氫化可松生產(chǎn)工藝new

1、1氫化可的松的生產(chǎn)工藝氫化可的松的生產(chǎn)工藝概述概述合成路線及其選擇合成路線及其選擇生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程原輔材料的制備、綜合利用與原輔材料的制備、綜合利用與 污染物治理污染物治理 2氫化可的松氫化可的松（Hydrocortisone) 化學(xué)名化學(xué)名1111 ,17,17 ，21-21-三羥基孕甾三羥基孕甾4-4-烯烯3,203,20二酮二酮氫化可的松氫化可的松又稱皮質(zhì)醇又稱皮質(zhì)醇(Cortical)(Cortical)。按照結(jié)構(gòu)特征歸屬為按照結(jié)構(gòu)特征歸屬為5 5- -孕孕甾烷。甾烷。它是由它是由A, B. CA, B. C和和D D四四環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫環(huán)稠合而成的環(huán)戊

2、烷并多氫菲的四環(huán)基本骨架，氫化可菲的四環(huán)基本骨架，氫化可的松的松(9-1)(9-1)的定位規(guī)則的定位規(guī)則, ,環(huán)上環(huán)上C C8 8、C C9 9、C C1010、C C1111、C C1313、C C1414、C C1717均為手性碳。均為手性碳。3物化性質(zhì)物化性質(zhì):氫化可的松氫化可的松為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭初無為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點熔點212212222222, ,熔融時同時分解，不溶于水，幾乎不溶熔融時同時分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(

3、1:40)(1:40)和丙酮和丙酮(1- : (1- : 80)80)。本品用無水乙醇溶解并定量稀釋成。本品用無水乙醇溶解并定量稀釋成每毫升中含每毫升中含10mg10mg的溶液的溶液，其比旋度，其比旋度 為為+160+160169169o o。4主要藥理作用：主要藥理作用：能影響能影響糖代謝糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要用于用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺腎上腺(xian)(xian)皮質(zhì)功能不皮質(zhì)功能不足足，自身免疫性疾病自身免疫性疾?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑（如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），

4、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾病變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缰夤埽ㄈ缰夤芟?、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金哮喘、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用：副作用：對對充血性心力衰竭、糖尿病充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對重癥等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。氫化可的松氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直確切，在臨床上一直不減其重要作用。不減其重要作用。5氫化可的松氫化可的松體

5、內(nèi)由脊椎動物的體內(nèi)由脊椎動物的腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生，產(chǎn)生，內(nèi)源性內(nèi)源性氫化可的松氫化可的松生物合成途徑是由生物合成途徑是由膽固醇膽固醇(Choletenol)(Choletenol)經(jīng)經(jīng)1717- -羥基黃體酮羥基黃體酮在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通過繁雜的提取方法從初只能通過繁雜的提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織腎上腺皮質(zhì)組織中得到很中得到很少量的少量的氫化可的松氫化可的松。在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展出在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展出一些新的生產(chǎn)途徑，這些途徑一些新的生產(chǎn)途徑，這些途徑的的特點特點是化學(xué)合成步驟與微生是化學(xué)合成步驟與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。6

6、 氫化可的松氫化可的松的合成始見于的合成始見于19501950年，年，WendlerWendler等用化等用化學(xué)合成法合成氫化可的松。學(xué)合成法合成氫化可的松。全合成全合成需要需要3030多步化學(xué)反應(yīng)，多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價值。工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價值。 目前國內(nèi)外制備目前國內(nèi)外制備氫化可的松氫化可的松都采用都采用半合成方法半合成方法。即即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體基本骨架甾體基本骨架的化合物為原的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得。料，再經(jīng)化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得。 選擇經(jīng)濟(jì)的選擇經(jīng)濟(jì)的天然來源產(chǎn)物天然來源產(chǎn)物

7、作為作為甾體藥物合成原料甾體藥物合成原料始始終是國際制藥工業(yè)的一個重大研究課題終是國際制藥工業(yè)的一個重大研究課題 甾體藥物半合成的起始原料都是甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物甾醇的衍生物。 如從如從薯芋科植物薯芋科植物得到得到薯芋皂素薯芋皂素，從，從劍麻劍麻中得到中得到劍麻皂素劍麻皂素，從從龍舌竺龍舌竺中得到中得到番麻皂素番麻皂素，從，從油脂廢氣物油脂廢氣物中獲得中獲得豆甾醇豆甾醇和和谷甾醇谷甾醇，從，從羊毛脂羊毛脂中得到中得到膽固醇膽固醇。 這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 7薯芋皂素薯芋皂素劍麻皂素劍麻皂素番麻皂素番麻皂素豆甾醇豆甾醇 -

8、 -谷甾醇谷甾醇8薯芋皂素薯芋皂素立體構(gòu)型與立體構(gòu)型與氫化可的松氫化可的松一致，一致，A A環(huán)帶有環(huán)帶有羥基，羥基，B B環(huán)環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為4 4-3-3-酮的活性結(jié)構(gòu)。合成工藝酮的活性結(jié)構(gòu)。合成工藝已相當(dāng)成熟。我國已相當(dāng)成熟。我國薯芋皂素薯芋皂素資源豐富，產(chǎn)量僅次于墨西資源豐富，產(chǎn)量僅次于墨西哥。哥。薯芋皂素薯芋皂素是半合成工藝方法的主要起始原料，是半合成工藝方法的主要起始原料，60%60%的甾體的甾體藥物的生產(chǎn)原料藥物的生產(chǎn)原料是是薯芋皂素薯芋皂素，國內(nèi)制藥企業(yè)仍以，國內(nèi)制藥企業(yè)仍以薯芋皂薯芋皂素素為半合成起始原料。為半合成起始原料。劍麻皂素劍麻皂素和和番麻皂素番

9、麻皂素等資源在我國也很豐富，但尚未充分等資源在我國也很豐富，但尚未充分利用。利用。 近年來近年來, ,由于由于薯芋皂素薯芋皂素資源迅速減少，以及資源迅速減少，以及C C1717邊鏈微邊鏈微生物氧化降解成功，國外以生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、豆甾醇、-谷甾醇谷甾醇作原料作原料的比例已上升。的比例已上升。9薯芋皂素薯芋皂素與與氫化可的松氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去薯芋皂素薯芋皂素中的中的E E環(huán)環(huán)( (四氫呋喃環(huán)四氫呋喃環(huán)) )、F F環(huán)環(huán)( (四氫吡喃環(huán)四氫吡喃環(huán)) )，而，而薯芋皂素薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉經(jīng)開環(huán)裂解去掉E, FE, F環(huán)后，即能獲得理想的關(guān)鍵中間環(huán)

