某粉針申報(bào)資料 新藥申報(bào)資料（全面）

1、注射用炎琥寧（化學(xué)藥品6類(lèi)）申報(bào)資料目錄第一部分 綜述資料1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對(duì)研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。第二部分 藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述。8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。13、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三部分 藥理毒理研究

2、資料16、藥理毒理研究資料綜述。21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。第四部分 臨床研究資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。藥品名稱中文名： 注射用炎琥寧英文名： Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinatefor Injection漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式為：分子式： C28H34KN

3、aO10·H2O分子量： 610.68注射用炎琥寧注冊(cè)申報(bào)證明性文件注射用炎琥寧屬已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，本次申請(qǐng)的注冊(cè)分類(lèi)為化學(xué)藥第6類(lèi)，我公司為藥品生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)提供以下證明性文件：1、我公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件；2、與本品直接接觸的藥品包裝材料和容器注冊(cè)證復(fù)印件；3、對(duì)他人專利權(quán)不構(gòu)成侵權(quán)的保證書(shū)。保證書(shū)炎琥寧原料及其制劑是-公司研制的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物，經(jīng)檢索，本申請(qǐng)中藥物、處方、工藝等，對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)。本申請(qǐng)人對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé)。-藥業(yè)有限公司2003年12月注射用炎琥寧立題目的與依據(jù)一.研制目的和注冊(cè)分類(lèi)穿心蓮內(nèi)酯(Androgra

4、pholide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata Nees中提取到的二萜內(nèi)酯類(lèi)化合物,是中藥穿心蓮的主要有效成份之一,具有清熱解毒、涼血消腫等功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物(如脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等功能。(1) 我公司所研制的注射用炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽),已有同類(lèi)產(chǎn)品上市。按照藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，該藥屬化藥6類(lèi)。二.炎琥寧的臨床應(yīng)用情況 1.穿心蓮抗癌的體外實(shí)驗(yàn)(2) 實(shí)驗(yàn)證明穿心蓮提取物在低濃度下(5ug/ml)只對(duì)SW620

5、表現(xiàn)出一些增殖抑制作用(約28%),而在高濃度下(500ug/ml)對(duì)HepG2(人體肝癌細(xì)胞株)的增殖抑制作用特別強(qiáng)烈,高于90%。對(duì)人體腸腺細(xì)胞株SW620、LS180、和HT129的增殖抑制率分別為40%、34%和48%。2. 對(duì)機(jī)體免疫功能的影響(3)：穿心蓮水煎劑在體外能提高人體白細(xì)胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力。口服穿心蓮能使腫瘤病人及其它病人或健康人對(duì)舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型超敏反應(yīng)增強(qiáng)。3.穿心蓮提取物對(duì)心血管系統(tǒng)作用的臨床實(shí)驗(yàn)(4) 臨床實(shí)驗(yàn)中研究了穿心蓮提取物對(duì)63例心腦血管疾病患者服藥后3小時(shí)或一周的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)穿心蓮對(duì)1及5分鐘血小板聚集率均有明顯抑制作用,且隨用藥時(shí)間

6、延長(zhǎng)(1周后)療效更顯著。通過(guò)20名志愿者服藥前后血漿及血小板5-羥色胺測(cè)定,證明穿心蓮能顯著抑制血小板釋放5-羥色胺.透射電鏡觀察到無(wú)論體外用藥還是服藥,穿心蓮均能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板管導(dǎo)系統(tǒng)擴(kuò)張及顆粒釋放。4.炎琥寧治療小兒急性上呼吸道感染154例（5） 本次實(shí)驗(yàn)共選急性上呼吸道感染病例300例，其中治療組（炎琥寧粉針劑）154例，對(duì)照組（病毒唑注射液）146例。治療3天后的結(jié)果如下：治療組痊愈70例（45.5%），顯效45例（29.2%），有效34例（22.1%），無(wú)效5例（3.3%），總有效率78.8%；對(duì)照組痊愈率38例（26.0%），顯效32例（21.9%），有效45例（30

7、.8%），無(wú)效31例（21.1%），總有效率78.8%。治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。 5.炎琥寧注射液治療小兒肺炎56例療效觀察（6） 將106例住院病人隨機(jī)分為治療組56例,對(duì)照組50例(青霉素和氧哌嗪青霉素)。治療組中治愈45例(80.4%);好轉(zhuǎn)11例(19.6%);總有效率100%。對(duì)照組中治愈39例(78%);好轉(zhuǎn)11例(22%);總有效率100%。觀察4項(xiàng)指標(biāo)兩組有顯著差異,結(jié)果如表1所示.表明炎琥寧治療小兒肺炎在退熱、止咳、肺部羅音消失、X線片炎癥吸收方面優(yōu)于對(duì)照組。表1主要觀察指標(biāo)比較組別退熱(D)止咳(D)羅音消失(D)X片炎癥吸收(D)治療組3.51±0.276.7

