腦缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷19721972年年FloreFlore腎腎缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷19781978年年ModryModry肺肺缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷19811981年年GreenbergGreenberg腸腸

6、缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷臨床發(fā)現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)器官移植器官移植斷肢再植斷肢再植PTCA冠脈搭橋冠脈搭橋 缺血性損傷缺血性損傷( (ischemia injuryischemia injury) ) 各種原因造成組織血液灌流量減少而各種原因造成組織血液灌流量減少而使細(xì)胞發(fā)生損傷。使細(xì)胞發(fā)生損傷。 缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 視頻視頻 ( (ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury，IRIIRI) ) 缺血組織在恢復(fù)血液再灌注后，組織缺血組織在恢復(fù)血液再灌注后，組織細(xì)胞的功能、代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而更細(xì)胞的功能、代謝障

7、礙及結(jié)構(gòu)破壞反而更加嚴(yán)重的現(xiàn)象。加嚴(yán)重的現(xiàn)象。 從實(shí)踐到理論總結(jié)從實(shí)踐到理論總結(jié) 患者男性，患者男性，4848歲。因胸痛約歲。因胸痛約1 1小時(shí)入小時(shí)入院。經(jīng)心電圖診斷為院。經(jīng)心電圖診斷為急性心肌梗死急性心肌梗死( (前間前間壁壁) )。查體：血壓。查體：血壓100/75mmHg100/75mmHg，心率，心率3737次次/ /分，律齊，意識(shí)淡漠。既往有分，律齊，意識(shí)淡漠。既往有高血壓高血壓病史病史1010年。給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)年。給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常規(guī)等。規(guī)等。案例 入院后約入院后約1 1小時(shí)給予尿激酶小時(shí)給予尿激

8、酶150150萬(wàn)單萬(wàn)單位靜脈溶栓位靜脈溶栓(30(30分鐘滴完分鐘滴完) )。用藥完畢患。用藥完畢患者者胸痛即消失胸痛即消失，但約，但約1010分鐘時(shí)心電監(jiān)護(hù)分鐘時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示，出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速顯示，出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速及室顫，血壓及室顫，血壓90/65 mmHg90/65 mmHg。立即給予。立即給予除顫，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙除顫，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護(hù)顯示漸為竇性心律、血腎上腺素，監(jiān)護(hù)顯示漸為竇性心律、血壓達(dá)正常范圍。復(fù)查心電圖為壓達(dá)正常范圍。復(fù)查心電圖為廣泛前壁廣泛前壁心肌梗死。心肌梗死。案例【思考題思考題】 為什么患者在溶栓治療胸疼癥狀消

9、失為什么患者在溶栓治療胸疼癥狀消失后又出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、血壓下降后又出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、血壓下降? ?案例下周第十四章心功能不全下周第十四章心功能不全P126 P126 病例匯報(bào)病例匯報(bào)第第1 1節(jié)節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷的原因及條件再灌注損傷的原因及條件一、原因一、原因 全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血供全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血供組織器官缺血后恢復(fù)血供組織器官缺血后恢復(fù)血供血管再通術(shù)后血管再通術(shù)后先缺血先缺血 后再灌后再灌1.全身性因素2.局部性因素自張式支架自張式支架球囊式支架球囊式支架放置支架放置支架請(qǐng)問(wèn)下面能引起缺血再灌注損傷的原請(qǐng)問(wèn)下面能引起缺血再灌注損傷的原因有哪些？因有哪些？1 1、休克、