10、后，即能獲得理想的關(guān)鍵中間體體孕甾雙烯醇酮醋酸酯孕甾雙烯醇酮醋酸酯從從孕甾雙烯醇酮醋酸酯孕甾雙烯醇酮醋酸酯到到氫化可的松氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將C-C-3 3羥基轉(zhuǎn)化為酮基羥基轉(zhuǎn)化為酮基，使，使C-5, 6C-5, 6雙鍵位移至雙鍵位移至C-4,5C-4,5位位外，需外，需引入引入3 3個特定的羥基即個特定的羥基即11, 17, 21-11, 17, 21-位羥基。位羥基。 孕甾雙烯醇酮醋酸酯孕甾雙烯醇酮醋酸酯氫化可的松氫化可的松10這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行，這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行，如如: :C-3C-3的羥基經(jīng)氧化可的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基直接得到酮

11、基，且發(fā)生氧化反應(yīng)的，且發(fā)生氧化反應(yīng)的同時還伴有同時還伴有5 5雙鍵的轉(zhuǎn)位雙鍵的轉(zhuǎn)位。C-21C-21位上含有位上含有羰基羰基- -活潑氫活潑氫，可經(jīng)，可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基; ;利用鍵的存在，可經(jīng)利用鍵的存在，可經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為C-17C-17羥基，并且羥基，并且利用甾環(huán)的立體效應(yīng)使利用甾環(huán)的立體效應(yīng)使C-17C-17羥基恰好成為羥基恰好成為- -構(gòu)型構(gòu)型。在在C-11C-11位周圍沒有活性官能團(tuán)的影響位周圍沒有活性官能團(tuán)的影響，欲應(yīng)用純化學(xué)方，欲應(yīng)用純化學(xué)方法在法在C-11C-11引入引入- -構(gòu)型羥基異常困難構(gòu)型羥基異常困難。一般。一般應(yīng)用微生物應(yīng)用微

12、生物氧化法進(jìn)行轉(zhuǎn)化。氧化法進(jìn)行轉(zhuǎn)化。微生物對甾體的羥基化作用是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是最重微生物對甾體的羥基化作用是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是最重要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不同位置要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不同位置上進(jìn)行羥基化反應(yīng)。上進(jìn)行羥基化反應(yīng)。11在在甾體藥物生產(chǎn)中，甾體藥物生產(chǎn)中，C-11C-11位的羥基化最為重要位的羥基化最為重要，C-11C-11位上位上含氧官能團(tuán)含氧官能團(tuán)對可的松類藥物的療效是不可缺少的對可的松類藥物的療效是不可缺少的。 微生物在微生物在C-11C-11位上的羥基化反應(yīng)有位上的羥基化反應(yīng)有11-11-羥基化羥基化和和 11-11-羥基化羥基化兩種

13、。兩種。本章主要闡述的兩條工藝路線都以本章主要闡述的兩條工藝路線都以薯芋皂素薯芋皂素為起始原料，為起始原料，經(jīng)經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧化得到環(huán)氧物環(huán)氧化得到環(huán)氧物中間體中間體后，再后，再經(jīng)沃氏氧化經(jīng)沃氏氧化(Oppenauer (Oppenauer 氧化氧化) )得到得到1616,17,17- -環(huán)氧黃體環(huán)氧黃體酮酮。由。由1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮合成合成氫化可的松氫化可的松，根據(jù)，根據(jù)C-C-1111位上的羥基化反應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將制位上的羥基化反應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將制備氫化可的松的兩條合成路概述如下備氫化可的松的兩條合成路概述如

14、下: :12薯芋薯芋皂素皂素孕甾雙烯醇酮醋酸酯孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧物中間體環(huán)氧物中間體1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮131 1、 經(jīng)可的松乙酸酯經(jīng)可的松乙酸酯(17(17,21-,21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4- 烯烯-3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯) )的合成路線的合成路線 許多霉菌，特別是許多霉菌，特別是根霉根霉和和曲霉曲霉普遍具有普遍具有11-a11-a羥基化能力羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉菌黑根霉菌、藍(lán)色梨頭霉藍(lán)色梨頭霉等等; ;黑根黑根霉菌霉菌可專一性地在可專一性地在1616,17,17- -環(huán)氧黃

15、體酮環(huán)氧黃體酮的的C-11C-11位引入位引入- -羥基羥基，因其構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮，因其構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮，得到得到可的松乙酸酯可的松乙酸酯(17(17,21-,21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯- -3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯) )后，后，縮氨脲縮氨脲保護(hù)保護(hù)C-11, C-20C-11, C-20上酮基上酮基; ;再用再用硼氫化鉀硼氫化鉀對其進(jìn)行對其進(jìn)行不對稱還原不對稱還原，將，將C-11C-11位位酮基還原為酮基還原為- -羥基羥基; ;脫去脫去C-11, C-20C-11, C-20位上保護(hù)基和水解位上保護(hù)基和

16、水解C-21C-21的乙?；傻脷浠傻乃?。的乙酰基，可得氫化可的松。14可的松乙酸酯可的松乙酸酯的合成以的合成以薯芋皂素薯芋皂素為原料經(jīng)以下反應(yīng)制備得為原料經(jīng)以下反應(yīng)制備得到。由到。由黑根霉菌黑根霉菌先在先在1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮的的C-11C-11位上引位上引入入- -羥基羥基，再用再用鉻酐乙酸鉻酐乙酸把把C-11C-11位位- -羥基氧化為酮基，羥基氧化為酮基，然后溴代、開環(huán)，經(jīng)氫氣然后溴代、開環(huán)，經(jīng)氫氣/ /蘭尼鎳蘭尼鎳(RanevNi )(RanevNi )消除溴原子，消除溴原子，碘代置換，得可的松乙酸酯碘代置換，得可的松乙酸酯。黑根霉菌黑根霉菌1616,1

17、7,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(9-10)(9-10)- -羥基氧化為酮基羥基氧化為酮基9 9步步: :-羥基羥基15開環(huán)開環(huán)加氫消除溴原子加氫消除溴原子碘代置換碘代置換可的松乙酸酯可的松乙酸酯16- -羥基羥基氫化可的松氫化可的松可的松乙酸酯可的松乙酸酯縮氨脲縮氨脲硼氫化鉀硼氫化鉀水解水解C-21C-21的乙?；囊阴；粚ΨQ還原不對稱還原172 2、 經(jīng)化合物經(jīng)化合物S S(17(17，21-21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯- - 3 3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯乙酸酯) )的合成路線的合成路線19521952年，年，PetersonPeterson首先發(fā)現(xiàn)首先

