14藥物警戒快訊2009

1、藥物警戒快訊（甲流疫苗專輯）2009年12月30日第14期（總第76期） 內(nèi)容提要歐洲藥品管理局重申甲流疫苗安全有效美國甲流疫苗不良事件監(jiān)測周報瑞典甲流疫苗不良反應監(jiān)測報告澳大利亞甲流疫苗不良反應監(jiān)測報告英國甲流疫苗不良反應分析報告國家藥品不良反應監(jiān)測中心國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心 編者按：2009年，全球許多國家已開展了甲型H1N1流感疫苗（以下簡稱“甲流疫苗”）接種計劃，并在密切監(jiān)測甲流疫苗的不良反應。本期報告了歐盟、美國、瑞典、澳大利亞、英國對甲流疫苗的評估或監(jiān)測情況，以供參考。歐洲藥品管理局重申甲流疫苗安全有效2009年11月20日, 歐洲藥品管理局（EMEA）發(fā)布信息，稱已對

2、集中審批的甲型H1N1流感疫苗（商品名包括Celvapan、Focetria和Pandemrix）的更多數(shù)據(jù)進行了綜合分析。管理局重申，在目前H1N1流感大流行的背景下，接種這些疫苗利大于弊。Focetria和Pandemrix的數(shù)據(jù)表明，單劑接種這些疫苗，在某些年齡組中誘發(fā)的免疫應答，足以預防H1N1流感病毒感染。在18-60歲的成年人以及兒童和青少年（Focetria是9歲，Pandemrix是10歲）中，這兩種疫苗都可以單劑接種。Pandemrix在老年人中也可以單劑接種。對于某些人群，如嬰幼兒和免疫缺陷患者，接種建議仍然是接種兩劑，確保他們的免疫系統(tǒng)在接種疫苗后能產(chǎn)生充分的免疫應答。未

3、來幾個月中將會得到更多的數(shù)據(jù)。Celvapan的數(shù)據(jù)仍在進行評估。EMEA還得出結(jié)論，認為Focetria和Pandemrix可以與未加佐劑的季節(jié)性流感疫苗合用。EMEA和各國藥品管理部門都在密切監(jiān)測甲流疫苗的安全性。隨著疫苗接種在歐盟的大規(guī)模展開，迄今已有約500萬人接種了疫苗。到目前為止，報告的不良反應主要是些輕微的癥狀，如發(fā)熱、惡心、頭痛、過敏反應和注射部位反應，均為這3個疫苗預期中的不良反應。以前曾接種過大流行流感疫苗的患者中，報告的格林巴利綜合征和胎兒死亡的病例非常少。EMEA仍在收集所有相關(guān)信息，并對數(shù)據(jù)進行評價。但是，根據(jù)現(xiàn)有信息，沒有證據(jù)說明格林巴利綜合征和胎兒死亡與這些疫苗有

4、關(guān)聯(lián)。（EMEA網(wǎng)站）美國甲流疫苗不良事件監(jiān)測周報2009年12月11日，美國疾病控制預防中心（CDC）網(wǎng)站公布了新一期甲流疫苗不良事件監(jiān)測情況周報。以下為本期周報的摘要。截至2009年12月4日，近64,000,000劑甲流疫苗被用于在美國境內(nèi)接種，但確切的接種數(shù)量不詳。自接種計劃開展以來，截至2009年12月4日，美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VAERS）中收到了4890份不良事件報告。大部分(94.3%)不良事件被認為是“非嚴重”的，如注射部位疼痛。在4890份報告中，277份(5.7%)報告被認為是“嚴重的”報告。在277份嚴重報告中，19例死亡。這19例死亡病例正在由CDC、美國食品藥品

