確認(rèn)與驗(yàn)證-培訓(xùn)2014.05.29課件

1、 Process validation and Cleaning validation 工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證技術(shù)質(zhì)量部高巖2014年10月 主 要 內(nèi) 容 1. 驗(yàn)證是什么-What？ 2. 為什么要驗(yàn)證-Why？ 3. 什么時(shí)候開展驗(yàn)證-When？ 4. 怎樣開展驗(yàn)證-How? 5. 確認(rèn)和驗(yàn)證缺陷項(xiàng)分級及舉例1、What-驗(yàn)證是什么清潔驗(yàn)證（Cleaning Validation） 清潔驗(yàn)證是通過文件證明清潔程序有效性的活動(dòng)。其目的是為了證明清潔后，設(shè)備上生產(chǎn)的其他產(chǎn)品、清潔劑以及微生物的殘留物，達(dá)到可接受的標(biāo)準(zhǔn)，從而避免產(chǎn)品的污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的對象 1. 清潔驗(yàn)證對于多種產(chǎn)品共用的

2、設(shè)施來說是十分重要的，尤其是設(shè)備、消毒清潔程序、潔凈服的清潔。 2. 直接接觸API的共用設(shè)備表面，必須考察活性成分、清潔劑和微生物的殘留污染；專用設(shè)備和沒有接觸藥品成分的設(shè)備，不必對活性成分進(jìn)行考察，但必須考慮清潔劑和微生物的殘留污染； 3. 非關(guān)鍵的清潔不需要清潔驗(yàn)證：同一產(chǎn)品或同一中間體的不同批次間的清潔、地板墻壁的清潔、容器外部的清潔、生產(chǎn)后續(xù)中間體時(shí)。1.清潔驗(yàn)證（清潔驗(yàn)證（Cleaning Validation）GMP（143條） 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效的防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取

3、樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 設(shè)備使用情況1.考察設(shè)備的放置時(shí)間，確定常規(guī)生產(chǎn)中設(shè)備允許的放置時(shí)間 設(shè)備最后一次使用與清潔之間的最大時(shí)間間隔待清潔放置時(shí)間1.清潔驗(yàn)證（清潔驗(yàn)證（Cleaning Validation）設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 設(shè)備的使用情況 清潔劑和消毒劑的選擇 取樣方法、取樣回收率和位置 殘留物的性質(zhì)和限度有許多物質(zhì)可能對藥品造成污染：微生物、設(shè)備生產(chǎn)的前一產(chǎn)品（API和輔料）、空氣中的污染物（粉塵、顆粒物）、清潔劑、消毒劑、潤滑油、一些分解副

4、產(chǎn)物 清潔過程中使用強(qiáng)酸強(qiáng)堿或殘留的放置等原因，使產(chǎn)品殘留物分解； 清潔過程使用的清潔劑的分解； 殘留物檢驗(yàn)方法及其靈敏度 1.清潔驗(yàn)證（清潔驗(yàn)證（Cleaning Validation）2. Why-為什么要驗(yàn)證2. Why-為什么要驗(yàn)證 首先而且是最重要的原因：從20世紀(jì)70年代大容量注射劑開始到現(xiàn)在，驗(yàn)證已成為一項(xiàng)全球性的對衛(wèi)生保健業(yè)幾乎每個(gè)工藝的監(jiān)管要求。驗(yàn)證已成為GMP和質(zhì)量保證系統(tǒng)（QA）的一個(gè)基本要素。 為了確保藥品的安全、有效，不能只通過檢驗(yàn)控制藥品的質(zhì)量，應(yīng)該對每一工藝的每一個(gè)關(guān)鍵步驟進(jìn)行設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，以證明某個(gè)特定的工藝能持續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。 WHO相關(guān)

5、法規(guī)：相關(guān)法規(guī)：WHO TRS 961 annex3 part4 確認(rèn)和驗(yàn)證WHO TRS 937 annex4 GMP補(bǔ)充指南：驗(yàn)證（含7個(gè)附件）WHO TRS 961 annex5 WHO GMP：非無菌制劑藥品HVAC系統(tǒng)WHO TRS 970 annex2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：制藥用水 FDA相關(guān)法規(guī)：相關(guān)法規(guī)：FDA cGMP FDA-GfI-004 FDA-GMP FOR Process Validation General Principles and Practices工藝驗(yàn)證的基本原則和操作FDA高純水檢查指南、FDA-IG-011清洗過程驗(yàn)證檢查指南歐盟相關(guān)法規(guī)：歐盟相關(guān)