18、發(fā)現(xiàn)1111- -羥基化羥基化，即通過，即通過弗氏鏈弗氏鏈霉菌霉菌(Streptomyces fredial)(Streptomyces fredial)將將化合物化合物S S(17(17，21-21-二羥基二羥基孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯乙酸酯，ReichsteinS ,9-12)CReichsteinS ,9-12)C1111上引入上引入- -羥基羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松氫化可的松，這是，這是制藥制藥工業(yè)上非常有價值的合成路線工業(yè)上非常有價值的合成路線。19551955年通過改變菌種，使年通過改變菌種，使用用布氏小克銀漢霉

19、布氏小克銀漢霉(Cunninghamella blkesllaua)(Cunninghamella blkesllaua)將轉(zhuǎn)化將轉(zhuǎn)化率提高到率提高到65%;65%;后來又用后來又用新月彎孢霉新月彎孢霉(Carvularia lunata)(Carvularia lunata)作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到80%80%90%90%。我國生產(chǎn)氫化可的松。我國生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍(lán)色藍(lán)色梨頭霉梨頭霉(Absadia Orchaidis)(Absadia Orchaidis)，轉(zhuǎn)化率為，轉(zhuǎn)化率為70%

20、70%左右。左右。18由由1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮經(jīng)溴化開環(huán)、氫解除溴，碘代置經(jīng)溴化開環(huán)、氫解除溴，碘代置換，得到化合物換，得到化合物S S溴化開環(huán)溴化開環(huán)氫解除溴氫解除溴化合物化合物S S碘代置換碘代置換環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮5 5步步: :19化合物化合物S S(17(17，21-21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，ReichsteinS ,9-12) CReichsteinS ,9-12) C1111上引入上引入- -羥基羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松氫化可的松化合物化合物S S藍(lán)色梨頭霉藍(lán)

21、色梨頭霉氫化可的松氫化可的松20 目前我國主要采用經(jīng)化合物目前我國主要采用經(jīng)化合物S S并用并用藍(lán)色梨頭霉藍(lán)色梨頭霉氧化合成氧化合成氫氫化可的松化可的松的工藝路線，該路線合成工藝成熟，的工藝路線，該路線合成工藝成熟，除微生物除微生物氧化一步收率稍低外氧化一步收率稍低外，其各個步驟收率達(dá)到國際先進(jìn)水，其各個步驟收率達(dá)到國際先進(jìn)水平。平。這些年來也有其他方法見諸報道，例如，以化合物這些年來也有其他方法見諸報道，例如，以化合物S S為基為基質(zhì)，由質(zhì)，由新月彎孢霉新月彎孢霉轉(zhuǎn)化，在轉(zhuǎn)化，在C-11C-11引入引入- -羥基，得到氫羥基，得到氫化可的松，但是還有化可的松，但是還有1414- -位羥基副產(chǎn)

22、物產(chǎn)生。如采用位羥基副產(chǎn)物產(chǎn)生。如采用17-17-乙酰氧基化合物乙酰氧基化合物S S，因立體效應(yīng)可使，因立體效應(yīng)可使1414- -位羥基副位羥基副產(chǎn)物不能產(chǎn)生，該法氫化可的松的收率達(dá)產(chǎn)物不能產(chǎn)生，該法氫化可的松的收率達(dá)70%70%。21生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程以以薯芋皂素薯芋皂素為起始原料，經(jīng)為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸孕甾雙烯醇酮醋酸酯酯, , 1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮、化合物化合物S S(17(17，21-21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，Reichstein S )Reichstei

23、n S )等中間體制取等中間體制取氫化可的松氫化可的松的生的生產(chǎn)工藝路線如下產(chǎn)工藝路線如下: :1 1 、5 5,16-,16-孕甾二烯孕甾二烯-3-3醇醇20- 20- 酮酮3-3- 醋酸酯的制備醋酸酯的制備 工藝原理工藝原理 氧化開環(huán)，水解，消除等過程氧化開環(huán)，水解，消除等過程加壓消除開環(huán)加壓消除開環(huán)22 薯芋皂素薯芋皂素酸堿的協(xié)同催化下酸堿的協(xié)同催化下螺環(huán)縮酮的形式相連螺環(huán)縮酮的形式相連形成雙鍵形成雙鍵醋酸酯醋酸酯()()乙酰陽離子乙酰陽離子控制水份控制水份反式雙豎鍵反式雙豎鍵23原工藝使用原工藝使用吡啶吡啶或或甲基吡啶鹽酸鹽甲基吡啶鹽酸鹽與醋酐作用，在常壓下與醋酐作用，在常壓下開環(huán)，經(jīng)

24、改革為開環(huán)，經(jīng)改革為加壓加壓下用下用醋酐醋酐- -冰醋酸冰醋酸開環(huán)，加壓能提開環(huán)，加壓能提高反應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進(jìn)行。高反應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進(jìn)行。乙酰陽離子乙酰陽離子作為作為LewisLewis酸與吡喃環(huán)酸與吡喃環(huán)(F(F環(huán)環(huán)) )上的氧結(jié)合上的氧結(jié)合。為此必須控制反應(yīng)為此必須控制反應(yīng)中原輔材料中的中原輔材料中的水份水份。24 氧化開環(huán)氧化開環(huán) 氧化開環(huán)氧化開環(huán)指指2020雙鍵被氧化斷鏈打開雙鍵被氧化斷鏈打開E E環(huán)環(huán)，氧化劑是，氧化劑是鉻酐鉻酐( (實際是鉻酐在稀醋酸溶液中形成的鉻酸實際是鉻酐在稀醋酸溶液中形成的鉻酸) )。雙鍵的氧化一。雙鍵的氧化一般不停留在般不停留在二醇化合物

25、階段二醇化合物階段，而是繼續(xù)氧化斷鏈為酮，即，而是繼續(xù)氧化斷鏈為酮，即E E環(huán)開裂。環(huán)開裂。鉻酰陽離子鉻酰陽離子鉻酐鉻酐雙酮化合物雙酮化合物25 (3) (3) 水解水解-1-1，4 4消除消除在酸性質(zhì)子的作用下，在酸性質(zhì)子的作用下，C-20C-20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時，則發(fā)生時，則發(fā)生1, 41, 4消除。生成消除。生成雙烯醇酮醋酸酯雙烯醇酮醋酸酯和和4-4-甲基甲基-5-5-羥基戊酸酯羥基戊酸酯()()。雙烯醇酮醋酸酯雙烯醇酮醋酸酯烯醇化烯醇化1, 41, 4消除消除4-4-甲基甲基-5-5-羥基戊酸酯羥基戊酸酯()()雙酮化合物雙酮化合物酸性質(zhì)子的作用下