8、1±0.396.14±0.297.43±0.70對(duì)照組5.40±0.355.65±0.688.37±0.569.30±0.226.炎琥寧凍干粉佐治嬰幼兒輪狀病毒性腹瀉療效觀察(7) 將患兒隨機(jī)分為觀察組120例(炎琥寧凍干粉),對(duì)照組100例(葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組用藥后平均退燒時(shí)間(1.50±0.11)天;平均腹瀉停止時(shí)間(2.15 ±0.11)天。對(duì)照組平均退燒時(shí)間(2.20±0.31)天;平均腹瀉停止時(shí)間(3.50±0.18)天。兩組比較有明顯的差異。

9、三.炎琥寧的市場(chǎng)分析 炎琥寧為中藥穿心蓮的提取物，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，成鹽完全，保證了產(chǎn)品的純度和溶解度。具有抗病毒、抗菌雙重功效，并且臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。其適應(yīng)癥廣泛，發(fā)病人群廣，市場(chǎng)容量大。目前國(guó)內(nèi)僅有重慶藥友制藥有限公司獨(dú)家生產(chǎn)，其零售價(jià)格為0.2g*1支/ 38.67元。我公司研制的該品主要為炎琥寧原料和炎琥寧凍干粉針劑，在一定程度上引進(jìn)了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，滿足了市場(chǎng)的進(jìn)一步需求，降低了人民的用藥負(fù)擔(dān)。參考文獻(xiàn):1劉新建，等.穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的藥理研究進(jìn)展.中藥材.2003，26（2）：135-138.1. 李玉祥,等.中草藥抗癌的體外試驗(yàn).中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)

10、.1999,30(1):37-42.2. 彭光勇,等.蓮必治注射液(穿心蓮內(nèi)酯)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用.中國(guó)中藥雜志.27.2.2002年2月.3. 王建升,等.穿心蓮藥理研究最新進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè).1998.20.6.4. 龐金敏.炎琥寧治療小兒急性上呼吸道感染154例.中原醫(yī)刊.30.6.2003年3月.5. 李家才,等.炎琥寧注射液治療小兒肺炎56例療效觀察.中國(guó)廠礦醫(yī)學(xué).2003,16(1):66-676. 孫彥啟,等.炎琥寧凍干粉佐治嬰幼兒輪狀病毒性腹瀉療效觀察.山東醫(yī)藥.2003,43(9):45-46主要研究結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)注射用炎琥寧在我國(guó)已有生產(chǎn)，現(xiàn)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已上升為國(guó)

11、家標(biāo)準(zhǔn)，我公司立項(xiàng)進(jìn)行了該藥的研制，先后進(jìn)行了處方工藝研究、質(zhì)量研究、臨床前藥理毒理研究等，現(xiàn)將主要研究結(jié)果總結(jié)如下：一、藥學(xué)研究：1、處方工藝研究：本品為凍干針劑，參考注射用炎琥寧國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-（HD-0043）-2002，確定本品處方為：40mg規(guī)格： 120mg規(guī)格炎琥寧 40g 炎琥寧 120g注射用水 適量 注射用水 適量 1000瓶 1000瓶經(jīng)影響因素考察，表明本品pH值在6.0-8.0范圍內(nèi)，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（40和60）和強(qiáng)光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測(cè)定，其各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較均無(wú)明顯差異。2、質(zhì)量研究：參照國(guó)家藥品

12、標(biāo)準(zhǔn)第一冊(cè)（化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）炎琥寧的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS- 10001-(HD-0043)-2002及中國(guó)藥典2000年版二部對(duì)本品進(jìn)行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測(cè)定等項(xiàng)試驗(yàn)。結(jié)果表明，三批樣品均能符合該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，為更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，將原標(biāo)準(zhǔn)中熱源檢查修訂為細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。3、穩(wěn)定性試驗(yàn)：對(duì)自制三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性，主要考察項(xiàng)目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)與0時(shí)間比較均無(wú)明顯變化，此項(xiàng)工作仍在繼續(xù)中。二、臨床前藥理毒理研究：1、藥理學(xué)炎琥寧系穿

13、心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有抗早、中孕作用。2、毒理學(xué)（1）急、慢性毒性：靜注和腹腔注射LD50分別為600±20mg/kg和675±30mg/kg。給大鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg，每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、食欲、毛色、活動(dòng)、肝腎功及主要臟器病檢等均無(wú)明顯影響。（2）過(guò)敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)及肌肉刺激性試驗(yàn)