10、休克2 2、心肌梗死、心肌梗死3 3、動(dòng)脈搭橋手術(shù)、動(dòng)脈搭橋手術(shù)4 4、器官移植、器官移植答案：答案：3434二、影響因素二、影響因素n缺血時(shí)間（缺血時(shí)間（過(guò)長(zhǎng)過(guò)短過(guò)長(zhǎng)過(guò)短）n缺血部位（缺血部位（需氧程度需氧程度 側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán) ）n再灌注條件（如再灌注條件（如低壓、低溫、低低壓、低溫、低PHPH值、值、低鈣、低鈉、低鎂低鈣、低鈉、低鎂）n缺血前狀態(tài)缺血前狀態(tài) （缺血預(yù)適應(yīng)缺血預(yù)適應(yīng) ） 患者診斷為急性心急梗死患者診斷為急性心急梗死, ,心肌出心肌出現(xiàn)現(xiàn)缺血性損傷缺血性損傷. .給予尿激酶溶栓給予尿激酶溶栓, ,患者胸患者胸痛消失痛消失, ,說(shuō)明治療說(shuō)明治療恢復(fù)了血供恢復(fù)了血供, ,減輕了缺

11、減輕了缺血性損傷血性損傷. .但約但約10min10min時(shí)出現(xiàn)室性早搏、時(shí)出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速及室顫，血壓下降。室上性心動(dòng)過(guò)速及室顫，血壓下降。 這些表現(xiàn)提示這些表現(xiàn)提示: :冠狀動(dòng)脈溶栓后可能出冠狀動(dòng)脈溶栓后可能出現(xiàn)了現(xiàn)了再灌注損傷再灌注損傷, ,且缺血且缺血時(shí)間時(shí)間與缺血與缺血部位部位( (心心臟臟) )都是都是導(dǎo)致導(dǎo)致再灌注損傷再灌注損傷的影響因素。的影響因素。 第第2 2節(jié)節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制 【名詞解釋名詞解釋】 n 氧反常氧反常 oxygen paradox 用用低氧溶液灌注低氧溶液灌注組織器官或在缺氧組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一

12、定時(shí)間后，再條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正恢復(fù)正常氧供應(yīng)常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷反而更加，組織及細(xì)胞的損傷反而更加嚴(yán)重。嚴(yán)重。 npHpH反常反常 pHpH paradoxparadoxn 在再灌注時(shí)迅速在再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的糾正缺血組織的酸中毒酸中毒，細(xì)胞損傷反而加重的現(xiàn)象。，細(xì)胞損傷反而加重的現(xiàn)象。鈣反常鈣反常 calcium paradoxcalcium paradox 先用先用無(wú)鈣液無(wú)鈣液灌注組織器官，再用灌注組織器官，再用含鈣液含鈣液進(jìn)行灌注時(shí)，進(jìn)行灌注時(shí)，心肌細(xì)胞酶釋放心肌細(xì)胞酶釋放增加、肌纖維過(guò)度收縮、心肌電信號(hào)增加、肌纖維過(guò)度收縮、心肌電信號(hào)異常稱鈣反常。異常稱鈣反

13、常。氧反常氧反常鈣反常鈣反常pH反常反常低氧低氧/缺氧缺氧正常氧供正常氧供無(wú)無(wú) 鈣鈣含鈣含鈣酸中毒酸中毒糾正酸中毒糾正酸中毒損傷加重?fù)p傷加重發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制一、活性氧生成異常增多一、活性氧生成異常增多二、鈣超載二、鈣超載三、白細(xì)胞的激活三、白細(xì)胞的激活一、活性氧生成異常增多一、活性氧生成異常增多活性氧的概念與類型活性氧的概念與類型活性氧的代謝活性氧的代謝 IRIIRI時(shí)活性氧生成增多的機(jī)制時(shí)活性氧生成增多的機(jī)制 活性氧的損傷作用活性氧的損傷作用機(jī)制 活性氧的概念與類型活性氧的概念與類型 一類由氧形成的化學(xué)性質(zhì)較基態(tài)一類由氧形成的化學(xué)性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的含氧代謝物質(zhì)氧活潑的含氧代謝物質(zhì)( (

