出血與血栓的基礎(chǔ)理論（Word）

1、第二十章出血與血栓的基礎(chǔ)理論本章考點(diǎn)1.血管壁止血功能 2.血小板止血功能 3.血液凝血機(jī)制 4.抗血液凝固系統(tǒng)5.纖維蛋白溶解系統(tǒng) 6.血液流變學(xué) 7.血栓形成 重點(diǎn)：1.掌握血小板結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、生化組成和止血功能2.掌握凝血因子種類、性質(zhì)和凝血機(jī)制難點(diǎn)：1.血小板結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)和生化組成2.抗凝和纖溶系統(tǒng)及功能一、血管壁的止血功能（基礎(chǔ)知識(shí)、相關(guān)專業(yè)知識(shí)） 1.血管壁的結(jié)構(gòu)：參與止血作用的血管主要是小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管和微循環(huán)血管，這些血管的功能和組織結(jié)構(gòu)雖不完全相同，但基本上均可分為內(nèi)皮層、中膜層和外膜層三部分。（1）內(nèi)皮層：由單層內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)排列構(gòu)成。它含有各種細(xì)胞器，其中棒管狀小體（w

2、eibel-palade body）是內(nèi)皮細(xì)胞特有的細(xì)胞器。內(nèi)皮細(xì)胞可合成和貯存多種活性蛋白，包括血管性血友病因子（vWF）、組織纖溶酶原激活物（t-PA）、凝血酶敏感蛋白（TSP）、纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）以及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）等等。（2）中膜層：由基底膜、微纖維、膠原、平滑肌和彈力纖維構(gòu)成，起支撐內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)血小板粘附和聚集，并啟動(dòng)凝血過程的作用。另外還參與血管的舒縮功能。（3）外膜層：由結(jié)締組織構(gòu)成，是血管壁與組織之間的分界層。2.血管壁的調(diào)控：血管的收縮和舒張反應(yīng)受神經(jīng)和體液的調(diào)控。（1）神經(jīng)調(diào)控：血管壁中的平滑肌受神經(jīng)的支配，通過神經(jīng)軸突反射來實(shí)現(xiàn)。（2）體液調(diào)控：

3、內(nèi)皮細(xì)胞可以產(chǎn)生多種活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張。3.血管壁止血功能（1）收縮反應(yīng)增強(qiáng)：當(dāng)小血管受損時(shí)，通過神經(jīng)軸突反射和收縮血管的活性物質(zhì)如兒茶酚胺、血管緊張素、血栓烷A2（TXA2）、5-HT和ET等使受損的血管發(fā)生收縮，損傷血管壁相互貼近，傷口縮小，血流減慢，凝血物質(zhì)積累，局部血粘度增高，有利于止血。（2）血小板的激活：小血管損傷后，血管內(nèi)皮下組分暴露，致使血小板發(fā)生粘附、聚集和釋放反應(yīng)，結(jié)果在損傷的局部形成血小板血栓，堵塞傷口，也有利于止血（一期止血）。（3）凝血系統(tǒng)激活：小血管損傷后，內(nèi)皮下組分暴露，激活因子，啟動(dòng)內(nèi)源凝血系統(tǒng)；釋放組織因子，啟動(dòng)外源凝血系統(tǒng)。最后在損傷局部形成纖維蛋

4、白凝血塊，堵塞傷口，有利于止血（二期止血）。（4）局部血粘度增高：血管壁損傷后，通過激活因子和和激肽釋放酶原，生成激肽（bradykinin），激活的血小板釋放出血管通透性因子。激肽和血管通透性因子使局部血管通透性增加，血漿外滲，血液濃縮。血粘度增高，血流減慢，有利于止血。二、血小板的止血功能（基礎(chǔ)知識(shí)、相關(guān)專業(yè)知識(shí)） 1.血小板的結(jié)構(gòu)和生化組成：電子顯微鏡下，血小板結(jié)構(gòu)可分為表面結(jié)構(gòu)、骨架系統(tǒng)、細(xì)胞器和特殊膜系統(tǒng)等四部分。（1）表面結(jié)構(gòu)及生化組成：正常血小板表面光滑，有些小的凹陷是開放管道系統(tǒng)（open canalicular system，OCS）的開口。表面結(jié)構(gòu)主要有細(xì)胞外衣（exter