14、結(jié)果表明，本品無(wú)致敏性、無(wú)溶血性、對(duì)血管及肌肉僅有輕度刺激性。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝可行，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性良好，基本達(dá)到臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)。注射用炎琥寧說(shuō)明書(shū)樣稿【藥品名稱】通用名：注射用炎琥寧英文名：Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式為:分子式：C28H34KNaO10·H2O分子量：610.68【性狀】本

15、品為白色或微黃色粉末或塊狀物?！舅幚矶纠怼?藥理本品能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有抗早、中孕作用。2毒理本品靜注和腹腔注射LD50分別為600±20 mg/kg和675±30 mg/kg。給大白鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg,每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、食欲、毛色、活動(dòng)、肝腎功及主要臟器病檢等均無(wú)明顯影響，是安全的?！具m應(yīng)癥】適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染?！?/p>

16、用法用量】1、肌肉注射。一次40-80mg，一日1-2次。2、靜脈滴注。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注。一日0.16-0.4g，一日1-2次。小兒酌減或遵醫(yī)囑。臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解?！静涣挤磻?yīng)】偶見(jiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)?！窘伞?對(duì)本品過(guò)敏者禁用。2孕婦禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】本品需在輸注前新鮮配制?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品對(duì)胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)葉細(xì)胞有細(xì)胞毒(殺滅作用)，故孕婦禁用?！緝和盟帯啃河昧孔脺p或遵醫(yī)囑?！舅幬锵嗷プ饔谩?、本品忌與酸、堿性藥物或含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉為抗氧劑的藥物配伍。2、本品不宜與氨基糖甙類(lèi)、喹喏酮類(lèi)藥物配伍?！疽?guī)格】（1）40mg （2

17、）120mg【貯藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！景b】 5瓶/盒，西林瓶包裝?！居行凇?暫定2年?！九鷾?zhǔn)文號(hào)】 國(guó)藥準(zhǔn)字H*【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：地址：郵政編碼：電話號(hào)碼：傳真號(hào)碼：網(wǎng)址：注射用炎琥寧說(shuō)明書(shū)起草說(shuō)明炎琥寧是人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（NAS）所制成的鉀、鈉鹽，可用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管肺炎等疾病。我國(guó)現(xiàn)已批準(zhǔn)重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)炎琥寧原料及凍干針，制劑有20mg、40mg、80mg及200mg四種規(guī)格。近年來(lái)，我國(guó)有關(guān)藥監(jiān)部門(mén)按照藥品包裝、標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)管理規(guī)定（暫行）的有關(guān)要求，對(duì)注射用炎琥寧使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修訂，并予以公布。按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法

18、，該藥屬已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，鑒于我公司研制的注射用炎琥寧的劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等均未發(fā)生改變，其使用說(shuō)明書(shū)與修訂后的使用說(shuō)明書(shū)保持一致。注射用炎琥寧（40mg、120mg）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿一、內(nèi)包裝標(biāo)簽樣稿：注射用炎琥寧批準(zhǔn)文號(hào)：產(chǎn)品批號(hào)：生產(chǎn)日期：有效期至：山西普德藥業(yè)有限公司二、小盒樣稿：產(chǎn)品批號(hào)：生產(chǎn)日期：有效期至：注射用炎琥寧【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【主要成份】炎琥寧【適 應(yīng) 癥】本品適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)【用法用量】1、肌肉注射。一次40-80mg，一日1-2次。2、靜脈注射。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注。一日0.16

19、-0.4g，一日1-2次。小兒酌減或遵醫(yī)囑。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)?！静涣挤磻?yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)?！景?裝】5瓶/盒【遮 光】密閉，在陰涼干燥處保存。注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司注射用炎琥寧注射用炎琥寧三、外包裝專用箱樣稿：注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg【包 裝】5瓶/盒×200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！局?量】【產(chǎn)品批號(hào)】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg

20、【包 裝】5瓶/盒×200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！局?量】【產(chǎn)品批號(hào)】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】藥學(xué)研究資料綜述注射用炎琥寧為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，我公司立項(xiàng)進(jìn)行了該藥的研制，現(xiàn)將有關(guān)藥學(xué)研究資料綜述如下：1、處方工藝研究：注射用炎琥寧國(guó)內(nèi)已有生產(chǎn)，參考上市產(chǎn)品及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-（HD-0043）-2002的規(guī)定，研究確定本品的規(guī)格為40mg和120mg兩種，其中40mg為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已有規(guī)格，為滿足市場(chǎng)需要及方便臨床用藥，增加了120mg規(guī)格。本品為冷凍干燥工藝制備而成的粉針劑，工藝操作分三步：炎琥寧用注射用溶解，活性炭吸附，脫炭；測(cè)pH值及中間體含量，除菌