14、包括氧包括氧自由基自由基, ,非自由基物質(zhì)非自由基物質(zhì)1O2 H2O2 ) ) 活性氧活性氧ROSROS自由基自由基free radicalfree radical外層電子軌道上含有外層電子軌道上含有單個(gè)不單個(gè)不配對(duì)配對(duì)電子的原子電子的原子, ,原子團(tuán)和分原子團(tuán)和分子的總稱子的總稱1)1)氧自由基氧自由基(OFR):(OFR):由氧誘發(fā)的自由基由氧誘發(fā)的自由基 O O2 2- - OH OH2)2)脂質(zhì)脂質(zhì)自由基自由基 : : 烷自由基烷自由基( ( L L ) ) 烷氧自由基烷氧自由基( LO( LO. . ) ) 、 烷過(guò)氧自由基烷過(guò)氧自由基( LOO( LOO. . ) )等等3)3)其

15、它其它：ClCl , CH , CH3 3, NO, NO化學(xué)性質(zhì)活潑化學(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)氧化性強(qiáng)O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O（二）活性氧的代謝（二）活性氧的代謝細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)4e-+4H+FAST2Fenton 反應(yīng)反應(yīng)在金屬離子如在金屬離子如Fe3+、Cu2+的催化下，反應(yīng)會(huì)大大加速。的催化下，反應(yīng)會(huì)大大加速。多見(jiàn)于血紅蛋白、肌紅蛋白、兒茶酚胺等自氧化過(guò)程中。多見(jiàn)于血紅蛋白、肌紅蛋白、兒茶酚胺等自氧化過(guò)程中。NADPH+2O2NADPH氧化酶氧化酶2O2+NADP+H+NADH+2O2NADH氧化酶氧化酶2O2+NAD+H+呼

16、吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)(respiratory burst)(respiratory burst) 中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧增加,其攝入氧的70%-90%在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受電子產(chǎn)生大量OFR。n我們的皮膚的氧化，會(huì)表現(xiàn)出水分越來(lái)越缺失，皺紋越來(lái)越明顯。n我們的大腦的氧化，會(huì)表現(xiàn)出記憶力越來(lái)越衰退。n我們的血管的氧化，會(huì)表現(xiàn)出血管硬化脆化。n然而這些衰老現(xiàn)象只是我們身體氧化的較輕的表現(xiàn)。過(guò)氧化就意味著衰老！過(guò)氧化就意味著衰老！活性氧生成活性氧生成 降解降解1 1、低分子清除劑、低分子清除劑 細(xì)胞脂質(zhì)部分有維生素細(xì)胞脂質(zhì)部分有維生素E、A，存在于細(xì)胞內(nèi)外水相中，存在于細(xì)胞內(nèi)外

17、水相中的有半胱氨酸、維生素的有半胱氨酸、維生素c、還原型谷胱甘肽和、還原型谷胱甘肽和NADPH等等2 2、酶性清除劑、酶性清除劑 過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶 超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD） Mn2+-SOD 和和Cu2+,Zn2+-SOD活性氧活性氧維生素維生素E維生素維生素A半胱氨酸半胱氨酸維生素維生素C還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽低分子清除劑低分子清除劑還原還原O2 、脂自由基脂自由基清除清除1O2，抑制脂抑制脂質(zhì)過(guò)氧化質(zhì)過(guò)氧化協(xié)助維生素協(xié)助維生素E的活性狀態(tài)的活性狀態(tài)霍金與霍金與CuZn- SODCuZn- SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥突變所致的脊髓側(cè)索硬化

18、癥l生理情況下，自由基的生成與清除處于生理情況下，自由基的生成與清除處于動(dòng)態(tài)平衡。動(dòng)態(tài)平衡。Free radicalantioxidant自由基的平衡自由基的平衡 (equilibrium)l病理情況下，如果自由基生成過(guò)多或機(jī)體抗病理情況下，如果自由基生成過(guò)多或機(jī)體抗氧化能力不足，可引發(fā)氧化能力不足，可引發(fā)氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激(oxidative stress)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。自由基的平衡自由基的平衡 (equilibrium)Free radicalantioxidant（三）（三） IRIIRI時(shí)活性氧生成增多的機(jī)制時(shí)活性氧生成增多的機(jī)制 1.1.線粒體線粒體 2.2.血管內(nèi)皮