5、監(jiān)督管理局等進行評估。初步分析結(jié)果未提示這些死亡病例與疫苗存在關(guān)聯(lián)性。這些病例將在補充了相關(guān)信息（如尸檢報告、醫(yī)學文書）后被進一步評估。VAERS收到了13例格林巴利綜合征的報告，正對這些事件進行評估。在美國，無論是否接種疫苗，每周也會預計有約80-160例格林巴利綜合征出現(xiàn)。VAERS的數(shù)據(jù)提示，2009年H1N1疫苗的總體報告率要高于季節(jié)性流感的報告率，盡管這可能代表兩類疫苗安全性確實存在不同，但這些不同也可能是由于加強了VAERS報告和提高公眾對2009 H1N1疫苗不良反應的報告意識后造成的。（美國CDC網(wǎng)站）瑞典甲流疫苗不良反應監(jiān)測報告2009年11月12日，瑞典藥品管理局（MPA）

6、發(fā)布了甲流疫苗不良反應階段性監(jiān)測報告。截至2009年11月10日，瑞典已發(fā)出約210萬劑甲流疫苗(商品名Pandemrix)。MPA總共收到來自醫(yī)療衛(wèi)生人員的近600份不良反應報告和來自消費者的近900份報告。不良反應臨床表現(xiàn)總體上與臨床試驗中所見到的情況相符。本期通報中，對過敏反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應和兒童不良反應做了專門論述。要強調(diào)的是：單憑一個報告很難得出結(jié)論說這個反應是不是疫苗引起的。雖然報告中描述的反應在時間上與接種疫苗關(guān)系密切，但也可能是患者所患疾病本身的表現(xiàn)，與接種疫苗無關(guān)。自從大規(guī)模接種甲流疫苗以來，MPA已多次發(fā)布Pandemrix不良反應的監(jiān)測報告，重點總結(jié)未知的和可疑的嚴重不良

7、反應，但所有報告都按常規(guī)進行了審閱和評價。來自醫(yī)療衛(wèi)生人員的報告收到了來自醫(yī)療衛(wèi)生人員的約600份報告。這些不良事件大多是預料之中的和已知反應，如注射部位和手臂酸痛、發(fā)紅、疼痛，流感樣癥狀，如發(fā)熱、發(fā)抖、疲勞、頭痛、身體疼痛和不適。某些疫苗接種地點發(fā)現(xiàn)這些預料之中的反應很常見。少數(shù)報告中，報告了惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、頭暈、皮疹和失眠等癥狀，這些反應也是疫苗研究中已知的反應。另外還報告了很多過敏反應（如下所述）。過敏反應76例患者中，有137例次不良反應表現(xiàn)（截止到11月10日）提示可能是與接種疫苗有關(guān)的過敏反應（見表1）。其中幾例重度過敏反應的患者原來就對花粉、草、藥物、某些食物過敏。在多數(shù)

8、嚴重不良反應病例中，患者需要用抗組胺藥、腎上腺素和可的松治療和留院觀察。所有病例的過敏反應都完全消退。 報告了2例過敏性休克。其中1例患者有雞蛋過敏史；另1例患者對多種食物過敏，包括堅果，但對雞蛋不過敏。表1 過敏反應ADR表現(xiàn)有過敏史例數(shù)嚴重反應例數(shù)非嚴重反應例數(shù)總例數(shù)變態(tài)反應1241418過敏反應綜合征611112過敏性休克2202血管水腫15813口腔咽喉水腫11910蕁麻疹112021發(fā)疹001212潮紅2189瘙癢411617哮喘-加重1145呼吸困難241418合計3231106137神經(jīng)系統(tǒng)反應133例患者中共報告了177例次神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。這些反應中許多可能是過敏反應綜合征（