26、酸性質(zhì)子的作用下烯醇回復(fù)為酮時烯醇回復(fù)為酮時26 由上述反應(yīng)原理，由上述反應(yīng)原理，薯芋皂素薯芋皂素經(jīng)經(jīng)裂解消除開環(huán)裂解消除開環(huán)、氧化開環(huán)氧化開環(huán)和和1, 41, 4消除反應(yīng)消除反應(yīng)，除去了，除去了E E環(huán)和環(huán)和F F環(huán)環(huán)，得到了，得到了雙烯醇酮乙酸雙烯醇酮乙酸酯酯。 工藝過程工藝過程 1)1)醋酸酯醋酸酯()()合成合成: :將將薯芋皂素薯芋皂素, ,醋酐、醋酐、HACHAC投反應(yīng)罐內(nèi)，投反應(yīng)罐內(nèi)，后抽真空排除空氣。當(dāng)加熱至后抽真空排除空氣。當(dāng)加熱至125125時，開壓縮空氣使時，開壓縮空氣使罐內(nèi)罐內(nèi)P=3.9x10P=3.9x105 54.94.910105 5Pa(4Pa(45kg/cm5

27、kg/cm2 2),), T=195T=195200200。關(guān)壓力閥，反應(yīng)。關(guān)壓力閥，反應(yīng)50min50min反應(yīng)畢，冷卻反應(yīng)畢，冷卻2)2)雙酮化合物雙酮化合物()()合成合成: :加入加入HACHAC，用冰鹽水冷至，用冰鹽水冷至55，投入預(yù)先配制的投入預(yù)先配制的氧化劑氧化劑( (由鉻酸、乙酸鈉和水組成由鉻酸、乙酸鈉和水組成) )，反，反應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫，在應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫，在60607070下保溫反應(yīng)下保溫反應(yīng)20min20min，加熱，加熱到到909095 95 ，常壓蒸餾回收乙酸，再改減壓繼續(xù)回收，常壓蒸餾回收乙酸，再改減壓繼續(xù)回收乙酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。乙酸到一定體積，冷卻后，

28、加水稀釋。273)3)精制精制: :用用環(huán)己烷環(huán)己烷提取，分出水層提取，分出水層; ;有機(jī)萃取液有機(jī)萃取液減壓濃縮至減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷，再加近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷，再加乙醇重乙醇重結(jié)晶結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干操，得，甩濾，用乙醇洗滌，干操，得雙烯醇酮乙酸酯雙烯醇酮乙酸酯精品，精品，熔點熔點165165以上，收率以上，收率55%55%57%57%。2829 反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素氧化是氧化是放熱放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5;5;投入氧化劑投入氧化劑后罐內(nèi)后罐內(nèi)T T可上升到可上升到9090100100，如繼續(xù)升溫

29、會出現(xiàn)，如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料溢料; ;應(yīng)注意應(yīng)注意: : 反應(yīng)罐夾層須有反應(yīng)罐夾層須有冰鹽水冰鹽水冷卻冷卻; ; 反應(yīng)開始時必須開啟安全閥反應(yīng)開始時必須開啟安全閥( (通天排氣閥通天排氣閥);); 當(dāng)反應(yīng)溫度超當(dāng)反應(yīng)溫度超100100時，須立即停止攪拌時，須立即停止攪拌; ; 氧化罐氧化罐最高裝料量最高裝料量不得超過其容量的不得超過其容量的60%60%。30312 162 16,17,17- -環(huán)氧黃體酮的制備環(huán)氧黃體酮的制備 工藝原理工藝原理雙烯醇酮乙酸酯雙烯醇酮乙酸酯經(jīng)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)和和沃氏氧化反應(yīng)沃氏氧化反應(yīng)后，得后，得1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮 ( (簡稱簡

30、稱環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮或氧橋黃體酮或氧橋黃體酮) )。 在在乙醇母液乙醇母液中，含有少量的中，含有少量的乙酸皂素乙酸皂素和和雙烯醇酮乙酸酯雙烯醇酮乙酸酯，可用可用“皂化皂化- -萃取法萃取法”回收套用。將氫氧化鈉加入到回收套用。將氫氧化鈉加入到雙雙烯醇酮乙酸酯烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使的乙醇母液中，使4-4-甲基甲基-5-5-羥基戊酸酯羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽皂化成為鈉鹽; ;該皂化物易溶于該皂化物易溶于甲醇甲醇，而母液中的，而母液中的雙烯雙烯醇酮乙酸酯醇酮乙酸酯) )、皂素等易溶于、皂素等易溶于環(huán)己烷，環(huán)己烷，這樣分離出的這樣分離出的雙雙烯醇酮乙酸酯烯醇酮乙酸酯和和皂素皂素套用于下一批投料，

31、套用于下一批投料，可提高收率約可提高收率約8%8%。32雙烯醇酮乙酸酯雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧物中間體環(huán)氧物中間體(1)(1)環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)C-3C-3位上的橫鍵酯基也被水解為醇位上的橫鍵酯基也被水解為醇33(2) Oppenauer(2) Oppenauer氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 該反應(yīng)將該反應(yīng)將C-3C-3羥基羥基氧化為酮。在氧化為酮。在環(huán)氧物中間體環(huán)氧物中間體分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中，中，C-3C-3羥基為仲醇羥基為仲醇:Openauer:Openauer反應(yīng)能選擇性的氧化為酮而反應(yīng)能選擇性的氧化為酮而不影響分子結(jié)構(gòu)中其他易被氧化的部分。不影響分子結(jié)構(gòu)中其他易被氧化的部分。氧化劑氧化劑為為環(huán)己酮環(huán)己