19、細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞 3.3.中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞1、線粒體、線粒體 缺血缺氧缺血缺氧ATPATP，CaCa2+2+進(jìn)入線粒體進(jìn)入線粒體 線線粒體受損粒體受損細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)再灌注時(shí)供氧，再灌注時(shí)供氧，O O2 2經(jīng)經(jīng)4 4價(jià)還原形成的水價(jià)還原形成的水，經(jīng)單電子還原形成的經(jīng)單電子還原形成的氧自由基氧自由基CaCa2+2+進(jìn)入線粒體進(jìn)入線粒體Mn-SODMn-SOD，自由基，自由基清除清除ATPADPAMP缺血期缺血期再灌注期再灌注期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶 XD黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 XO黃嘌呤黃嘌呤

20、 O2H2OO2O2XO尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶2.血管內(nèi)皮細(xì)胞 3. 3. 中性粒細(xì)胞：呼吸爆發(fā)中性粒細(xì)胞：呼吸爆發(fā) 缺血缺血激活補(bǔ)體系統(tǒng)激活補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞膜分解細(xì)胞膜分解趨化物質(zhì)趨化物質(zhì)激活中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞再灌注時(shí)，重新獲得氧氣再灌注時(shí)，重新獲得氧氣, ,激活的中性粒細(xì)胞經(jīng)激活的中性粒細(xì)胞經(jīng) 呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量產(chǎn)生大量OFROFRNADH(I)NADH(I)NADPH(II)NADPH(II)NADHNADH氧化酶氧化酶NADPHNADPH氧化酶氧化酶H+ + O-2（四）活性氧的損傷作用（四）活性氧的損傷作用1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化

21、增強(qiáng)2.抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能 3.破壞核酸和染色體破壞核酸和染色體1. 1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化膜脂質(zhì)過(guò)氧化(lipid peroxidation) (lipid peroxidation) 增強(qiáng)增強(qiáng) 破壞細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu) 間接抑制膜蛋白的功能間接抑制膜蛋白的功能 破壞細(xì)胞器膜破壞細(xì)胞器膜 線粒體膜線粒體膜 溶酶體膜溶酶體膜 肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng) 破壞細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu) 膜不飽和脂肪酸膜不飽和脂肪酸膜的液態(tài)性、流動(dòng)性膜的液態(tài)性、流動(dòng)性 膜通透性膜通透性細(xì)胞內(nèi)鈣超載。細(xì)胞內(nèi)鈣超載。 激活磷脂酶激活磷脂酶C C、D D分解膜磷脂分解膜磷脂間接抑制膜蛋白功能間接抑制

22、膜蛋白功能 膜脂質(zhì)之間形成交聯(lián)和聚合，抑制膜蛋白膜脂質(zhì)之間形成交聯(lián)和聚合，抑制膜蛋白的功能的功能 鈉泵、鈣泵鈉泵、鈣泵細(xì)胞腫脹、鈣超載細(xì)胞腫脹、鈣超載 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙。-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)- -脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂從氧化的脂肪酸釋出的肪酸釋出的 丙二醛丙二醛MDAMDA反應(yīng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化的程度反應(yīng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化的程度 破壞細(xì)胞器膜破壞細(xì)胞器膜線粒體膜線粒體膜 ATP ATP 能量代謝障礙能量代謝障礙溶酶體膜溶酶體膜 溶酶體酶釋放溶酶體酶釋放 細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞 肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng) 鈣離子攝取、儲(chǔ)存鈣離子攝取、儲(chǔ)存2.