21、過(guò)濾；冷凍干燥；加塞，軋蓋，全檢，包裝，入庫(kù)。經(jīng)處方篩選及影響因素考察，經(jīng)上述工藝制備的樣品在高溫、強(qiáng)光照射條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較無(wú)明顯差異。2、質(zhì)量研究：參照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)第一冊(cè)（化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）炎琥寧的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS- 10001-(HD-0043)-2002及中國(guó)藥典2000年版二部對(duì)本品進(jìn)行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測(cè)定等項(xiàng)試驗(yàn)。并與市售樣品進(jìn)行了各項(xiàng)對(duì)比研究。（1）性狀：三批樣品（兩個(gè)規(guī)格）及市售產(chǎn)品均為微黃色塊狀物，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；（2）鑒別：三批樣品及市售樣品化學(xué)鑒別及離子鑒別均呈正反應(yīng)，紫外鑒別結(jié)果無(wú)明顯差異；（3）檢查：三批樣品及市售樣品溶液的澄

22、清度與顏色、酸堿度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、裝量、無(wú)菌、熱源、澄明度均符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒毒檢查，結(jié)果均小于1.5EU/mg，符合規(guī)定。（4）含量測(cè)定：本品用紫外分光光度法進(jìn)行含量測(cè)定，方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。三批樣品及上市樣品含量均在90.0%-110.0%之間。3、穩(wěn)定性試驗(yàn)：對(duì)自制三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性，主要考察項(xiàng)目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)與0時(shí)間比較均無(wú)明顯變化，此項(xiàng)工作仍在繼續(xù)中。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝合理、質(zhì)量可控

23、、穩(wěn)定性良好。注射用炎琥寧處方及工藝的研究一、處方1.規(guī)格：40mg 炎琥寧 40g 注射用水 適量 制成1000ml(1000瓶) 2.規(guī)格：120mg 炎琥寧 120g 注射用水 適量制成3000ml(1000瓶)二、工藝操作1.藥液的配制：稱取處方量的炎琥寧，加入注射用水至全量的80%，攪拌使充分溶解，加入0.1%（g/ml）的針用活性炭，常溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭，加注射用水至全量。2.測(cè)定pH值及中間體含量以確定裝量，除菌過(guò)濾（ 0.15m微孔濾膜），分裝。3.冷凍干燥3.1預(yù)凍：速凍法，-45-40凍結(jié)33.5小時(shí)。3.2升華干燥：一次升華法，抽真空，升溫至-20后保溫8小時(shí)，

24、再升溫至20后保溫5小時(shí)。3.3結(jié)束：當(dāng)制品、真空曲線趨于一致時(shí)，凍干結(jié)束。4.加塞，軋蓋，全檢，包裝，入庫(kù)。三、工藝流程圖 注射用水 針用活性炭 注射用水炎琥寧溶解炭吸附脫炭 加至全量 測(cè)定pH值及中間體含量 除菌過(guò)濾 分裝 冷凍干燥 加蓋軋蓋 全檢 包裝 入庫(kù)四、處方依據(jù)1.選題依據(jù)炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽。較之目前臨床使用較多的有穿琥寧注射液，本品不但使制劑穩(wěn)定性更好，而且減少了該藥注射時(shí)對(duì)肌肉的刺激性，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。藥理研究證實(shí)，炎琥寧能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮

25、垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。鑒于炎琥寧具有獨(dú)特的藥理作用、卓越的臨床療效、較好的市場(chǎng)前景，我公司立項(xiàng)研制該藥，意在為臨床用藥提供更多選擇，滿足人民群眾用藥需求，提高生命質(zhì)量。2.規(guī)格的確定參照注射用炎琥寧國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS10001-（HD0043）2002,本品為炎琥寧的無(wú)菌冷凍干燥制品，規(guī)格有20mg、40mg、80mg、200mg，綜合市場(chǎng)等各方面因素，我們所仿制的炎琥寧凍干針其規(guī)格定為40mg和120mg。3.酸堿度的確定本品為穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境下不穩(wěn)定