6、法規(guī)：歐盟 GMP annex 15 附件15：確認(rèn)和驗(yàn)證中國相關(guān)法規(guī)：中國相關(guān)法規(guī)：中國 GMP （2010版） 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 2. Why-為什么要驗(yàn)證-續(xù)2. 為什么要驗(yàn)證-續(xù) 但如果把重點(diǎn)只放在法規(guī)合規(guī)性并作為基本原則，降低了驗(yàn)證其他益處的作用。不合格品和重復(fù)性工作的降低；公用系統(tǒng)成本的降低；基本建設(shè)費(fèi)用的避免；有關(guān)工藝失敗產(chǎn)生的投訴減少；中控及成品檢測的減少；工藝偏差更快速、準(zhǔn)確的調(diào)查；新設(shè)備更快捷、更可靠的啟動(dòng)；開發(fā)研究更容易放大；設(shè)備維護(hù)更方便；員工對工藝認(rèn)識(shí)的提高；自動(dòng)化更快速但由于這些益處很難量化（減少檢驗(yàn)量、延長時(shí)間間隔等），因此還沒有被顯著意識(shí)到，制藥行業(yè)在驗(yàn)證實(shí)施

7、過程中的一個(gè)主要的缺點(diǎn)之一。3. When-什么時(shí)候開展驗(yàn)證3. When-什么時(shí)候開展驗(yàn)證新廠房、設(shè)備、公共設(shè)施和系統(tǒng)，工藝和規(guī)程： 開展全部的驗(yàn)證，包括URS、DQ、IQ、OQ、PQ、PV、CV等。且是有嚴(yán)密的邏輯時(shí)間順序的。驗(yàn)證總流程持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為1. 定期回顧： 1）在首次確認(rèn)后，廠房、設(shè)施、設(shè)備可以通過日常監(jiān)測數(shù)據(jù)、維護(hù)、校準(zhǔn)、工作日志、偏差、變更等的定期回顧確保其確認(rèn)狀態(tài)，這種周期性的回顧可認(rèn)為是再確認(rèn)；可以由周期性評估數(shù)據(jù)和信息以確定是否有必要進(jìn)行再驗(yàn)證或再確認(rèn)（提示：必須科學(xué)、真實(shí)、有效） 。 2）在首次驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)開展產(chǎn)品質(zhì)量、清潔效果的回顧，根

8、據(jù)回顧情況開展再驗(yàn)證。2. 周期性再確認(rèn)和再驗(yàn)證 再確認(rèn)的頻率應(yīng)該根據(jù)例如和校準(zhǔn)、驗(yàn)證和維護(hù)相關(guān)的結(jié)果分析來確定的。 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。再驗(yàn)證的頻率和范圍應(yīng)該利用風(fēng)險(xiǎn)性方法并結(jié)合歷史數(shù)據(jù)的回顧來確定。3. 當(dāng)發(fā)生重大改變 發(fā)生重大變更后要進(jìn)行再確認(rèn)和再驗(yàn)證，應(yīng)該把再確認(rèn)和再驗(yàn)證作為變更控制程序的一部分。3. When-什么時(shí)候開展驗(yàn)證4. How-怎么開展驗(yàn)證4. how-怎么開展驗(yàn)證開展驗(yàn)證需要的資源： 時(shí)間：驗(yàn)證實(shí)施要有嚴(yán)格的時(shí)間安排和邏輯性，新的工藝通常是在將其帶 進(jìn)常規(guī)操作之前的最后一個(gè)階段進(jìn)行的。 成本： 需要專門的人員、昂貴的技術(shù)、專用的設(shè)備、樣品量的