5、ior coat）和細(xì)胞膜組成。細(xì)胞外衣（糖萼，glycocalyx）覆蓋于血小板的外表面，主要由糖蛋白（glycoprotein，GP）的糖鏈部分組成，是許多血小板受體（如ADP、腎上腺素、膠原、凝血酶等）所在部位。細(xì)胞膜主要由蛋白質(zhì)（包括糖蛋白）和脂質(zhì)（包括糖脂）組成。膜脂質(zhì)中磷脂占主要成分（75%80%），其次是膽固醇（20%25%），糖脂占2%5%。各種磷脂在血小板膜兩側(cè)呈不對(duì)稱分布。血小板膜糖蛋白有多種，其含量和功能見表2-20-1。血小板膜上還有Na+-K+-ATP酶（鈉泵）、Ca2+-Mg2+-ATP酶（鈣泵）和其他陰離子泵，它們對(duì)維持血小板膜內(nèi)外的離子梯度和平衡起著重要作用。

6、2 / 9表 2-20-1 主要血小板膜糖蛋白 名稱分子量（Kd）主要功能GPa160與GPa形成復(fù)合物，是膠原的受體GPb165GPc148與GPa形成復(fù)合物，是Fn的受體GPa130與GPIa或GPIc形成復(fù)合物，是膠原和Fn的受體GPb147GPa105與GPb形成復(fù)合物GP88是TSP的受體GPV82是凝血酶的受體GP22與GPb形成復(fù)合物TSP：凝血酶敏感蛋白（2）骨架系統(tǒng)和收縮蛋白：電鏡下，血小板的胞質(zhì)中可見微官、微絲及膜下細(xì)絲等，它們構(gòu)成血小板的骨架系統(tǒng)，在維持血小板的形態(tài)、釋放反應(yīng)和收縮中起重要作用。（3）細(xì)胞器和內(nèi)容物：電鏡下血小板內(nèi)有許多細(xì)胞器，其中最為重要的是顆粒、致密顆

7、粒和溶酶體顆粒三種。其中，顆粒含量最多，估計(jì)每個(gè)血小板中約含100個(gè)。三種顆粒中含有多種物質(zhì)與血小板功能相關(guān)。表 2-20-2 三種血小板顆粒及其內(nèi)容物致密顆粒（）顆粒溶酶體顆粒（顆粒）酸性水解酶-半乳糖苷酶TSP-葡萄糖醛酸酶VWF彈性硬蛋白酶抗纖溶酶膠原酶焦磷酸鹽因子，因子肝素酶因子X亞基趨化因子通透因子白蛋白1抗胰蛋白酶（1-AT）2巨球蛋白（2-M）C1-抑制劑（C1-INH）血小板衍生促生長(zhǎng)因子（PDGF）（4）特殊膜系統(tǒng)和生化組成：血小板有兩種特殊膜系統(tǒng)： 開放管道系統(tǒng)是血小板膜凹陷于血小板內(nèi)部形成的管道系統(tǒng)，參與血小板內(nèi)與血漿中物質(zhì)交換，在釋放反應(yīng)中血小板貯存顆粒內(nèi)容物經(jīng)OCS排

8、至細(xì)胞外。致密管道系統(tǒng)（dense tubular system，DTS）散在分布于血小板胞質(zhì)中，不與外界相通。DTS的膜也由磷脂和GP等組成，并參與花生四烯酸代謝和前列腺素合成。它是Ca2+的貯存部位，通過DTS膜上的Ca2+-Mg2+-ATP酶（鈣泵）將血小板胞質(zhì)中的Ca2+轉(zhuǎn)送至DTS內(nèi)；同樣，Ca2+也可從DTS內(nèi)釋放至胞質(zhì)中，從而調(diào)控血小板收縮蛋白收縮活動(dòng)及血小板釋放反應(yīng)。2.血小板花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝：AA是含有20個(gè)碳原子的不飽和脂肪酸，連接在PC、PE和PI甘油骨架的第二位碳原子上。血小板受刺激時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，激活PLA2和PLC

9、，在二者的作用下，AA從這些磷脂中游離出來。在環(huán)氧酶作用下，AA轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2，PGH2）。PGG2和PGH2在血栓烷（thromboxane，TX）合成酶作用下生成血栓烷A2（TXA2），后者極不穩(wěn)定（半衰期約為30秒鐘），很快自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定而無活性的最終產(chǎn)物血栓烷B2（TXB2）。PGG2和PGH2可在各種異構(gòu)酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎谼2、E2和F2（PGD2、PGE2、PGF2）或分解成丙二醛（malondialdehyde，MDA）和十七碳羥酸（12L-hydroty-5，8，10-hepta decatrienoic acid HHT）。 TXA2是腺苷酸環(huán)化