32、酮，催化劑為催化劑為異丙醇鋁異丙醇鋁。環(huán)己酮環(huán)己酮氧化劑氧化劑催化劑催化劑異丙醇鋁異丙醇鋁34 工藝過程工藝過程 1)1)環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng) 將將雙烯醇酮醋酸酯雙烯醇酮醋酸酯和和甲醇甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通氮氣。在攪抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通氮氣。在攪拌下滴加拌下滴加20%20%氫氧化鈉液氫氧化鈉液，T T3030，加畢，降溫到，加畢，降溫到22222 2，逐漸加入，逐漸加入過氧化氫過氧化氫，控制，控制T T3030以下，加畢，以下，加畢，保溫反應(yīng)保溫反應(yīng)8h8h，抽樣測定，抽樣測定雙氧水含量在雙氧水含量在0.5%0.5%以下，以下， 環(huán)氧物中間體環(huán)氧物中間體熔點在熔點在184184以上以上, ,即為反應(yīng)

33、終點。即為反應(yīng)終點。 靜置，析出，得熔點靜置，析出，得熔點184184190190。352) Oppenauer2) Oppenauer氧化反應(yīng)氧化反應(yīng): :用用焦亞硫酸焦亞硫酸中和反應(yīng)液到中和反應(yīng)液到pH7pH78,8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水熱水洗滌洗滌甲苯甲苯萃取液萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水帶水，直到餾出液澄，直到餾出液澄清為止清為止; ;加入加入環(huán)己酮環(huán)己酮，再蒸餾帶水到餾出液澄清。，再蒸餾帶水到餾出液澄清。加入預(yù)先配制好的加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁異丙醇鋁，再加熱回流，再加熱回流1.5h1.5h，冷卻到

34、，冷卻到100100以下，加入以下，加入氫氧化鈉液氫氧化鈉液，通入蒸汽進(jìn)行水蒸汽蒸，通入蒸汽進(jìn)行水蒸汽蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。中性。干燥濾餅。用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過篩、粉碎、干燥濾餅。用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過篩、粉碎、干燥，得干燥，得環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮，熔點熔點207207210 210 ，收率，收率75%75%。363738 反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素(1)(1)過氧化氫過氧化氫系強(qiáng)氧化劑，極易放出氧引起爆炸系強(qiáng)氧化劑，極易放出氧引起爆炸; ; 反應(yīng)必須始終在足夠的反應(yīng)必須始終在足夠

35、的氮氣氮氣下進(jìn)行下進(jìn)行, ,避免接觸空氣。避免接觸空氣。另一方面，應(yīng)嚴(yán)格控制另一方面，應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度不能超過反應(yīng)溫度不能超過3030，否則會導(dǎo)，否則會導(dǎo)致過氧化氫致過氧化氫( (雙氧水雙氧水) )分解分解和和過氧化鈉過氧化鈉的形成，引起爆炸，的形成，引起爆炸，但但溫度低于溫度低于2222會使反應(yīng)時間延長會使反應(yīng)時間延長。(2)2)環(huán)氧化環(huán)氧化反應(yīng)終點反應(yīng)終點是以測定是以測定反應(yīng)液中過氧化氫的含量反應(yīng)液中過氧化氫的含量和和環(huán)氧物的熔點環(huán)氧物的熔點為依據(jù)。若過氧化氫含量大于為依據(jù)。若過氧化氫含量大于0.5%,0.5%,而環(huán)而環(huán)氧物的熔點低于氧物的熔點低于184184時，則可適當(dāng)提高反應(yīng)溫度時，

36、則可適當(dāng)提高反應(yīng)溫度( (但不但不超過超過3030) )繼續(xù)反應(yīng)，直至達(dá)到上述兩項終點測定指標(biāo)。繼續(xù)反應(yīng)，直至達(dá)到上述兩項終點測定指標(biāo)。若環(huán)氧物熔點偏低，而過氧化氫含量也低于若環(huán)氧物熔點偏低，而過氧化氫含量也低于0.5%0.5%時，則時，則應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)加過氧化氫繼續(xù)反應(yīng)。應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)加過氧化氫繼續(xù)反應(yīng)。39(3)(3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度堿濃度的的大小。當(dāng)大小。當(dāng)pHpH8 8時，則環(huán)氧化反應(yīng)進(jìn)行不完全。時，則環(huán)氧化反應(yīng)進(jìn)行不完全。又有報道又有報道: :在環(huán)氧化反應(yīng)的同時，有在環(huán)氧化反應(yīng)的同時，有1616- -甲氧基副產(chǎn)物甲氧基副產(chǎn)物產(chǎn)產(chǎn)生

37、，且生，且隨隨PHPH值的增大值的增大，這一副產(chǎn)物增多。，這一副產(chǎn)物增多。另外反應(yīng)液中的另外反應(yīng)液中的金屬離子金屬離子，尤其是有鐵離子，會使，尤其是有鐵離子，會使過氧化過氧化氫分解，并使甲醇氧化成甲酸氫分解，并使甲醇氧化成甲酸，從而使從而使pHpH值下降值下降; ; 必必須須注意除去金屬離子注意除去金屬離子。而這些金屬離子大都來自工業(yè)品。而這些金屬離子大都來自工業(yè)品級的氫氧化鈉。所以在配制氫氧化鈉液時。當(dāng)呈現(xiàn)紅色級的氫氧化鈉。所以在配制氫氧化鈉液時。當(dāng)呈現(xiàn)紅色時時( (表明金屬離子含量大表明金屬離子含量大) )，應(yīng)，應(yīng)加入少量硅酸鈉加入少量硅酸鈉使其成為使其成為硅酸鹽沉淀而除去。硅酸鹽沉淀而除

38、去。40(4) Oppenauer(4) Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮環(huán)己酮的配料比的配料比使反應(yīng)向正方向移動使反應(yīng)向正方向移動; ;一般為理論量的一般為理論量的3 34 4倍倍。(5) Oppenauer(5) Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在氧化反應(yīng)應(yīng)在無水條件下無水條件下操作，否則操作，否則 異丙醇鋁遇水分解異丙醇鋁遇水分解。異丙醇鋁遇堿也導(dǎo)致分解。異丙醇鋁遇堿也導(dǎo)致分解。 本反應(yīng)操作時，設(shè)備和原輔材都應(yīng)本反應(yīng)操作時，設(shè)備和原輔材都應(yīng)無水無水。環(huán)氧化合物。環(huán)氧化合物的甲苯萃取液必須用水洗滌到中性，并徹底蒸出水。的甲苯萃取液必須用水洗滌到中性，并徹底蒸