9、增 加、樣品的檢驗(yàn)、分析方法的開發(fā)等； 人： 需要來自各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的專家組成的團(tuán)隊(duì)的合作藥劑人員， 工藝人員，計(jì)量人員，分析人員，生物技術(shù)人員，工程人員及 QA驗(yàn)證專家等 因此，公司應(yīng)該對驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行積極地協(xié)調(diào)和管理，驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)要明確各個(gè)團(tuán)隊(duì)成員的責(zé)任。公司的最高管理層應(yīng)當(dāng)要理解，進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證項(xiàng)目是需要人力，時(shí)間和資金的，因此要為工作的開展提供必要的資源。 驗(yàn)證主計(jì)劃（VMP）要對整個(gè)驗(yàn)證操作、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和計(jì)劃進(jìn) 行全面安排。 VMP的核心是所有驗(yàn)證項(xiàng)目的列表和時(shí)間安排。要包括所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和過程控制、技術(shù)操作相關(guān)的驗(yàn)證活動(dòng)。它還包括關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、控制設(shè)備的確認(rèn)。 如果是一些大型項(xiàng)目，比

10、如說建造新的廠房等，往往是單獨(dú)編寫一份VMP，成為整個(gè)項(xiàng)目管理的一部分。 VMP是個(gè)概述性文件，因此它應(yīng)當(dāng)要簡潔明了 。包括：公司的驗(yàn)證方針 、所有驗(yàn)證活動(dòng)的組織結(jié)構(gòu) 和人員職責(zé) 、提供其它文件的引用號、驗(yàn)證方式（前瞻性驗(yàn)證，現(xiàn)行驗(yàn)證，回顧性驗(yàn)證）、所需驗(yàn)證活動(dòng)（開展風(fēng)險(xiǎn)評估確定，所有驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)要以矩陣的形式進(jìn)行概述和編排，對完成整個(gè)驗(yàn)證所需的人員(包括所需的培訓(xùn))、設(shè)備和其它特殊要求進(jìn)行估計(jì)，要簡要說明那些工廠和工藝等的特殊性質(zhì)和要求） 、再驗(yàn)證要求、關(guān)鍵合格標(biāo)準(zhǔn)、方案和報(bào)告所用的格式的描述或參引 、所需的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) 、規(guī)劃和時(shí)間安排 （驗(yàn)證安排需要進(jìn)行定期更新 ）、變更控制

11、 等。4. how-怎么開展驗(yàn)證4. how-怎么開展驗(yàn)證具體驗(yàn)證實(shí)施： 具體每一個(gè)驗(yàn)證的開展，包括系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn)、工藝清潔驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證等?；玖鞒淌沁M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、根據(jù)分析結(jié)果確定驗(yàn)證項(xiàng)目，編制驗(yàn)證方案、方案審核批準(zhǔn)、培訓(xùn)、驗(yàn)證實(shí)施、編制驗(yàn)證報(bào)告、對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出結(jié)論和建議,報(bào)告審核批準(zhǔn)；系統(tǒng)回顧、變更控制和再驗(yàn)證。 4.1 廠房設(shè)施設(shè)備確認(rèn) 確認(rèn)應(yīng)該在工藝驗(yàn)證執(zhí)行前來完成。確認(rèn)的過程應(yīng)該是一個(gè)邏輯的、系統(tǒng)的過程，應(yīng)該從廠房、設(shè)備、公共設(shè)施的設(shè)計(jì)及DQ開始。有些設(shè)備只需要安裝確認(rèn)（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（OQ），因?yàn)檎J(rèn)為設(shè)備、公共設(shè)施或系統(tǒng)的正確運(yùn)行就可以證明其性能的有效性。但重要設(shè)備和關(guān)鍵設(shè)

12、施和系統(tǒng)需要IQ、OQ和PQ。4. how-怎么開展驗(yàn)證確認(rèn)需求的評估確定系統(tǒng)影響性評估 DI-直接影響性系統(tǒng)：需進(jìn)行系統(tǒng)的IQ、OQ、PQ。 II-間接影響性系統(tǒng)：經(jīng)評估需進(jìn)行確認(rèn)的，可只進(jìn)行IQ/OQ。 NI-無影響性系統(tǒng)：不需進(jìn)行確認(rèn)。4. how-怎么開展驗(yàn)證確認(rèn)需求的評估確定系統(tǒng)影響性評估依據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析評估：1）系統(tǒng)是否直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性；2）系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸，并對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)3）系統(tǒng)是否為產(chǎn)品生產(chǎn)提供輔料、產(chǎn)品成分或溶劑，而這些物質(zhì)的質(zhì)量（或缺失）可能對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)；4

