緩釋藥用材料的發(fā)展及緩釋型降血壓藥物應(yīng)用特點(diǎn)藥學(xué)專業(yè)

1、緩釋藥用材料的發(fā)展及緩釋型降血壓藥物應(yīng)用特點(diǎn)摘要：目的：綜述緩釋藥用材料新劑型的發(fā)展，緩釋型降血壓藥物在高血壓治療中的應(yīng)用特點(diǎn)，探討理想的緩釋降壓藥物。方法：以“緩釋材料，緩釋制劑，高血壓”為中文關(guān)鍵詞，采用計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)文章。納入與緩釋藥用材料、緩釋劑型及緩釋型降壓藥物相關(guān)文章；排除重復(fù)研究或分析類文章。以篇文獻(xiàn)為主重點(diǎn)對(duì)有關(guān)緩釋藥用材料的發(fā)展特點(diǎn)，緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)，中國高血壓的發(fā)病情況，應(yīng)用緩釋降壓藥物的必要性等進(jìn)行了討論。結(jié)果：緩釋藥物新劑型在提高藥物療效、減少不良反應(yīng)，提高患者的依從性方面優(yōu)勢(shì)明顯，不僅適用于臨床藥學(xué)研究的迫切需要，而且在醫(yī)藥科研和制藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益上均具有重要意義。緩釋

2、制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)向人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。隨著給藥系統(tǒng)和給藥部位的深入，緩釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開發(fā)和發(fā)展有了更好的前景。各種制備緩釋制劑的緩釋材料很多，目前可用于生產(chǎn)的緩釋材料有多種，廣泛應(yīng)用于臨床多種疾病的治療，其中在高血壓治療領(lǐng)域取得了很好的成效，不僅可以減少血壓的波動(dòng)、降低主要心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)和防治靶器官損害，并提高用藥的依從性。結(jié)論：緩釋型降血壓藥物已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，但部分緩釋材料的藥物載體還不是很完善，仍需改良優(yōu)化緩釋材料及制備工藝。關(guān)鍵詞：高血壓；緩釋劑；緩釋材料；降壓藥物：生物材料引言隨著生物技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，緩釋藥用材料

3、也得到了不斷開發(fā)和進(jìn)步，其用于半衰期短或口服生物利用度低而又需要長期使用的藥物，其優(yōu)點(diǎn)在于可在幾小時(shí)、幾周或幾個(gè)月甚至更長時(shí)間內(nèi)以一定速率釋放藥物，維持有效血藥濃度，提高生物利用度；同時(shí)減少給藥次數(shù)，降低藥物的毒副作用。因此，不僅增加了患者的依從性，提高了治療效果，而且減少了藥物總量。緩釋藥用材料被制成控緩釋劑型廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療，其中在高血壓的治療中獲得了巨大成效。眾所周知，高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合癥，是多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，影響重要臟器例如心、腦、腎的結(jié)構(gòu)與功能，最終導(dǎo)致這些器官的功能衰竭，迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。根據(jù)高血壓治療指南，推薦應(yīng)

4、用長作用制劑，其作用可長達(dá)2，每日服用一次，這樣可以減少血壓的波動(dòng)、降低主要心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)和防治靶器官損害，并提高用藥的依從性。強(qiáng)調(diào)長期有規(guī)律的抗高血壓治療，達(dá)到有效、平穩(wěn)、長期控制的要求。本文主要是評(píng)價(jià)緩釋降壓藥物的特點(diǎn)及應(yīng)用前景。資料和方法.1資料的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：緩釋藥用材料的相關(guān)文獻(xiàn)。緩釋降壓藥物的相關(guān)文獻(xiàn)。高血壓治療的相關(guān)文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)研究或分析類文章。12對(duì)納入文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)經(jīng)檢索共查到相關(guān)文獻(xiàn)余篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要、全文后，排除內(nèi)容重復(fù)、普通綜述后篩選納篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。緩釋藥物新劑型對(duì)提高藥物療效、減少不良反應(yīng)，提高患者的依從性方面優(yōu)勢(shì)明顯，不僅適用于臨床藥學(xué)研究

5、萬方數(shù)據(jù)緩釋藥甬材料的發(fā)震及緩釋型峰血器藥物瘦鼯特點(diǎn),供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。隨著給藥系統(tǒng)和給藥部位的深入，緩釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開發(fā)和發(fā)展有了更好的前景。各種制備緩釋制劑的緩釋材料很多，目前可用于生產(chǎn)的緩釋材料有多種，廣泛應(yīng)用于臨床對(duì)多種疾病的治療，其中在高血壓治療領(lǐng)域，取得了很好的成效。不僅可以減少血壓的波動(dòng)、降低主要心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)和防治靶器官損害，并提高用藥的依從性。隨著材料學(xué)的快速發(fā)展，國內(nèi)外對(duì)藥物劑型的研究邁入新階段，新的緩釋藥物不斷出現(xiàn)。目前，原發(fā)性高血壓尚無根治辦法，除改善生活行為，如減輕體質(zhì)量、減少鈉鹽攝入、補(bǔ)充鈣和鉀鹽、減少脂肪攝入、