26、，同時(shí)參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)局制定的注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，本品制成濃度為10mg/ml的溶液時(shí)，其pH值應(yīng)為6.08.0，經(jīng)影響因素考察試驗(yàn)證實(shí)在此pH范圍內(nèi)本品穩(wěn)定。五、處方篩選 根據(jù)本劑型的特點(diǎn)，處方篩選時(shí)主要考察賦形劑及溶液濃度對(duì)凍干產(chǎn)品外觀的影響、活性炭對(duì)主藥吸附情況及不同pH條件下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。1. 賦形劑及溶液濃度對(duì)產(chǎn)品外觀的影響參考注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS10001-（HD0043）2002知可加適量氯化鈉作稀釋劑，同時(shí)凍干針通常選用甘露醇作賦形劑，因此設(shè)計(jì)處方如下，見(jiàn)表1。 表1 注射用炎琥寧處方篩選試驗(yàn)處方炎琥寧（mg）氯化鈉（mg）甘露醇（mg）注射用水120/1ml240/1ml3

27、20/201ml440/201ml540/401ml62015/1ml74010/1ml處方評(píng)價(jià)：處方1：類(lèi)白色塊狀，外觀疏松細(xì)膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方2：微黃色塊狀，外觀疏松細(xì)膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方3：類(lèi)白色塊狀，外觀疏松細(xì)膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方4：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無(wú)，加水即溶，溶液澄清。處方5：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無(wú)，加水即溶，溶液澄清。處方6：類(lèi)白色塊狀，外觀疏松細(xì)膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方7：微黃色塊狀，外觀疏松細(xì)膩，呈海綿狀，骨架良好，

28、加水即溶，溶液澄清。 由試驗(yàn)結(jié)果可知，本品自身成形性良好，不需添加任何賦形劑即能成形良好；樣品水溶性良好，加水即溶，且溶液澄清，符合凍干制劑的質(zhì)量要求，同時(shí)考慮到凍干成本等問(wèn)題，暫定為處方2。2.活性炭吸附試驗(yàn)考察針用活性炭對(duì)本品主藥的吸附情況。依次采用0.05%（g/ml）、0.1%（g/ml）、0.2%（g/ml）的針用活性炭，在室溫條件下攪拌吸附30min。與沒(méi)有進(jìn)行活性炭吸附的主藥含量比較，結(jié)果如下圖2圖1 針用活性炭對(duì)主藥含量的影響吸附前活性炭用量（g/ml）0.05%0.1%0.2%含量（%）97.4797.1696.8596.24 由試驗(yàn)結(jié)果可知，0.05%（g/ml）和0.1%

29、（g/ml）濃度的針用活性炭吸附對(duì)主藥炎琥寧的含量幾乎沒(méi)有影響，0.2%（g/ml）濃度的針用活性炭對(duì)主藥略有吸附，因此選用注射液常規(guī)用量0.1%（g/ml）即可。3.考察不同條件下本品的穩(wěn)定性按處方2制備炎琥寧溶液，用0.1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為6.0、7.0、8.0，分裝于西林瓶中，按上述工藝進(jìn)行冷凍干燥。穩(wěn)定性考察試驗(yàn)參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄，主要考察其外觀性狀、酸堿度、溶液澄清度及顏色、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量。將樣品置高溫（60）、高溫（40） 和強(qiáng)光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，分別于第5、10天取樣，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3及附圖。表3

30、注射用炎琥寧影響因素試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果外觀性狀酸堿度澄清度及顏色澄明度有關(guān)物質(zhì)含量（%）0天pH6.0微黃色疏松塊狀物6.11符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.24pH7.0微黃色疏松塊狀物7.05符合規(guī)定合格符合規(guī)定97.44pH8.0微黃色疏松塊狀物7.87符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.705天光照pH6.0微黃色疏松塊狀物6.14符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.13pH7.0微黃色疏松塊狀物7.03符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.53pH8.0微黃色疏松塊狀物7.88符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.20高溫40pH6.0微黃色疏松塊狀物6.07符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.93pH7.0微黃色疏松塊狀物7.06符合規(guī)定合格符合

31、規(guī)定96.36pH8.0微黃色疏松塊狀物7.85符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.30高溫60pH6.0微黃色疏松塊狀物6.09符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.25pH7.0微黃色疏松塊狀物7.11符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.95pH8.0微黃色疏松塊狀物8.01符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.5510天光照pH6.0微黃色疏松塊狀物6.10符合規(guī)定合格符合規(guī)定96.13pH7.0微黃色疏松塊狀物7.09符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.48pH8.0微黃色疏松塊狀物7.86符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.13高溫40pH6.0微黃色疏松塊狀物6.14符合規(guī)定合格符合規(guī)定94.83pH7.0微黃色疏松塊狀物7.15符合規(guī)定合格符