9、anaphylaxis）的表現(xiàn)（如頭暈、頭痛）。32例報告低血壓/暈厥，有時伴有其他神經(jīng)癥狀，如頭暈、味覺或視覺障礙或失神發(fā)作。有44例感覺異常的報告，表現(xiàn)輕微的是接種手臂局部疼痛或麻木，有時擴展到面部，嚴重的表現(xiàn)為接種疫苗的半側(cè)身體麻木。感覺異常一般在一天內(nèi)消失，注射部位反應有幾例持續(xù)了數(shù)天時間。報告了4例面癱或面癱樣癥狀，3女1男。其中1例是兒童，懷疑誘因為螺旋體感染（對螺旋體感染萊姆病進行治療后癥狀改善）。1例是孕婦，癥狀輕微，幾天內(nèi)得到改善。另外2例，接種疫苗后面癱伴有流感樣癥狀，這兩個人的癥狀分別在10小時和3天內(nèi)消退。對這些報告仍在進行調(diào)查。報告了2例腦卒中，其中1例死亡，分別在接

10、種疫苗后3天和4天內(nèi)。沒有證據(jù)表明接種疫苗和死亡之間有因果聯(lián)系。面癱是單側(cè)面部肌肉無力/麻痹。面癱可由面神經(jīng)受損或腦損傷所致。外周性面癱，貝爾麻痹（Bells palsy）的原因多數(shù)情況下不明，但可能由某些感染所致，如螺旋體感染、水痘-帶狀皰疹病毒或單純皰疹病毒。在孕婦中也比較常見。多數(shù)情況下可在幾個月內(nèi)緩解，無后遺癥。在瑞典，每周有50人被診斷為面癱。到目前為止，估計近1/4人口已接種疫苗，因此報告的病例數(shù)在預期的范圍內(nèi)。在兒童中的不良反應截至11月5日，約5000名3歲以下兒童接種了疫苗，近5萬名3-6歲的兒童也接種了疫苗。來自醫(yī)療衛(wèi)生人員的500份報告中，31份報告是2000年或以后出生

11、的兒童，只有5份報告涉及3歲以下的兒童。不良反應發(fā)生情況與以前看到的在年齡較大兒童中報告的情況沒有差別（見表2）。根據(jù)收到的過敏反應報告，對雞蛋過敏、有其他嚴重過敏反應或近親中有嚴重過敏反應的兒童，只有在咨詢專家后才能接種疫苗。表2 來自醫(yī)療衛(wèi)生人員的兒童不良反應報告序號出生年齡性別不良反應表現(xiàn)1-072男發(fā)熱2-072女惡心3-072女注射部位反應4-072男失神發(fā)作5-062男虛脫6-063男關(guān)節(jié)炎7-063男暈厥，局部反應8-063女皮疹9-063男發(fā)熱，腹痛10-054男惡心11-054女腹痛，惡心12-054女貝爾麻痹(面癱)13-044女疼痛14-045女惡夢15-045男蕁麻疹1

12、6-045女流感樣癥狀17-045女發(fā)熱，頭痛，視覺障礙18-045男水痘，惡夢19-035男暈厥前期20-035男過敏反應（皮疹）21-036女發(fā)熱，惡心，嘔吐22-027男腹痛23-027女蕁麻疹24-027男暈厥25-027男發(fā)熱，惡心，腹痛，軀體疼痛26-018男頭痛，惡心27-008男血管水腫28-009男胸痛和胸悶29-009女惡心，腹痛30-009女蒼白31-009男蕁麻疹死亡病例報告累計共收到8例死亡報告，這8例報告在時間上都與接種疫苗有關(guān)聯(lián)。接種疫苗距離死亡的時間從12小時到4-5天不等。這8例患者以前都有慢性疾病，如心血管病、肺病、糖尿病、腎衰、肌營養(yǎng)不良疾病和老年性癡呆。