13、）系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導(dǎo)致清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)；5）系統(tǒng)是否會(huì)提供一個(gè)合適的環(huán)境（如氮?dú)獗Ｗo(hù)、溫濕度維護(hù)，且這些參數(shù)為產(chǎn)品關(guān)鍵參數(shù)的一部分時(shí)）來控制與患者相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；6）系統(tǒng)是否產(chǎn)生、處理或存儲(chǔ)用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)或電子記錄（21 CFR Part11和EU GMP Vol.4,Annex.11）；7）系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保護(hù)，若失敗會(huì)給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量的下降8）系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識(shí)別信息（如：批號、有效期、防偽標(biāo)志等）；9）系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響，但是支持直接影響系統(tǒng)。 以上所列符合任何1項(xiàng)，系統(tǒng)即必須被

14、評估為直接影響系統(tǒng)；符合即為間接影響系統(tǒng)。此外系統(tǒng)，為無影響系統(tǒng)。4. how-怎么開展驗(yàn)證確認(rèn)需求的確定4. how-怎么開展驗(yàn)證廠房/公共設(shè)施影響級別性能規(guī)范方案文件URSDQFATGEPSAT/IQOQPQCSVCLVO&MMSOPCP廠房設(shè)施DIRRNRRRNNNRNR純化水處理系統(tǒng)DIRRRRRRRRNRRN純化水管道系統(tǒng)DIRRNRRRRNNRRN潔凈空調(diào)機(jī)組DIRRRRRRRRNRRN空調(diào)BMS系統(tǒng)DIRRNRRRRRNRRN空調(diào)除塵系統(tǒng)IIRRNRRRRNNRRN空調(diào)除濕系統(tǒng)DIRRNRRRRNNRRN工藝設(shè)備稱量亭（原料）DIRRRNRRRRRRRR高速壓片機(jī)（篩片機(jī)、金屬探

15、測器、真空除塵器） DIRRRNRRRRRRRR4.1.1 設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ基本原則 設(shè)計(jì)確認(rèn)是確認(rèn)廠房、系統(tǒng)、設(shè)備的設(shè)計(jì)滿足用戶需求說明書URS和環(huán)保、安全和消防方面的相關(guān)條例和規(guī)范的要求，一般包括但不限于以下內(nèi)容：1）確認(rèn)所需文件資料及設(shè)計(jì)圖紙齊全。2）確認(rèn)設(shè)計(jì)圖紙中內(nèi)容應(yīng)與URS內(nèi)容相對應(yīng)，并符合URS要求。 在設(shè)計(jì)階段，應(yīng)當(dāng)要有有效的變更管理程序。對原有的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了任一更改，都應(yīng)進(jìn)行記錄，并要對設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)及管路和設(shè)備圖做相應(yīng)的更新。 4. how-怎么開展驗(yàn)證4.1.2 安裝確認(rèn)原則(a) 根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用戶采購標(biāo)準(zhǔn)對所用的已安裝設(shè)備進(jìn)行正式系統(tǒng)的核查。書面記錄

16、應(yīng)包括所有系統(tǒng)元件，管路和儀表的標(biāo)識(shí)及所有安裝好的設(shè)備符合既定要求，說明已安裝設(shè)備與工廠功能標(biāo)準(zhǔn)和工藝流程圖之間的一致性。 (b) 整理對比供應(yīng)商提供的相關(guān)程序，草擬校驗(yàn)，維護(hù)和清洗要求的程序，最終作為正式的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，成為公司SOP系統(tǒng)的一部分。(c) 確立正確的操作要求，并要進(jìn)行檢測確保設(shè)備在正常情況下和“最壞情況”下都能得到正確地運(yùn)行。(d) 對于新的設(shè)備，應(yīng)當(dāng)要確立操作者培訓(xùn)要求，并形成文件。 (e) 在安裝確認(rèn)階段，公司應(yīng)當(dāng)要將安裝設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)要求整理成文件，應(yīng)當(dāng)要將新設(shè)備和預(yù)防性維護(hù)要求添加到制藥企業(yè)的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃中去。應(yīng)當(dāng)要根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商規(guī)格和操作規(guī)程草擬設(shè)備的