32、合規(guī)定96.15pH8.0微黃色疏松塊狀物7.90符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.40高溫60pH6.0微黃色疏松塊狀物6.12符合規(guī)定合格符合規(guī)定94.94pH7.0微黃色疏松塊狀物7.07符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.89pH8.0微黃色疏松塊狀物7.89符合規(guī)定合格符合規(guī)定95.13由以上試驗(yàn)結(jié)果可知， pH值在6.08.0范圍內(nèi)，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（60和40）和強(qiáng)光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測(cè)定，其各項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果與0天比較均無(wú)明顯差異，因此確定處方2為本品最終處方，且其pH值范圍為6.08.0。七、 參考文獻(xiàn)1.中國(guó)藥典2000年版2.炎琥寧質(zhì)

33、量標(biāo)準(zhǔn)WS10001-（HD0042）20023.注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS10001-（HD0043）2002注射用炎琥寧原料來(lái)源 我公司進(jìn)行注射用炎琥寧研制所用原料由-有限公司提供，經(jīng)檢驗(yàn)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-（HD-0042）-2002。該公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件、檢驗(yàn)報(bào)告、原料供應(yīng)協(xié)議等證明性資料附后。注射用炎琥寧質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料本品為炎琥寧的無(wú)菌凍干品，規(guī)格為：40mg、120mg。按平均裝量計(jì)算，炎琥寧的含量限量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%。1樣品來(lái)源對(duì)照品：脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（批號(hào)：010401） 四川

34、省藥品檢驗(yàn)所標(biāo)定，成都天臺(tái)山制藥有限公司提供上市對(duì)照：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為80mg，批號(hào)為020607-1供試品：本公司自制40mg規(guī)格：030212、030213、030214120mg規(guī)格：030217、030218、0302192性狀本品為微黃色塊狀物。兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品的性狀檢查結(jié)果見(jiàn)表1。3鑒別參照注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-602(X-521)-2000，進(jìn)行了如下試驗(yàn)：鑒別（1）取本品約2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5-二硝基苯甲酸乙醇溶液(1.5100)和氫氧化鈉溶液(0.8100)各2滴，混勻，即顯紫紅色。兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品的測(cè)定結(jié)果

35、見(jiàn)表1。鑒別（2）取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典2000年版二部(1)附錄 A）進(jìn)行試驗(yàn)，兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1及附圖1-7。鑒別（3） 取本品適量，加水溶解，參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄進(jìn)行試驗(yàn)，顯鉀鹽與鈉鹽的鑒別反應(yīng)。兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。表1 注射用炎琥寧性狀及鑒別試驗(yàn)結(jié)果規(guī)格批號(hào)外觀性狀化學(xué)鑒別UV鑒別max(nm)離子鑒別上市對(duì)照微黃色塊狀物呈正反應(yīng)251.0呈正反應(yīng)40mg030212微黃色塊狀物呈正反應(yīng)252.0呈正反應(yīng)030213微黃色塊狀物呈正反應(yīng)251.0呈正反應(yīng)030214微黃色塊狀物呈正反應(yīng)251.6呈正反

36、應(yīng)120mg030217微黃色塊狀物呈正反應(yīng)251.8呈正反應(yīng)030218微黃色塊狀物呈正反應(yīng)252.2呈正反應(yīng)030219微黃色塊狀物呈正反應(yīng)250.8呈正反應(yīng)4檢查（1）溶液的澄清度與顏色取本品0.1g，加水10ml溶解后，參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄A進(jìn)行試驗(yàn)，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯色，與黃色或黃綠色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品經(jīng)檢查均澄清，顏色均深于黃色或黃綠色5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，淺于黃色或黃綠色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，結(jié)果見(jiàn)表2。（2）酸堿度取本品0.15g，加水15ml溶解后，照中國(guó)藥典2000年版二部附錄 H進(jìn)行試驗(yàn)，用pH計(jì)直接測(cè)定，兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市

37、樣品的檢查結(jié)果見(jiàn)表2。（3）干燥失重取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60減壓干燥至恒重，減失重量不得過(guò)4.0%(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 L)。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。表2 注射用炎琥寧檢查結(jié)果規(guī)格批號(hào)溶液的澄清度與顏色酸堿度干燥失重上市對(duì)照溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.5740mg030212溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.413.48%030213溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.542.94%030214溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.683.32%120mg030217溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.733.03%030218溶液澄清；顏色淺于黃色6

38、號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.823.61%030219溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液6.593.42%（4） 有關(guān)物質(zhì) 照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄B）檢查。A 色譜條件薄層色譜板：含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板(用前105活化半小時(shí))；展開(kāi)劑：甲醇-正丁醇（7：3） 檢視方法：置紫外燈254nm下，5分鐘后檢視B 分解產(chǎn)物溶液的制備：精密稱取030212批樣品適量約100mg，共3份，分別置于三個(gè)10ml量瓶中，分別加入0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液和水各5ml，振搖，樣品在酸中不溶，在水和堿中溶解較好，溶液呈黃色，將各溶液置105加熱；另取適量樣品