39、出水。(6) (6) 反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁破壞異丙醇鋁和和除去鋁鹽除去鋁鹽。 現(xiàn)使用現(xiàn)使用氫氧化鈉液氫氧化鈉液使生成的鋁鹽形成水溶性的使生成的鋁鹽形成水溶性的偏鋁酸鈉偏鋁酸鈉(NaA1(OH)(NaA1(OH)4 4) )，便于分離除去。，便于分離除去。413 3、1717- -羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備 工藝原理工藝原理 由由環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮經(jīng)經(jīng)上溴上溴、開環(huán)開環(huán)和和氫解除溴氫解除溴等反應(yīng)，制得等反應(yīng)，制得l7l7- -羥基黃體酮羥基黃體酮。 上溴開環(huán)反應(yīng)上溴開環(huán)反應(yīng)1616,17,17- -環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮在酸性條件下極不穩(wěn)定、在酸性條件下極不穩(wěn)定、 很易開環(huán)

40、生成很易開環(huán)生成反式雙直立鍵反式雙直立鍵的的鄰位溴化醇鄰位溴化醇。鄰位溴化醇鄰位溴化醇42 催化氫化反應(yīng)催化氫化反應(yīng)( (脫溴反應(yīng)脫溴反應(yīng)) )本反應(yīng)屬于本反應(yīng)屬于鹵代烷的脫鹵反應(yīng)鹵代烷的脫鹵反應(yīng)，即，即氫解反應(yīng)氫解反應(yīng)，催化劑選用，催化劑選用蘭尼鎳蘭尼鎳(Rariey(Rariey鎳鎳) )，首先氫氣在金屬催化劑表面吸附后形，首先氫氣在金屬催化劑表面吸附后形成活潑的原子態(tài)氫，可使成活潑的原子態(tài)氫，可使C-16C-16位上的位上的C-BrC-Br鍵斷裂鍵斷裂，生成，生成C-HC-H鍵和溴化氫鍵和溴化氫，從而達(dá)到脫除溴原子的目的。，從而達(dá)到脫除溴原子的目的。43 工藝過程工藝過程上溴開環(huán)反應(yīng)上溴

41、開環(huán)反應(yīng): :將含量將含量56%56%的的氫溴酸氫溴酸預(yù)冷到預(yù)冷到1515，加入，加入環(huán)氧環(huán)氧黃體酮黃體酮, T, T不超過不超過24-2624-26，加畢，反應(yīng)，加畢，反應(yīng)1.5h1.5h，將反應(yīng)物，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得得1616- -溴溴-17-17- -羥基黃體酮羥基黃體酮。催化氫化反應(yīng)催化氫化反應(yīng): :使其溶于乙醇中，加入使其溶于乙醇中，加入HACHAC及及W W2 2型蘭尼鎳型蘭尼鎳( (RaneyRaney鎳鎳) )，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1

42、.96x101.96x104 4Pa(0.2Kg/cmPa(0.2Kg/cm2 2) )的壓力下通入的壓力下通入氫氣氫氣，于，于34-3634-36滴加滴加乙酸銨乙酸銨- -吡啶吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。 停止通氫氣，加熱到停止通氫氣，加熱到65-5865-58保溫保溫15min15min，過濾，濾液減，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇壓濃縮回收乙醇, ,冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得用水洗滌濾餅至中性，干燥得1717- -羥基黃體酮羥基黃體酮。 熔點熔點184,184,收率收率95%95%。44454647

43、反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 上溴反應(yīng)中，對上溴反應(yīng)中，對氫溴酸中氫溴酸中游離溴游離溴的含量應(yīng)加以限制的含量應(yīng)加以限制，一般應(yīng)一般應(yīng)0.5%0.5%，否則在，否則在環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮的的4(5)4(5)的雙鍵發(fā)生的雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。加成反應(yīng)。 催化劑催化劑RaneyRaney鎳鎳活性極為重要活性極為重要，實際生產(chǎn)中一般采用，實際生產(chǎn)中一般采用中中等活性等活性的的W W2 2型活性鎳。型活性鎳。原因原因: :催化劑活性太弱反應(yīng)不能催化劑活性太弱反應(yīng)不能順利進(jìn)行，活性太強(qiáng)又會順利進(jìn)行，活性太強(qiáng)又會影響其他易于還原的基團(tuán)影響其他易于還原的基團(tuán)。 RaneyRaney鎳鎳表面干燥后，遇空氣中

44、的氧即迅速反應(yīng)，引起表面干燥后，遇空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，通常將燃燒，應(yīng)注意安全，通常將RaneyRaney鎳鎳浸沒在水中備用。浸沒在水中備用。 脫溴反應(yīng)中生成的脫溴反應(yīng)中生成的HBrHBr對催化劑對催化劑RaneyRaney鎳具有鎳具有毒化作用毒化作用會阻礙反應(yīng)進(jìn)行。應(yīng)加入適量會阻礙反應(yīng)進(jìn)行。應(yīng)加入適量乙酸銨乙酸銨，一方面可中和，一方面可中和HBrHBr，另一方面可，另一方面可與乙酸與乙酸形成形成緩沖對體系緩沖對體系，達(dá)到調(diào)節(jié)反，達(dá)到調(diào)節(jié)反應(yīng)液的應(yīng)液的pHpH值的目的，以維持反應(yīng)體系相對穩(wěn)定。值的目的，以維持反應(yīng)體系相對穩(wěn)定。484 4、 4 4孕甾烯孕甾烯-17-17,

45、21-,21-二醇二醇-3,20-3,20-二酮的制備二酮的制備 工藝原理工藝原理為防止為防止4(5)4(5)的碳的碳- -碳雙鍵碳雙鍵和和C C3 3羰基羰基的還原的還原，在實際操作，在實際操作中常加入少量中常加入少量吡啶吡啶。在適宜的條件下。在適宜的條件下, , 4(5)4(5)雙鍵的雙鍵的電子被活性鎳的表面吸附，可發(fā)生加氫反應(yīng)。而電子被活性鎳的表面吸附，可發(fā)生加氫反應(yīng)。而吡啶分吡啶分子中氮原子上具有子中氮原子上具有未共享電子對未共享電子對，比，比4(5)4(5)碳碳- -碳雙鍵的碳雙鍵的電子更易于被活性鎳吸附，這樣就起到了保護(hù)電子更易于被活性鎳吸附，這樣就起到了保護(hù)4(5)4(5)的碳的