6、限制飲酒、增加運(yùn)動(dòng)、控制其他危險(xiǎn)因素和臨床情況以外，服用降壓藥物仍是控制高血壓的主要措施。短效降壓藥物半衰期短，每日需多次服藥，患者依從性差，而且會(huì)發(fā)生“峰谷現(xiàn)象”，不良反應(yīng)較多，不利于長期堅(jiān)持應(yīng)用。緩釋型降壓藥物的出現(xiàn)，以其長效、穩(wěn)定的血藥濃度、依從性好、毒副作用少，同時(shí)藥物的釋放具有可預(yù)見性等優(yōu)點(diǎn)在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，得到高血壓患者及國內(nèi)外專家的認(rèn)可。理想的緩釋藥物應(yīng)完全具備上述所有優(yōu)點(diǎn)，但部分緩釋材料的藥物載體還不是很完善，它除與載體材料特性有關(guān)外，工藝也是重要的影響因素。在臨床使用中仍有要注意的問題：醫(yī)生在用藥中要警惕藥物的突然釋放。緩釋藥物起效緩慢，不適于搶救患者或突擊給藥。注意劑型

7、轉(zhuǎn)換，如從普通劑型轉(zhuǎn)換至緩釋劑型或從緩釋劑型轉(zhuǎn)為普通劑型，要注意劑量問題。對(duì)腹瀉患者不適于應(yīng)用緩釋制劑。患者在用藥中要注意：用藥期間要少吃或不吃脂肪性食物；用藥期間不要飲酒；藥片的骨架片基要從大開服用，否則便失去緩釋劑型緩隉釋放藥效的意義，甚至長效，依從性更好釋材料的發(fā)展特點(diǎn)在藥物制劑領(lǐng)域中，高分子材源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳降壓藥物半衰期短，有效血藥濃度時(shí)間短，患者的依從性世紀(jì)年代以后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)， 人類廣泛利用天然的動(dòng)植物來統(tǒng)藥物的制劑黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。而傳統(tǒng)差等缺點(diǎn)影響了治療效果。因此，發(fā)展高效、長效降壓藥物制劑成為生物制藥行業(yè)的關(guān)注熱

8、點(diǎn)。在藥物制劑的合成和生產(chǎn)中應(yīng)用日益廣泛。可以說任何一種劑型都需要利用高分子材料，而每一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。世紀(jì)年代開始，大量新型高分子材料進(jìn)入藥劑領(lǐng)域，推動(dòng)了藥物緩釋劑型的發(fā)展。這些高分子材料以不同方式組合到制劑中，起到控制藥物的釋放速率，釋放時(shí)間以及釋結(jié)果緩釋藥物新劑型對(duì)提高藥物療效、減少不良反應(yīng)，提高患者的依從性方面優(yōu)勢(shì)明顯，不僅適用于臨床藥學(xué)研究的迫切需要，而且在醫(yī)藥科研和制藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益上均具有重要意義。緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)向人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。隨著給藥系統(tǒng)和給藥部位的深入，緩釋制劑的制備技術(shù)

9、和新品種的開發(fā)和發(fā)展有了更好的前景。各種制備緩釋制劑的緩釋材料很多，目前可用于生產(chǎn)的緩釋材料有40多種，廣泛應(yīng)用于臨床對(duì)多種疾病的治療，其中在高血壓治療領(lǐng)域，取得了很好的成效。不僅可以減少血壓的波動(dòng)、降低主要心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)和防治靶器官損害，并提高用藥的依從性。隨著材料學(xué)的快速發(fā)展，國內(nèi)外對(duì)藥物劑型的研究邁入新階段，新的緩釋藥物不斷出現(xiàn)。目前，原發(fā)性高血壓尚無根治辦法，除改善生活行為，如減輕體質(zhì)量、減少鈉鹽攝入、補(bǔ)充鈣和鉀鹽、減少脂肪攝入、限制飲酒、增加運(yùn)動(dòng)、控制其他危險(xiǎn)因素和臨床情況以外，服用降壓藥物仍是控制高血壓的主要措施5。短效降壓藥物半衰期短，每日需多次服藥，患者依從性差，而且會(huì)發(fā)