17、清洗要求，包括消毒要求。經(jīng)過操作確認(rèn)(OQ)的觀察和性能確認(rèn)(PQ)階段的的確認(rèn)之后，應(yīng)將草擬的設(shè)備清洗要求正式確定。 4. how-怎么開展驗(yàn)證4.1.3 運(yùn)行確認(rèn)原則(a) OQ應(yīng)當(dāng)要確認(rèn)設(shè)備或工廠的關(guān)鍵變量：需對關(guān)鍵變量進(jìn)行哪些研究，這些研究的先后順序，要用到的測量設(shè)備，所要符合的合格標(biāo)準(zhǔn)。(b) OQ時(shí)可以采用模擬產(chǎn)品，關(guān)鍵變量的研究包括：操作的上下限和環(huán)境，通常被稱之為“最壞情況”條件。 (c) 成功完成OQ之后應(yīng)當(dāng)確定設(shè)備的操作規(guī)程，并對操作者進(jìn)行培訓(xùn)。(d) IQ所起草的清洗程序，在OQ后可成為正式的SOP。這些SOP都應(yīng)當(dāng)，在性能確認(rèn)(PQ)階段得到驗(yàn)證。(e) 在成功完成IQ

18、和OQ之后，設(shè)備就可以準(zhǔn)許正式進(jìn)入工藝驗(yàn)證。在此之前，應(yīng)當(dāng)要完成校準(zhǔn)，清洗，預(yù)防性維護(hù)和操作者培訓(xùn)要求。 PQ在一些情況下可以和OQ合并實(shí)施。(f) 確認(rèn)報(bào)告得出明確的結(jié)論以及后續(xù)建議，如：警戒限行動(dòng)限、日常監(jiān)測計(jì)劃（項(xiàng)目、頻次）、操作建議（自凈操作、恢復(fù)時(shí)間控制、溫濕度控制設(shè)定策略、高效檢漏頻次、其他維護(hù)保養(yǎng)建議）等。4. how-怎么開展驗(yàn)證4.1.4 再確認(rèn)原則 只有根據(jù)變更控制程序?qū)⒁M(jìn)行的變更進(jìn)行了合格的評審和批準(zhǔn)之后，才能進(jìn)行設(shè)備的改進(jìn)和重新擺放。評審程序應(yīng)當(dāng)要考慮設(shè)備的再確認(rèn)。對于細(xì)小變更或?qū)ψ罱K產(chǎn)品或過程中產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的變更，應(yīng)當(dāng)通過預(yù)防性維護(hù)程序的文件體系進(jìn)行處理。

19、 4. how-怎么開展驗(yàn)證4.2 工藝驗(yàn)證原則 1）驗(yàn)證要進(jìn)行一段時(shí)間，例如，至少應(yīng)該驗(yàn)證三個(gè)連續(xù)批（全部都是生產(chǎn)批規(guī)模），來證明其一致性。同時(shí)要考慮最差狀況情況。要對過程控制和驗(yàn)證有清楚的區(qū)別。過程測試是在每批的生產(chǎn)過程中根據(jù)研究階段制定的標(biāo)準(zhǔn)和方法執(zhí)行的。這些過程測試的目的就是監(jiān)測過程的連續(xù)性。 2）工藝驗(yàn)證應(yīng)與工藝開發(fā)階段確定的或用于臨床和毒理研究的批號的數(shù)據(jù)相比較，數(shù)據(jù)應(yīng)相似或更好。 3）一般工藝驗(yàn)證應(yīng)該至少包括藥品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟和參數(shù)（對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的步驟和參數(shù)）。方案中除工藝介紹和驗(yàn)證計(jì)劃外，還應(yīng)規(guī)定驗(yàn)證批放行、與研發(fā)階段批次比較、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究等方面的要求。 4）驗(yàn)證報(bào)

20、告應(yīng)給出明確的驗(yàn)證結(jié)論，以及后續(xù)生產(chǎn)對工藝參數(shù)確認(rèn)和關(guān)鍵考察項(xiàng)目的監(jiān)測計(jì)劃。有時(shí)新工藝在工藝驗(yàn)證結(jié)束后還需繼續(xù)按驗(yàn)證方式監(jiān)測一定批次，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果逐漸降低監(jiān)測頻次。 5）在一些情況下，工藝驗(yàn)證可以和性能確認(rèn)同時(shí)開展。 6）工藝驗(yàn)證一般應(yīng)該在上市產(chǎn)品生產(chǎn)之前完成（前驗(yàn)證）。常規(guī)生產(chǎn)期間的工藝驗(yàn)證也是可接受的（同步驗(yàn)證）。在任何情況下，不再鼓勵(lì)將回顧性驗(yàn)證應(yīng)用于無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中。4. how-怎么開展驗(yàn)證4.2 工藝驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)1）工藝驗(yàn)證的前提分析方法通過驗(yàn)證，藥典方法也要進(jìn)行確認(rèn)，設(shè)備設(shè)施完成確認(rèn)、儀器儀表經(jīng)過校驗(yàn)、人員進(jìn)行培訓(xùn)。2）影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素的評估確定在產(chǎn)品的開發(fā)階段應(yīng)該確定一系列可能