23、2.抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-蛋蛋白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)-蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO3. 3. 破壞核酸和染色體破壞核酸和染色體堿基羥化堿基羥化 / DNA/ DNA斷裂斷裂 染色體畸變?nèi)旧w畸變 / / 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 由于各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)游離鈣由于各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)游離鈣含量異常增多，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功含量異常增多，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的

24、現(xiàn)象。能代謝障礙的現(xiàn)象。 鈣超載鈣超載是缺血是缺血- -再灌注損傷發(fā)生機(jī)制中再灌注損傷發(fā)生機(jī)制中的重要因素之一。的重要因素之一。 二、二、鈣超載鈣超載 Calcium overload機(jī)制Ca2+o 10-3 MCa2+i 10-7 M細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca Ca 2+2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na Na + + -Ca -Ca 2+2+載體載體Ca2+2+ B Pr線粒體線粒體肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC 1 1.Na.Na+ +-Ca-Ca2+2+交換異常交換異常鈣超載鈣超載 2

25、.2.細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷鈣超載鈣超載 ( (一一) ) 再灌注引起再灌注引起 鈣超載的機(jī)制鈣超載的機(jī)制 n缺血缺氧缺血缺氧ATP鈉泵活性鈉泵活性細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Na+ n 再灌注后再灌注后供氧供血供氧供血ATP鈉泵被激活鈉泵被激活 n n 激活激活Na+-Ca2+ 交換蛋交換蛋白白n n Na+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn) Ca2+大量進(jìn)入大量進(jìn)入 n n 鈣超載鈣超載(1).(1).細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +直接激活直接激活NaNa+ +-Ca-Ca2+2+ 交換蛋白交換蛋白(2)(2)細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高H H+ +間接激活間接激活NaNa+ +-Ca-Ca2+2+ 交換蛋白交換蛋白 缺血缺氧缺

26、血缺氧無(wú)氧代謝無(wú)氧代謝 、H H+ +產(chǎn)生產(chǎn)生 細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)和組織間液內(nèi)和組織間液PHPH均均 再灌注后再灌注后細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)H H+ + 仍仍、而細(xì)胞外、而細(xì)胞外H H+ + 激活激活NaNa+ +- H- H+ + 交換蛋白交換蛋白 H H+ + 排出細(xì)胞外、排出細(xì)胞外、而而NaNa+ + 內(nèi)流內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +激活激活NaNa+ +-Ca-Ca2+2+ 交交換蛋白換蛋白NaNa+ + 外流而外流而CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流鈣超載鈣超載1Ca2+1Na+3Na+Na+-Ca2+ exchanger1H+H+Na+Na+-H+ exchanger2K+Na+ pump3Na+1.1.N

27、a+-Ca2+ 交換異常交換異常Ca2+ overload(3)PKC(3)PKC活化間接激活活化間接激活NaNa+ +-Ca-Ca2+2+ 交換蛋白交換蛋白 缺血缺血內(nèi)源性兒茶酚胺釋放內(nèi)源性兒茶酚胺釋放刺激刺激1 1R R激活激活G G蛋白蛋白- -磷脂酶磷脂酶C C介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路路促進(jìn)磷脂酰肌醇分解生成促進(jìn)磷脂酰肌醇分解生成激活激活PKCPKC促進(jìn)促進(jìn)NaNa+ +-H-H+ +交換交換 進(jìn)而增加進(jìn)而增加NaNa+ +-Ca-Ca2+2+ 交換交換促進(jìn)肌漿網(wǎng)促進(jìn)肌漿網(wǎng)釋放釋放CaCa2+2+-R-R L L型鈣通道開(kāi)放型鈣通道開(kāi)放鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流1去甲腎上腺素去甲腎

28、上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)DGPKCH+Na+Ca2+肌絲肌絲PKC對(duì)對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活蛋白激酶蛋白激酶C (1) (1)糖被膜損傷糖被膜損傷 糖被膜損傷糖被膜損傷膜通透性膜通透性CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流 (2)(2)磷脂酶的激活磷脂酶的激活 CaCa2+2+增加激活磷脂酶，促進(jìn)膜磷脂降解增加激活磷脂酶，促進(jìn)膜磷脂降解 自由基的作用自由基的作用 自由基大量生成，攻擊細(xì)胞膜，自由基大量生成，攻擊細(xì)胞膜，CaCa2+2+的通透性增加的通透性增加2、細(xì)胞膜損傷、細(xì)胞膜損傷n1、導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂、導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂ATPn 細(xì)胞內(nèi)細(xì)