13、所有患者都在長期使用藥物治療。4例有尸檢結(jié)果，認為接種疫苗和死亡之間沒有因果關(guān)系。其他病例數(shù)據(jù)不足，缺少尸檢報告，無法判斷因果關(guān)系。對這些報告的調(diào)查仍在繼續(xù)，但從迄今已獲得的信息看，沒有證據(jù)表明接種疫苗和死亡事件間有因果關(guān)系。在評價死亡報告時，一定要考慮到瑞典平均每天有200-250人死亡，目前，全國人口中有很大比例都在接種疫苗，特別是老年人和其他高危人群。每天瑞典死亡的人中，多數(shù)是有慢性病合并癥的老年人。來自消費者的報告 自2009年10月12日大規(guī)模接種疫苗以來，MPA收到了近900份來自消費者的報告。這些報告中，絕大部分（約占報告數(shù)的90%）是非嚴重的、預料之中的和已知的反應。嚴重報告中

14、的不良反應與來自醫(yī)療衛(wèi)生人員的報告中的反應相似。這些病例包括1例年輕男性的面癱，幾例重度流感樣癥狀和過敏反應病例。另外，報告了1例死亡病例，時間上與接種疫苗有關(guān)聯(lián)。因信息不全，無法對這例報告做出判斷，已經(jīng)要求提供補充數(shù)據(jù)。（英國MHRA網(wǎng)站）澳大利亞甲流疫苗不良反應監(jiān)測報告澳大利亞自2009年9月30日開始實施甲流疫苗（商品名Panvax）全國免疫接種計劃。澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）一直在密切監(jiān)測疫苗的各種不良反應。2009年11月20日，TGA發(fā)布了甲型H1N1流感疫苗不良反應監(jiān)測報告。截至2009年10月29日，澳大利亞已發(fā)出375萬多劑甲流疫苗（商品名：Panvax），共收到654例接

15、種疫苗后可疑不良反應報告。報告的不良反應絕大多數(shù)屬于輕度、常見反應，如頭痛、胃腸道不適、注射部位疼痛、腫脹或發(fā)紅。這些反應多數(shù)為已知反應，已列入產(chǎn)品說明書中。TGA專家委員會的意見是：Panvax是預防甲流安全有效的疫苗。接種Panvax后報告的常見不良反應如下表所示?？梢刹涣挤磻獔蟾鏀?shù)(占PANVAX總數(shù)比例*)惡心、嘔吐或腹瀉178 (27%)頭痛149 (23%)疲勞、倦怠、全身無力101 (15%)發(fā)熱97 (15%)咳嗽、流鼻涕或咽喉痛88 (14%)注射部位反應87 (13%)肌肉痛或關(guān)節(jié)痛75 (12%)流感樣癥狀71 (11%)注*：比例之和超過100%，因為每個報告可能含有多

16、個不良反應表現(xiàn)。變態(tài)反應：截至2009年10月29日，TGA已收到6例過敏反應綜合征（anaphylaxis）的報告。TGA及其藥物不良反應咨詢委員會已經(jīng)全面調(diào)查了這些病例的詳細情況。采用Brighton Collaboration標準判斷過敏反應綜合征1，TGA根據(jù)專家委員會的建議得出以下結(jié)論：報告的病例中只有4例可能與疫苗有關(guān)。迄今，所有病例已得到治療或已自行緩解。雖然不知道接種Panvax患者的精確數(shù)量，但根據(jù)Panvax的銷量數(shù)據(jù)，目前所觀察到的過敏性休克的發(fā)生率在預期的發(fā)生率范圍內(nèi)。參考文獻：1 Rggeberg JU, Gold MS, Bayas J-M, Blum MD et

17、al. Anaphylaxis: Case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 2007; 25: 5675-5684.（TGA網(wǎng)站）英國甲流疫苗不良反應分析報告本報告總結(jié)了2009年10月15日至11月12日英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）收到的甲流疫苗（Celvapan /Baxter公司和Pandemrix/ GSK公司）在英國發(fā)生的可疑不良反應。這些報告都是醫(yī)療衛(wèi)生人員和公眾通過MHRA 網(wǎng)站和黃卡