10、生“峰谷現(xiàn)象”，不良反應(yīng)較多，不利于長期堅(jiān)持應(yīng)用。緩釋型降壓藥物的出現(xiàn)，以其長效、穩(wěn)定的血藥濃度、依從性好、毒副作用少，同時(shí)藥物的釋放具有可預(yù)見性等優(yōu)點(diǎn)在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，得到高血壓患者及國內(nèi)外專家的認(rèn)可。理想的緩釋藥物應(yīng)完全具備上述所有優(yōu)點(diǎn)，但部分緩釋材料的藥物載體還不是很完善，它除與載體材料特性有關(guān)外，工藝也是重要的影響因素。在臨床使用中仍有要注意的問題：醫(yī)生在用藥中要警惕藥物的突然釋放。緩釋藥物起效緩慢，不適于搶救患者或突擊給藥。注意劑型轉(zhuǎn)換，如從普通劑型轉(zhuǎn)換至緩釋劑型或從緩釋劑型轉(zhuǎn)換為普通劑型，要注意劑量問題。對(duì)腹瀉患者不適于應(yīng)用緩釋制劑。患者在用藥中要注意：用藥期間要少吃或不吃脂肪

11、性食物；用藥期間不要飲酒；藥片的骨架片基要從大便排出，是正?，F(xiàn)象；服用緩釋劑型藥物要吞服，不要掰開服用，否則便失去緩釋劑型緩慢釋放藥效的意義，甚至還有發(fā)生藥物傾瀉現(xiàn)象。綜上，緩釋材料及制備工藝仍需優(yōu)化改良生產(chǎn)出理想的緩釋降壓藥物，毒副作用更少，更長效，依從性更好【6-10】。2.1 緩釋材料的發(fā)展特點(diǎn) 在藥物制劑領(lǐng)域中，高分子材料的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)的歷史。人類廣泛利用天然的動(dòng)植物來源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物的制劑黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。而傳統(tǒng)降壓藥物半衰期短，有效血藥濃度時(shí)間短，患者的依從性差等缺點(diǎn)影響了治療效果。因此，發(fā)展高效、長效降壓藥物制劑成為生物制藥行

12、業(yè)的關(guān)注熱點(diǎn)。 20世紀(jì)30年代以后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)，在藥物制劑的合成和生產(chǎn)中應(yīng)用日益廣泛?？梢哉f任何一種劑型都需要利用高分子材料，而每一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。20世紀(jì)60年代開始，大量新型高分子材料進(jìn)入藥劑領(lǐng)域，推動(dòng)了藥物緩釋劑型的發(fā)展。這些高分子材料以不同方式組合到制劑中，起到控制藥物的釋放速率，釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。2.2 緩釋劑型分類特點(diǎn) 緩釋制劑是指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑，其中藥物釋放主要是一級(jí)速度過程?？蒯屩苿┦侵杆幬锬茉陬A(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時(shí)間恒定在有效范圍內(nèi)，其中藥物

13、主要以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放。緩釋劑型主要分為兩種：固體緩釋粉劑和液體緩釋凝膠。固體緩釋粉劑即為臨床常用的控緩釋系統(tǒng)，是指將不同藥物包埋于某種聚合物，由不同輔料和制備工藝限制藥物的溶出和擴(kuò)散速度，通過聚合物的溶釋和水解，將藥物緩慢、穩(wěn)定、持續(xù)的釋放并發(fā)揮作用1-4。 2.3 緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn) 與以往的常規(guī)劑型如片劑、膠囊、注射劑比較，緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點(diǎn)是：能夠減少給藥次數(shù)，改善患者的順應(yīng)性。減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效。增加藥物治療的穩(wěn)定性。另外克服緩控釋制劑還可以避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性，避免夜間給藥。由于這些優(yōu)點(diǎn)，緩控釋制劑被稱為繼常規(guī)制劑后的第二代和第三代藥物制

14、劑。是目前發(fā)展最快，產(chǎn)業(yè)化水平最高的新型藥物制劑。在緩控釋制劑中，高分子材料幾乎成了藥物在傳遞、滲透過程中不可分割的組成部分。可以說緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷發(fā)展更新有關(guān)，但起主要作用的是新輔料的開發(fā)與應(yīng)用。 一種新輔料的應(yīng)用，可開發(fā)出一大批制劑產(chǎn)品，并促進(jìn)一大批制劑產(chǎn)品的質(zhì)量提高，取得十分顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)。 2.4 中國高血壓的現(xiàn)狀 近年來，由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活方式的變化，中國的心血管病發(fā)病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素均有增長的趨勢(shì)。成人高血壓發(fā)病率逐年遞增，其作為第一危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的心腦血管病已成為中國人群的第一位死因，而目前中國對(duì)高血壓的知曉率、治療率及控制率均很低，人們