21、會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。在完成了開發(fā)和優(yōu)化之后，通過工藝驗(yàn)證對需驗(yàn)證的影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行評價(jià)。 實(shí)例3） 取樣計(jì)劃進(jìn)行精心的設(shè)計(jì)何處、何時(shí)、如何、多少 取樣量：GB2828取樣原則 4）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和可接受標(biāo)準(zhǔn) a）中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間過程控制標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) b）趨勢分析和可接受標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)例1 實(shí)例2 壓片過程片重的穩(wěn)定性： 過程能力指數(shù) Cpk 1.33 可接受；Ppk1.00可接受（Cpk取樣量要在120片以 上；Ppk取樣量要在1圈以上） 壓片過程含量均勻度含量評估：I-MR 控制圖 移動(dòng)極差圖 總混均勻度：RSD值，評估最大值Max，最小值Min，中間值Median、 平

22、均值Mean，含量的平均值約接近標(biāo)準(zhǔn)的中間值，說明越穩(wěn)定。 批間的顯著性差異：用單因素方差分析F計(jì)（自由度，誤差） F95%（自由 度，誤差）（minitab ） 5）工藝驗(yàn)證結(jié)論的輸出建議（日常生產(chǎn)監(jiān)測計(jì)劃、警戒限行動(dòng)限、存放方式和時(shí)限等）4. how-怎么開展驗(yàn)證4.3 清潔驗(yàn)證原則 1）清潔驗(yàn)證的目的是證明設(shè)備可始終如一的生產(chǎn)清潔的產(chǎn)品，存在的去污劑和微生物殘留物在可接受的水平上，防止污染和交叉污染的可能性。 2）通常清潔驗(yàn)證適用于關(guān)鍵性的清潔，例如對直接與藥品和API接觸的表面的清潔。非關(guān)鍵清潔一般不需要清潔驗(yàn)證，例如在同一產(chǎn)品的不同批間的清潔，或者是地板、墻壁、管道外壁；但對于產(chǎn)品有

23、可能會(huì)移動(dòng)進(jìn)去的非直接接觸藥品的部位，也要進(jìn)行考慮。比如說，封口，法蘭，攪拌軸，烘箱風(fēng)扇，加熱元件等)。 3）多種產(chǎn)品的共用設(shè)備的清潔的清潔驗(yàn)證很重要，在如儀器、清潔衛(wèi)生處理程序和衣服洗燙方面也要執(zhí)行清潔驗(yàn)證； 4）類似產(chǎn)品和類似工藝的清洗程序是不需要逐個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證的?？尚械姆椒ㄊ菫檫@些類似產(chǎn)品和類似工藝選擇一個(gè)有代表性的范圍，然后根據(jù)所選產(chǎn)品和工藝的相關(guān)關(guān)鍵問題確定一合理的驗(yàn)證方案。再考慮相關(guān)合格標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，則單獨(dú)開展“最壞情況”的驗(yàn)證研究。這類驗(yàn)證工作也被稱之為“括號法”。 5） 清潔程序要至少連續(xù)執(zhí)行三次，并顯示出成功證明了方法已驗(yàn)證。4. how-怎么開展驗(yàn)證4.3 清潔驗(yàn)證原則6）人