46、碳- -碳雙鍵的作用。碳雙鍵的作用。脫溴反應(yīng)是一個脫溴反應(yīng)是一個氣氣- -固固- -液三相反應(yīng)液三相反應(yīng)。須加強(qiáng)攪拌效果，。須加強(qiáng)攪拌效果，反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好，以有利反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好，以有利反應(yīng)進(jìn)行。491717- -羥基黃體酮羥基黃體酮經(jīng)經(jīng)C-21C-21位上位上碘代碘代和和置換置換二步反應(yīng)引入乙二步反應(yīng)引入乙酰氧基制得酰氧基制得4 4孕甾烯孕甾烯-17-17,21-,21-二醇二醇-3,20-3,20-二酮乙酸酯二酮乙酸酯( (化合物化合物S)S)。1717- -羥基羥基黃體酮黃體酮1717- -羥基羥基-21-21- -碘代黃體酮碘代黃體酮親電取代親電取代親核取代親核

47、取代乙酰氧負(fù)離子乙酰氧負(fù)離子50 工藝過程工藝過程碘代反應(yīng)碘代反應(yīng): :在反應(yīng)罐內(nèi)投入在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿氯仿及及氯化鈣氯化鈣- -甲醇甲醇溶液溶液1/31/3量量攪拌下投入攪拌下投入1717- -羥基黃體酮，羥基黃體酮，待全溶后加入待全溶后加入氧化鈣氧化鈣，攪拌冷至攪拌冷至0 0。51將將碘溶于其余碘溶于其余2/32/3量氯化鈣量氯化鈣- -甲醇液中甲醇液中，慢慢滴入反應(yīng)罐，慢慢滴入反應(yīng)罐，保待保待T=0T=02 2，滴畢，繼續(xù)保溫攪拌，滴畢，繼續(xù)保溫攪拌1.5h1.5h。加入加入預(yù)冷至預(yù)冷至1010的氯化銨溶液的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減，靜置，分出氯仿層，減壓回收壓回收氯仿氯仿到結(jié)晶

48、析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為縮至干，即為1717- -羥基羥基-21-21-碘代黃體酮碘代黃體酮。酯化反應(yīng)酯化反應(yīng): :加入加入DMFDMF （N, N-二甲基甲酰胺）總量的總量的3/43/4，使其溶解降溫到使其溶解降溫到1010左右加入新配制好的左右加入新配制好的乙酸鉀溶液乙酸鉀溶液( (將碳酸鉀溶于余下的將碳酸鉀溶于余下的1/4DMF1/4DMF中，攪拌下加入乙酸和乙中，攪拌下加入乙酸和乙酸酐，升溫到酸酐，升溫到9090反應(yīng)反應(yīng)0.5h,0.5h,再冷卻備用再冷卻備用) )。逐步升溫反。逐步升溫反應(yīng)到應(yīng)到9090 , ,再保溫反應(yīng)再保溫

49、反應(yīng)0.5h0.5h，冷卻到，冷卻到-10-10，過濾，用，過濾，用水洗滌，干燥得水洗滌，干燥得化合物化合物S S，熔點，熔點226226，收率，收率95%95%。52535455 反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 碘代反應(yīng)的碘代反應(yīng)的催化劑催化劑是是氫氧化鈣氫氧化鈣，氫氧化鈣會呈粘稠氫氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上使用狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上使用氧化鈣氧化鈣，氧，氧化鈣與原料中所含的化鈣與原料中所含的微量水微量水及及反應(yīng)中不斷生成的水反應(yīng)中不斷生成的水作用作用形成形成氫氧化鈣氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧化，足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧化鈣生成

50、適當(dāng)，應(yīng)鈣生成適當(dāng)，應(yīng)控制水分含量控制水分含量。 必須除去過量的氫氧化鈣必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難會造成產(chǎn)品，否則過濾困難會造成產(chǎn)品流失。流失。有效措施有效措施: :加入加入氯化按氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成溶液使之與氫氧化鈣生成可溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成的可溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成的碘化鈣碘化鈣也能因與氯化也能因與氯化銨作用而除去。銨作用而除去。56 碘化物碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升逐步升高高; ;一般在一般在1h1h內(nèi)升至內(nèi)升至2020，然后，然后1h1h升至升至3030，再于，再于5h5h內(nèi)內(nèi)升至升至5050，于，于5h

51、5h內(nèi)逐步升溫到內(nèi)逐步升溫到9090 碘化物碘化物與與無水碳酸鉀無水碳酸鉀在在DMFDMF中反應(yīng)制備化合物中反應(yīng)制備化合物S S的工藝的工藝已應(yīng)用多年已應(yīng)用多年優(yōu)點優(yōu)點: :收率穩(wěn)定，產(chǎn)物易精制。收率穩(wěn)定，產(chǎn)物易精制。 但但DMFDMF價格較貴，單耗高，且應(yīng)嚴(yán)格控制水分。價格較貴，單耗高，且應(yīng)嚴(yán)格控制水分。據(jù)報道應(yīng)用據(jù)報道應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化方法相轉(zhuǎn)移催化方法以以TEBATEBA為催化劑，丙酮為溶劑，為催化劑，丙酮為溶劑，進(jìn)行置換反應(yīng)，化合物進(jìn)行置換反應(yīng)，化合物s s的收率可的收率可提高提高5%5%，且質(zhì)量也符，且質(zhì)量也符合生產(chǎn)要求。合生產(chǎn)要求。575 5、 氫化可的松的制備氫化可的松的制備 工藝原

52、理工藝原理氫化可的松氫化可的松最后步驟最后步驟: :微生物氧化、提取、分離和精制微生物氧化、提取、分離和精制。反應(yīng)是利用反應(yīng)是利用藍(lán)色梨頭霉藍(lán)色梨頭霉的的1111- -羥化能力，對化合物羥化能力，對化合物S S進(jìn)進(jìn)行行微生物氧化微生物氧化，在，在C-11C-11位引入位引入- -羥基羥基得到。得到。反應(yīng)中，反應(yīng)中，藍(lán)色梨頭霉藍(lán)色梨頭霉能產(chǎn)生能產(chǎn)生1111- -羥化酶，但氧化專屬性羥化酶，但氧化專屬性不高，同時也產(chǎn)生不高，同時也產(chǎn)生1111- -羥化酶羥化酶、7 7- -羥化酶羥化酶和和6 6- -羥羥化酶化酶。生成。生成氫化可的松氫化可的松:11:11羥基化合物羥基化合物的同時，還生的同時，還