15、面臨的高血壓防治任務(wù)是非常艱巨的。2.5 高血壓的發(fā)病特點(diǎn)及藥物治療目標(biāo) 血壓隨季節(jié)、晝夜、情緒等因素有較大波動(dòng)。冬季血壓較高，夏季較低；血壓有明顯晝夜波動(dòng)，一般夜間血壓較低，清晨起床活動(dòng)后血壓迅速升高，形成清晨血壓高峰。藥物治療目標(biāo)是降低血壓使其達(dá)到相應(yīng)患者的目標(biāo)水平，通過降壓治療使高血壓患者的心血管發(fā)病和死亡總危險(xiǎn)降低。 2.6 降壓藥物的治療原則 根據(jù)高血壓防治指南指出，已有證據(jù)說明降壓藥物治療可以有效降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，防止腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎病的發(fā)生和發(fā)展。降壓藥的共同作用為降低血壓，不同類別降壓藥可能有降壓以外作用的差別，這些差別是在不同患者選用藥物時(shí)的主要參考

16、。 從當(dāng)前的認(rèn)識(shí)，高血壓時(shí)的降低血壓應(yīng)采取以下原則：采用較小的有效劑量以獲得可能有的療效而使不良反應(yīng)最小，如有效而不滿意，可逐步增加劑量以獲得最佳療效5；為了有效地防止靶器官損害，要求每天24 h內(nèi)血壓穩(wěn)定于目標(biāo)范圍內(nèi)，如此可以防止從夜間較低血壓到清晨血壓突然升高而致猝死、腦卒中或心臟病發(fā)作。要達(dá)到此目的，最好使用1次/d給藥而有持續(xù)24 h作用的藥物。其標(biāo)志之一是降壓谷峰比值 >50%，此類藥物還可增加治療的依從性5；為使降壓效果增大而不增加不良反應(yīng)，用低劑量單藥治療療效不滿意的可以采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。事實(shí)上，2級(jí)以上高血壓為達(dá)到目標(biāo)血壓常需降壓藥聯(lián)合治療5。 2.7 緩釋

17、型降壓藥物在臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì) 這類藥物在劑型上進(jìn)行了改進(jìn)，使短效藥物起到長效作用，從而達(dá)到持續(xù)平穩(wěn)降壓的目的。這類藥物不可嚼碎或壓碎后服用，否則便起不到長效作用，一般應(yīng)避免與葡萄柚(西柚)汁同服。常用的藥物有3類：應(yīng)用激光打孔技術(shù)的硝苯地平控釋片(如拜新同)，硝苯地平可在24 h內(nèi)接近恒速釋放，且不受胃腸道蠕動(dòng)和p H值的影響，24 h服藥一次即可，不受就餐時(shí)間限制。非洛地平緩釋片(如波依定)，清晨少量進(jìn)食后用水整片吞服較好，不能分割服用。緩釋維拉帕米(異搏定)，在胃有內(nèi)容物時(shí)可形成海綿凝膠狀結(jié)構(gòu)物，故應(yīng)在進(jìn)食、喝水或牛奶后服用，若在空腹時(shí)服用，則會(huì)影響藥物釋放量，引起胃部不適；緩釋異搏定可分

18、割成半片服用。 3 討論緩釋型降壓藥物方便用藥，因?yàn)榫忈屩苿┚哂衅胀ㄖ苿┎荒芴峁┑摹⒖梢蕴岣呋颊哂盟幰缽男缘奶攸c(diǎn)，如減少用藥次數(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，醫(yī)生給處方的藥物種類越多，患者服藥的依從性就越差，漏藥率越高，治療效果差，治療時(shí)間長，實(shí)際上的醫(yī)療支出越大。許多復(fù)方制劑受患者歡迎并非是藥物有協(xié)同作用或療效更好，主要是因?yàn)橛盟幏奖悖瑴p少了漏藥率11-18。因此，緩釋制劑發(fā)展方向?yàn)閺难娱L藥物作用時(shí)間、方便用藥、平穩(wěn)血藥濃度、減少毒副作用為目標(biāo)進(jìn)而以提高患者在疾病狀態(tài)下的藥效為目標(biāo)。4 參考文獻(xiàn)1 盛朝暉.口服緩控釋制劑臨床評(píng)價(jià)J.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25(6)：558.2 吉文生，李安良.藥物化學(xué)M北京：高等教育出版社，1999：490-491. 3 陸斌藥物新劑型與新技術(shù)M北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：289. 4 張政樸反應(yīng)性與功能性高分子材料M北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005:26. 5 中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓防治指南(2005年修訂版)J. 高血壓雜志，2005,134(增刊)：2-41. 6 陳強(qiáng)緩釋藥用材料的發(fā)展與緩釋型氟尿