18、主動向報告的，其中還包括了兩家疫苗生產(chǎn)企業(yè)按法規(guī)要求上報的病例報告。摘 要- 截至2009年11月12日，MHRA共收到497份甲流疫苗的可疑不良反應報告，不良反應表現(xiàn)1329例次。- Pandemrix的可疑不良反應報告占迄今收到的所有甲流疫苗報告的90%（n=449）。這種情況并不意外，因為這兩種疫苗的使用存在很大差異。8.3% (n=41)的報告未明確疫苗的商品名。- 最常報告的可疑不良反應是非嚴重的注射部位反應（如疼痛、腫脹、發(fā)紅），或類似其他疫苗的輕微不良反應，如惡心、嘔吐、頭暈、肌肉痛、發(fā)熱、疲勞、頭痛、淋巴結(jié)腫大。- 迄今收到的報告中未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。- 接種Celvapan和

19、Pandemrix仍然利大于弊。1不良反應報告總體情況截止到2009年11月12日，英國共有497份甲流疫苗的可疑不良反應報告，不良反應表現(xiàn)1329例次，如表1所示。其中，Pandemrix的報告占所有報告的90%（n=449），8.3% (n=41)的報告未說明疫苗品牌。表1 英國收到的Celvapan和Pandemrix的可疑反應的報告數(shù)量疫苗截至2009年11月5日截至2009年11月12日報告數(shù)反應例次報告數(shù)反應例次Celvapan48713Pandemrix1724124491200商品名不詳124041116合計18846049713292可疑不良反應報告分析（1）Celvapan

20、 截至11月12日，共收到7份報告，不良反應表現(xiàn)13例次。神經(jīng)系統(tǒng)異常均為非嚴重、已知的不良反應，包括頭暈、感覺異常（針刺和針扎感）。有1例嘴唇腫脹的報告，為已知的、非嚴重過敏反應。迄今未收到Celvapan在孕婦中及15歲以下兒童中的不良反應報告。（2）Pandemrix Pandemrix的報告占迄今收到的報告總數(shù)的90%（449/497）以上，很可能是因為這種疫苗在英國用量大的原因。最常見的反應是非嚴重的注射部位反應，包括疼痛、腫脹、麻木、感覺異常(針刺/針扎感)和瘀斑；還有許多其他疫苗都有的常見反應，如頭暈、頭痛、疲勞、流感樣癥狀、肌肉痛、不適、輕度發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，惡心和嘔吐。死亡病

21、例：英國迄今有1例接種Pandemrix后的死亡報告?，F(xiàn)有信息表明，嚴重的基礎疾病更有可能是造成該患者死亡的原因。神經(jīng)系統(tǒng)異常：一般是非嚴重事件（頭痛、頭暈、倦怠和嗜睡），屬于該疫苗已知的不良反應。感覺異常（針刺/針扎感）和感覺遲鈍（麻木）的報告一般為一過性，局限于注射部位或接種疫苗的肢體。兩例神經(jīng)痛報告也是這樣。1例三叉神經(jīng)麻痹病例已被進行了全面評價，Pandemrix和神經(jīng)炎之間可能無關(guān)。疫苗接種后不久出現(xiàn)的暈厥（昏厥）在任何疫苗接種時都不少見，這不是疫苗的不良反應，而是對注射的“心理反應”。對1例意識喪失報告正在隨訪，以確定是不是暈厥。眼瞼下垂的1例報告伴有眼瞼腫脹，因此很可能是過敏反應，而不是神經(jīng)系統(tǒng)異常。報告了2例抽搐，均見于兒童。抽搐為Pandemrix說明書中已知、罕見的副作用。變態(tài)反應：迄今Pandemrix已有一定數(shù)量的變態(tài)反應報告。其中包括2例過敏反應、2例血管性水腫、5例面部腫脹、2例超敏反應、1例咽水腫。變態(tài)反應是疫苗已知的不良反應