39、置105加熱，24小時(shí)后取出各樣品。堿溶液變成乳濁液，水溶液仍澄清，酸溶液中的樣品仍不溶。用稀乙醇將各溶液稀釋至刻度，搖勻，得酸、堿、水降解產(chǎn)物溶液；將105放置的樣品用稀乙醇配制成每1ml中含10mg的溶液，得高溫降解產(chǎn)物溶液。照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄B）進(jìn)行試驗(yàn)，分別吸取上述溶液各2.5l，點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以甲醇正丁醇（7：3）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，置紫外光燈（254nm）下，5分鐘后檢視，結(jié)果見(jiàn)附圖8。由圖可見(jiàn)，樣品在酸溶液中加熱24小時(shí)后，未見(jiàn)斑點(diǎn)，原因可能為樣品在酸中不溶，在酸性條件下也不降解；在堿中，產(chǎn)生了降解產(chǎn)物，但能與主斑點(diǎn)完

40、全分離；在水中、高溫條件下幾乎沒(méi)有降解產(chǎn)物生成。由以上試驗(yàn)可見(jiàn)，在此色譜條件下能夠?qū)Ρ酒返挠嘘P(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。C 有關(guān)物質(zhì)檢查供試品溶液的配制 精密稱取本品約100mg，置10ml量瓶中，加稀乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。測(cè)定法 照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄B）進(jìn)行試驗(yàn)，吸取上述溶液2.5µl，點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以甲醇-正丁醇（7：3）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，置紫外燈(254nm)下，5分鐘后檢視。另取上市樣品同法測(cè)定，檢查結(jié)果見(jiàn)附圖9及表8。表3 注射用炎琥寧注射液(4ml)有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果規(guī)格批號(hào)有關(guān)物質(zhì)40mg上市對(duì)照顯藍(lán)紫色熒光主

41、斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)030212顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)030213顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)030214顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)120mg上市對(duì)照顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)030217顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)030218顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)030219顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無(wú)黃綠色熒光斑點(diǎn)由試驗(yàn)結(jié)果可以看出，供試品及上市樣品溶液均顯有一藍(lán)紫色熒光的主斑點(diǎn)，且無(wú)黃綠色的熒光斑點(diǎn)。結(jié)果均符合規(guī)定。（5） 裝量 取本品5支，依法檢查（中國(guó)藥典2000年版二部附錄 B），三批樣品的檢查結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果均符合規(guī)定。表4 注射用炎琥

42、寧注射液(40mg、120mg)裝量檢查（n=5）批號(hào)樣品（mg）030212030213030214030217030218030219樣 品 1（mg）40.241.742.1120.7120.9120.1樣 品 2（mg）38.743.838.9119.7118.9121.9樣 品 3（mg）41.740.143.2121.9121.8121.8樣 品 4（mg）42.938.243.7121.4121.4120.7樣 品 5（mg）39.840.541.1119.9121.0120.5平均裝量（mg）40.740.941.8120.7120.8121.0裝量差異-4.91%+5.41%

43、-6.60%+7.09%-6.94%+4.55%-0.83%+0.99%-1.57%+0.83%-0.74%+0.74%（6） 無(wú)菌取本品，加滅菌注射用水配制成每1ml含10mg的溶液，用薄膜過(guò)濾法處理后，依法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄H）檢查。兩個(gè)規(guī)格六批樣品的檢查結(jié)果見(jiàn)表5。結(jié)果均符合規(guī)定。（7） 細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查（中國(guó)藥典2000版二部附錄XIE），每1mg中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于1.5EU。根據(jù)L=K/M，K=5EU/(kg.h)，M是每kg每h的最大用藥量。由于本品在臨床上一次最大用藥量可達(dá)200mg，即確定M=200mg/(60kg.h)，因此，計(jì)算本品的細(xì)菌內(nèi)毒素限量L=

44、1.5EU/mg。市售的鱟試劑靈敏度范圍通常在0.50.03EU/ml之間，因此，其供試品相應(yīng)的有效稀釋濃度為1/50mg/ml1/3mg/ml。 采用二個(gè)廠家的鱟試劑對(duì)六個(gè)批號(hào)（030212、030213、030214、030217、030218、030219）的供試品進(jìn)行了干擾試驗(yàn)，結(jié)果表明供試品1/3mg/ml濃度的稀釋液對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法沒(méi)有干擾作用。六個(gè)批號(hào)的樣品按制訂的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查，結(jié)果均小于1.5 EU/mg，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。見(jiàn)表5， （8）澄明度參照澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定進(jìn)行檢查，取本品5支，擦凈容器外壁，40mg規(guī)格加入滅菌注射用水1ml（80mg規(guī)