53、生成成表氫可的松表氫可的松，即，即1111- -羥基化合物羥基化合物, , 以及少量其他位以及少量其他位置的羥基化合物。置的羥基化合物。在藍(lán)色梨頭霉氧化完畢后，還須分離提純，將在藍(lán)色梨頭霉氧化完畢后，還須分離提純，將C-11C-11羥基羥基化合物萃取到化合物萃取到乙酸丁酯乙酸丁酯中。然后用中。然后用甲醇甲醇- -二氯乙烷二氯乙烷作為作為溶劑，分離溶劑，分離a-a-體體和和- -體體。58工藝過程工藝過程將將藍(lán)色梨頭霉菌藍(lán)色梨頭霉菌接種到土豆斜面培養(yǎng)基上，接種到土豆斜面培養(yǎng)基上，2828下培養(yǎng)下培養(yǎng)4 45 5天，孢子成熟后，用無菌生理鹽水制成孢子懸浮液天，孢子成熟后，用無菌生理鹽水制成孢子懸浮

54、液供制備種子用。種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖、玉米漿和硫供制備種子用。種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖、玉米漿和硫酸銨，酸銨，PHPH值為值為5.75.76.36.3。將孢子懸浮液以一定比例接入。將孢子懸浮液以一定比例接入種子罐，種子罐，2828下培養(yǎng)下培養(yǎng)282832h32h。待培養(yǎng)液的。待培養(yǎng)液的PHPH值達(dá)到值達(dá)到4.24.24.4,4.4,菌體濃度達(dá)菌體濃度達(dá)35%35%以上，鏡檢無雜菌且菌絲粗狀以上，鏡檢無雜菌且菌絲粗狀時即可轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐。時即可轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐。藍(lán)色梨頭霉菌藍(lán)色梨頭霉菌投入發(fā)酵體積的投入發(fā)酵體積的0.15%0.15%的中間體化合物乙醇溶液，的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量，氧化調(diào)節(jié)好通

55、氧量，氧化814h814h，再投入，再投入0.15%0.15%中間中間體化合物乙醇溶液，氧化體化合物乙醇溶液，氧化40h40h。取樣做比色試。取樣做比色試驗，檢查反應(yīng)終點，到達(dá)終點后，濾出菌絲，驗，檢查反應(yīng)終點，到達(dá)終點后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，減發(fā)酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至壓濃縮至適量，冷卻至0 01010，過濾，干燥，過濾，干燥，得氫化可的松粗品。得氫化可的松粗品。 將粗品加入將粗品加入16181618倍倍8%8%甲醇二氯乙烷溶液中，甲醇二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-

56、0-55，過濾，干燥，得氫化可的松，收率過濾，干燥，得氫化可的松，收率44%44%。596061626364原輔材料的制備原輔材料的制備1 1、 薯芋皂素薯芋皂素的制備的制備氫化可的松氫化可的松的有機(jī)合成原料的有機(jī)合成原料薯芋皂素薯芋皂素(diosgenin)(diosgenin)系由系由苷苷元薯黃皂苷元薯黃皂苷和和糖糖兩部分組成。糖部分是以兩分子的鼠李兩部分組成。糖部分是以兩分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖縮合而成。在酸性條件下水解，薯糖和一分子的葡萄糖縮合而成。在酸性條件下水解，薯芋芋皂素皂素的氧苷鍵斷裂，分別得到的氧苷鍵斷裂，分別得到薯芋皂素薯芋皂素和糖部分。和糖部分。薯芋皂素薯芋皂素65將

57、將穿地龍穿地龍或或黃山藥黃山藥等等薯芋薯芋科植物科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時切碎，先用水浸泡數(shù)小時放掉浸液，加入放掉浸液，加入2.52.5倍體積的倍體積的3%3%稀硫酸，在稀硫酸，在2.742.7410104 4PaPa下，加入熱水水解下，加入熱水水解4 46 6小時，稍微冷卻后，放掉酸液，小時，稍微冷卻后，放掉酸液，出料，砸出料，砸(za)(za)碎后，用水洗至碎后，用水洗至pH6pH67,7,曬干。將干燥物曬干。將干燥物投入提取罐，用投入提取罐，用7 7倍量的汽油反復(fù)萃取，萃取溫度控制倍量的汽油反復(fù)萃取，萃取溫度控制在在60602 2。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶。將萃取液濃縮至一

58、定體積，冷卻析出結(jié)晶。過濾，得到過濾，得到薯芋皂素薯芋皂素，熔點，熔點195195205205。另據(jù)報道，將另據(jù)報道，將薯芋薯芋科植物科植物的根莖用水浸泡，帶水磨碎，先的根莖用水浸泡，帶水磨碎，先分離出纖維，對剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，分離出纖維，對剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使然后加酸水解，可使薯芋皂素薯芋皂素的收率提高到的收率提高到545470%70%。用乙醇作為提取溶劑，經(jīng)回流加熱直接提取這種方法克用乙醇作為提取溶劑，經(jīng)回流加熱直接提取這種方法克服了用汽油提取的缺點，具有操作安全，工藝簡單，裸服了用汽油提取的缺點，具有操作安全，工藝簡單，裸取率高等特點。

59、取率高等特點。66 也可用也可用薯芋科植物薯芋科植物為原料為原料(312kg)(312kg)，用鹽酸水解，水解物，用鹽酸水解，水解物用水洗至中性、殘渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥用水洗至中性、殘渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥物中均勻加入其質(zhì)量物中均勻加入其質(zhì)量1%1%5%5%的活性炭和石灰，用汽油加的活性炭和石灰，用汽油加熱連續(xù)提取熱連續(xù)提取8h,8h,汽油液提取濃縮，結(jié)晶，過濾，干燥既汽油液提取濃縮，結(jié)晶，過濾，干燥既得。得。該工藝可以改善該工藝可以改善薯芋皂素薯芋皂素的品質(zhì)，提高的品質(zhì)，提高薯芋皂素薯芋皂素的熔點，的熔點，減少雜質(zhì)，提高減少雜質(zhì)，提高薯芋皂素薯芋皂素的收率。提取工藝中，

60、先將汽的收率。提取工藝中，先將汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加熱回流油放入原料中，按固定的回流速度先行加熱回流2h2h，每，每隔隔0.5h0.5h將浸泡的汽油放出一次，萃取時間為將浸泡的汽油放出一次，萃取時間為5 56h6h。該。該工藝不僅可縮短提取的時間，節(jié)約能耗，而且可提高產(chǎn)工藝不僅可縮短提取的時間，節(jié)約能耗，而且可提高產(chǎn)率。該方法的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較見表。率。該方法的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較見表。67表表 薯芋皂素新生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較薯芋皂素新生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較68新方法是借助超臨界流體萃取法從新方法是借助超臨界流體萃取法從薯芋科植物薯芋科植物中提