29、胞內(nèi)Ca2+ ，線粒體攝取，線粒體攝取Ca2+ n（代償），此過(guò)程消耗大量（代償），此過(guò)程消耗大量ATP，同時(shí)進(jìn)，同時(shí)進(jìn) 入線粒體的入線粒體的Ca2+ 與磷酸根結(jié)合形成不溶性與磷酸根結(jié)合形成不溶性n磷酸鈣磷酸鈣干擾干擾線粒體線粒體的氧化磷酸化的氧化磷酸化ATPn生成生成 鈣超載引起缺血鈣超載引起缺血- -再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制n 2、促進(jìn)細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解、促進(jìn)細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解n 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度濃度激活磷脂酶激活磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解使細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜損傷使細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜損傷功能紊亂。功能紊亂。n n Ca2+ 激活蛋白酶激活蛋白酶細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白分細(xì)胞膜

30、和結(jié)構(gòu)蛋白分解解n Ca2+ 激活激活A(yù)TP酶酶ATP消耗消耗n Ca2+ 激活核酶激活核酶染色體損傷染色體損傷n n3、再灌注性心律失常、再灌注性心律失常n 4、促進(jìn)氧自由基生成、促進(jìn)氧自由基生成組織損傷組織損傷n 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 使鈣依賴性蛋使鈣依賴性蛋白酶活性白酶活性 促使促使XD轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為XO自自由基生成由基生成組織損傷組織損傷肌原纖維過(guò)度收縮肌原纖維過(guò)度收縮肌纖維斷裂肌纖維斷裂n （1） 缺血缺血-再灌注后使缺血心肌重新再灌注后使缺血心肌重新獲得能量，且細(xì)胞內(nèi)獲得能量，且細(xì)胞內(nèi)高高Ca2+ 肌原纖維過(guò)肌原纖維過(guò)度收縮，甚至導(dǎo)致肌纖維斷裂。度收縮，甚至導(dǎo)致肌纖維斷裂。n n （

31、2）再灌注后使缺血期堆積的）再灌注后使缺血期堆積的H+ 迅迅速移出，減輕或消除了速移出，減輕或消除了H+ 對(duì)心肌收縮的抑對(duì)心肌收縮的抑制制肌原纖維過(guò)度收縮。肌原纖維過(guò)度收縮。n無(wú)復(fù)流現(xiàn)象無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon):(no-reflow phenomenon):缺血組織或器官，重新恢復(fù)血液灌注缺血組織或器官，重新恢復(fù)血液灌注后部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液后部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流灌流n機(jī)制：機(jī)制：中性粒細(xì)胞激活及致炎因子釋中性粒細(xì)胞激活及致炎因子釋放引起微血管床及血液流變學(xué)改變放引起微血管床及血液流變學(xué)改變?nèi)?、三、白?xì)胞的激活白細(xì)胞的激活機(jī)制 ( (一一)

32、 ) 再灌注時(shí)白細(xì)胞的激活再灌注時(shí)白細(xì)胞的激活 內(nèi)皮釋放內(nèi)皮釋放粘附分子粘附分子白細(xì)胞釋放白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì)趨化介質(zhì)白細(xì)胞白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞1. 1.黏附分子的釋放和表達(dá)增多黏附分子的釋放和表達(dá)增多 由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間，由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱?？偡Q。2.2.炎性介質(zhì)的釋放炎性介質(zhì)的釋放3.3.趨化因子的釋放趨化因子的釋放 ( (二二) )中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷 微血管通透性微血管通透性自由基、粒細(xì)胞自由基、粒細(xì)胞血液流變學(xué)改變血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚

33、白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢集、血流緩慢微血管口徑的改變微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì) (1)(1)微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變 白細(xì)胞集聚、黏附嵌頓白細(xì)胞集聚、黏附嵌頓,堵塞微血管堵塞微血管 (2)(2)微血管口徑的改變微血管口徑的改變 a. 缺血缺血VEC腫脹腫脹管腔狹窄管腔狹窄阻礙血液灌注阻礙血液灌注b. 被激活的被激活的VEC、中性粒細(xì)胞釋放縮血管物質(zhì)、中性粒細(xì)胞釋放縮血管物質(zhì),擴(kuò)血擴(kuò)血管物質(zhì)管物質(zhì)血管口徑變細(xì)血管口徑變細(xì)血液灌流障礙血液灌流障礙1. 1.產(chǎn)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象產(chǎn)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象損傷組織細(xì)胞損傷組織細(xì)胞2.釋放多種活性因

34、子,導(dǎo)致心肌組織和內(nèi)皮細(xì)胞損傷1)1)釋放炎癥介質(zhì)釋放炎癥介質(zhì)局部炎癥反應(yīng)局部炎癥反應(yīng)損傷組織細(xì)胞損傷組織細(xì)胞2)2)釋放多種活性酶釋放多種活性酶3)WBC3)WBC通過(guò)呼吸爆發(fā)通過(guò)呼吸爆發(fā)活性氧活性氧ROSROS損傷組織細(xì)胞損傷組織細(xì)胞IRI機(jī)制小結(jié)機(jī)制小結(jié)血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮- -中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞自由基自由基是各種損傷機(jī)制學(xué)說(shuō)中重要的啟動(dòng)因素。是各種損傷機(jī)制學(xué)說(shuō)中重要的啟動(dòng)因素。鈣超載鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路。是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路。白細(xì)胞激活與微循環(huán)障礙白細(xì)胞激活與微循環(huán)障礙是是IRIIRI引起各臟器功能障礙的引起各臟器功能障礙的關(guān)鍵原因。關(guān)鍵原因。鈣超載鈣超載OFROFR代

35、謝、能量紊亂代謝、能量紊亂 第第3 3節(jié)節(jié) IRIIRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化 一、心臟一、心臟IRIIRI時(shí)的變化時(shí)的變化 心功能變化心功能變化發(fā)生率：發(fā)生率：50-80%室性心律失常多見(jiàn)室性心律失常多見(jiàn)1. 1. 再灌注性心律失常再灌注性心律失常 （reperfusion arrhythmiareperfusion arrhythmia ） 鈣超載鈣超載, ,持續(xù)性內(nèi)向電流持續(xù)性內(nèi)向電流, ,形成延遲后除極形成延遲后除極再灌注心肌再灌注心肌APD(APD(動(dòng)作電位時(shí)程動(dòng)作電位時(shí)程) )的不均一性的不均一性機(jī)機(jī)制制2. 2. 再灌注性心肌頓抑再灌注性心肌頓抑心肌頓抑心肌

36、頓抑myocardial stunning可逆性可逆性損傷損傷不可逆不可逆性損傷性損傷心肌舒縮心肌舒縮功能功能器質(zhì)性器質(zhì)性損傷損傷心肌頓抑（心肌頓抑（myocardial stunningmyocardial stunning）：心肌心肌缺血再灌注后，血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常缺血再灌注后，血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的短暫的可逆性短暫的可逆性收縮功能收縮功能降低的現(xiàn)象降低的現(xiàn)象。自由基自由基鈣超載鈣超載“癡呆癡呆”心心肌肌 患者診斷為急性前間壁性心肌梗死患者診斷為急性前間壁性心肌梗死, ,查體查體:BP100/75mmHg,:BP100/75mmHg,心率心率3737次次/ /分分, ,律齊律齊, ,給予尿激酶溶栓給予尿激酶溶栓, , 但約但約10min10min時(shí)心電監(jiān)護(hù)時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速及顯示出現(xiàn)室性早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速及室顫，此為室顫，此為再灌注性心律失常再