45、格加滅菌注射用水2ml，200mg規(guī)格加滅菌注射用水5ml），使藥粉全部溶解后，于傘棚邊沿處輕輕旋轉(zhuǎn)，使容器內(nèi)藥液形成旋流，隨即用目檢視。結(jié)果三批樣品及上市樣品均符合規(guī)定，見(jiàn)表5表5 注射用炎琥寧注射液(40mg、120mg)檢查結(jié)果 批 號(hào)030212030213030214030217030218030219無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定5、 含量測(cè)定 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物約28mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解，加醋酸0.1ml，用稀

46、乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取以五氧化二磷為干燥劑在60減壓干燥至恒重的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)照品適量，按同法制成每1ml中含25g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 A)，在251nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算求得供試品中脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯的含量，與1.1466相乘，即得供試品中含有C28H34KNaO10·H2O的重量。對(duì)三批樣品及上市樣品的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表6。 表6 注射用炎琥寧(規(guī)格:40mg、120mg)含量測(cè)定結(jié)果（n=2）批號(hào)0302120302130302140302

47、17030218030219含量95.9597.0097.6397.0496.3595.66 結(jié)論：本品用紫外分光光度法進(jìn)行含量測(cè)定，方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。三批樣品及上市樣品的含量均在90.0%110.0%之間。注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Zhusheyong YanhuningPotassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection本品為炎琥寧的無(wú)菌凍干品。按平均裝量計(jì)算，含炎琥寧（C28H34KNaO10·H2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%。本品可加適量的無(wú)菌注射用氯化鈉作稀釋劑?！拘誀睢?本品為

48、微黃色塊狀物或粉末?！捐b別】 （1）取本品約2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5-二硝基苯甲酸乙醇溶液(1.5100)和氫氧化鈉溶液(0.8100)各2滴，混勻，即顯紫紅色。（2）取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法（中國(guó)藥黃2000年版二部附錄 A）測(cè)定，在251nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。（3）本品的水溶液顯鉀鹽與鈉鹽的鑒別反應(yīng)（中國(guó)藥典2000年版二部附錄）?！緳z查】溶液的澄清度與顏色取本品0.1g，加水10ml水溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯色，與黃色或黃綠色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（中國(guó)藥典2000年版二部附錄 A）比較，不得更深。 酸堿度 取本品0.15g，加水15ml使溶解，依法測(cè)定（中國(guó)藥典

49、2000年版二部附錄 H），PH值為6.08.0。有關(guān)物質(zhì) 取本品，加稀乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述溶液2.5l，點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以甲醇正丁醇（7：3）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，置紫外光燈（254nm）下，5分鐘后檢視，除藍(lán)紫色熒光的主斑點(diǎn)外，不得有黃綠色的熒光斑點(diǎn)。干燥失重取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60減壓干燥至恒重，減失重量不得過(guò)4.0%(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 L)。細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查（中國(guó)藥典2000版二部附錄XIE），每1mg中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于1.5EU。無(wú)菌 取本

50、品，分別加滅菌水制成每1ml中含10mg的溶液，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 H)，應(yīng)符合規(guī)定。其他應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2000年版二部附錄B）?！竞繙y(cè)定】 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于炎琥寧28mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解，加醋酸0.1ml，用稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取以五氧化二磷為干燥劑在60減壓干燥至恒重的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)照品適量，按同法制成每1ml中含25g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 A)，在251nm

51、的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算求得供試品中脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯的含量，與1.1466相乘，即得供試品中含有C28H34KNaO10·H2O的重量?！绢?lèi)別】 同炎琥寧?！疽?guī)格】 （1）40mg （2）120mg 【貯藏】 密閉，在陰涼干燥處保存?！居行凇?暫定2年。注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明本質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0043)-2002而制訂，將熱原檢查項(xiàng)改為細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，以下是注射用炎琥寧細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明：根據(jù)中國(guó)藥典2000版二部附錄E 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法和附錄X F 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)的有關(guān)規(guī)定，制定本品的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：每1mg中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于1.5EU根據(jù)L=K/M，K=5EU/(kg.h)，M是每kg每h的最大用藥量。由于本品在臨床上一次最大用藥量可達(dá)200mg，即確定M=200mg/(60kg.h)，因此，計(jì)算本品的細(xì)菌內(nèi)毒素限量