24、員 應(yīng)當(dāng)要對負(fù)責(zé)日常清洗的操作工進(jìn)行培訓(xùn)，使其懂得已驗(yàn)證清洗程序的應(yīng)用。由于其固有的不確定性，對人工清洗程序進(jìn)行驗(yàn)證是很困難的。因此，應(yīng)定期檢查參與人工清洗程序的員工。7) 設(shè)備 需仔細(xì)研究設(shè)備，確定關(guān)鍵區(qū)域（這些很難清洗的地方），特別是應(yīng)用了半自動(dòng)或全自動(dòng)CIP系統(tǒng)的大型系統(tǒng)。 對于難去除的產(chǎn)品（如，大型生產(chǎn)中的柏油狀或粘性殘留物），難清洗的設(shè)備（如，流化床干燥器用的包），或有高度安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品（如，有著高效生物制品），應(yīng)當(dāng)要使用專用設(shè)備。8) 微生物方面 對于適宜于微生物繁殖的環(huán)境(如：濕度，溫度，縫隙和粗燥的表面)及儲(chǔ)存時(shí)間都要進(jìn)行考慮。目的在于防止過多的微生物污染. 設(shè)備通常需要保存在

25、干燥的環(huán)境中，且所處的環(huán)境不允許在清洗之后有水份的殘留。9) 取樣 應(yīng)當(dāng)要根據(jù)清洗驗(yàn)證方案進(jìn)行取樣。有兩種可行的取樣方法，表面直接取樣法(擦洗法)和間接取樣法(使用沖洗溶液)。兩種方法結(jié)合使用通常被認(rèn)為是最理想的。 4. how-怎么開展驗(yàn)證4.3 清潔驗(yàn)證原則7）三種最常用的標(biāo)準(zhǔn)為： a）目視清潔（設(shè)備清洗后不允許有可見的殘留）。應(yīng)確定在何濃度下大部分活性成分是可見的（一般為1.0-4.0g/ cm2 ）。該標(biāo)準(zhǔn)不適用于高效價(jià)低劑量的藥品； b）甲產(chǎn)品出現(xiàn)在乙產(chǎn)品的量，不能多過10ppm（作為起始原料中重金屬的基礎(chǔ)）； c）一個(gè)產(chǎn)品殘留在其后續(xù)產(chǎn)品最大日劑量中的水平,不能超過其最小治療劑量的

26、0.1% 應(yīng)采用上述三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中最為嚴(yán)格的一個(gè)。8）清潔方法有效性的回顧： 驗(yàn)證后，應(yīng)對清潔程序進(jìn)行適當(dāng)時(shí)間間隔的監(jiān)測，以確保其用于日常生產(chǎn)的有效性，這種監(jiān)測可以是可行性通過測試或目測來監(jiān)測。清潔方法的有效性需定期進(jìn)行回顧。根據(jù)清潔驗(yàn)證報(bào)告中的結(jié)論和建議，制定定期監(jiān)測計(jì)劃，確定日常定期監(jiān)測的對象、項(xiàng)目、限度、頻次、取樣位置等。一般手工清潔方法的監(jiān)測頻次為1批/10批生產(chǎn)，CIP方法的監(jiān)測頻次為1次/20批生產(chǎn)。取樣位置可選擇驗(yàn)證中確定的最難清潔點(diǎn)或清潔后檢測的最差點(diǎn)，取樣點(diǎn)數(shù)一般可以少于驗(yàn)證的取樣點(diǎn)數(shù)。在定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧中，也可通過質(zhì)量的偏差等的分析，發(fā)現(xiàn)由于清潔方法造成的異常。 4. how

27、-怎么開展驗(yàn)證4.3 清潔驗(yàn)證原則清洗驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括如下內(nèi)容：驗(yàn)證的目的，進(jìn)行和批準(zhǔn)驗(yàn)證研究的責(zé)任，所用設(shè)備的描述，生產(chǎn)結(jié)束和清洗程序開始之間的間隔時(shí)間（8-12h）、設(shè)備清潔后至下次使用前所經(jīng)過的時(shí)間間隔以及同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)間間隔和檢驗(yàn)方法確定, 連續(xù)進(jìn)行的清洗循環(huán)的次數(shù)，取樣程序，并要說明采用該取樣程序的理由，明確確定取樣點(diǎn)，回收研究的研究資料（一般80%為良好，50%為合理，低于50%可疑；相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD20% ）分析方法及方法的檢測限和定量限，合格標(biāo)準(zhǔn)，包括設(shè)定限度的理由，根據(jù)“括號法Bracketing”概念，該驗(yàn)證所適用的其它產(chǎn)品，工藝和設(shè)備4. how-怎么開展驗(yàn)證5.