10、酶的重要抑制劑，使cAMP生成減少，從而促進(jìn)血小板聚集和血管收縮。必須指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的PGG2和PGH2，在PGI2合成酶作用下轉(zhuǎn)變成PGI2，后者極不穩(wěn)定（半衰期約為23分鐘），很快自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定而無活性的最終產(chǎn)物6-酮-PGF1。PGI2是腺苷酸環(huán)化酶的重要興奮劑，使cAMP生成增加，從而抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管。因此，TXA2和PGI2在血小板和血管的相互作用中形成一對(duì)生理作用完全相反的調(diào)控系統(tǒng)。阿司匹林因其抑制了環(huán)氧化酶，從而抑制了TXA2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。 3.血小板第三因子（PF3）生成：靜止血小板的磷脂酰絲氨酸（PS）分布在細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)，當(dāng)血小板被激活時(shí)

11、，PS翻轉(zhuǎn)向外側(cè)，成為PF3。血小板活化因子能促進(jìn)血小板聚集、參與炎癥和過敏反應(yīng)。血小板第3因子為凝血因子（a、VIIIa、a）的活化提供磷脂催化表面。4.血小板的止血功能（1）粘附功能：血小板粘附是指血小板粘附于血管內(nèi)皮下組分或其他異物表面的功能。參與的主要因素有膠原、vWF、GPIb復(fù)合物、GPIaa復(fù)合物。圖2 血小板粘附和聚集作用的示意圖 （2）聚集功能：血小板聚集是指血小板與血小板之間相互粘附形成血小板團(tuán)的功能。參與的主要因素有誘導(dǎo)劑、GPba復(fù)合物、纖維蛋白原、Ca2+。誘導(dǎo)劑主要有ADP、膠原、凝血酶、腎上腺素、AA等。聚集機(jī)制：在Ca2+存在條件下，活化的血小板通過GPba復(fù)合

12、物與纖維蛋白原結(jié)合，發(fā)生聚集。血小板聚集分為第一相聚集指外源性誘導(dǎo)劑引起的聚集反應(yīng)，第二相聚集是由血小板釋放的內(nèi)源性誘導(dǎo)劑引起的聚集反應(yīng)。圖2 血小板粘附和聚集作用的示意圖（3）釋放反應(yīng)：在誘導(dǎo)劑作用下，血小板貯存顆粒中的內(nèi)容物通過OCS釋放到血小板外的過程稱為釋放（分泌）反應(yīng)。參與釋放反應(yīng)的因素有：誘導(dǎo)劑、Ca2+和完整的骨架系統(tǒng)。（4）促凝功能：包括PF3的促凝活性；接觸產(chǎn)物生成活性（CPFA）；膠原誘導(dǎo)的凝血活性（CICA）；顆粒中凝血因子的釋放等。（5）血塊收縮功能：血小板具有使血凝塊收縮的作用，血凝塊縮小并得以加固。血凝塊的收縮，有利于傷口的縮小和愈合。（6）維護(hù)血管內(nèi)皮的完整性：血

13、小板能充填受損血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落所造成的空隙，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生和修復(fù)過程，故能增強(qiáng)血管壁的抗力，減低血管壁的通透性和脆性。習(xí)題1 下列哪種物質(zhì)是血小板膜上的纖維蛋白原受體（）。A.GPIaB.GPIb-IX復(fù)合物C.GPIIb-IIIa復(fù)合物D.GPIVE.GPV答疑編號(hào)500726200101正確答案C習(xí)題2 下列哪種物質(zhì)是血小板膜上vWF受體（）。A.GPIaB.GPIb-IX復(fù)合物C.GPIIb-IIIa復(fù)合物D.GPIVE.GPV答疑編號(hào)500726200102正確答案B三、血液凝固機(jī)制1.凝血因子特性：凝血因子目前包括14個(gè)，除F存在于全身組織中，其余均存在于血漿中。根據(jù)理化性質(zhì)

14、分為四組。（1）依賴維生素K凝血因子：包括F、F、F和F，其共同特點(diǎn)是在各自分子結(jié)構(gòu)的氨基末端含有數(shù)量不等的-羧基谷氨酸殘基，在肝合成中必須依賴維生素K。依賴維生素K凝血因子（依K因子）通過-羧基谷氨酸與Ca2+結(jié)合，再與磷脂結(jié)合，這是依K因子參與凝血反應(yīng)的基礎(chǔ)。（2）接觸凝血因子：包括經(jīng)典F、F和激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）。它們的共同特點(diǎn)是通過接觸反應(yīng)啟動(dòng)內(nèi)源凝血途徑，并與激肽、纖溶和補(bǔ)體等系統(tǒng)相聯(lián)系。（3）對(duì)凝血酶敏感的凝血因子： 包括F、F、F和F，它們的共同特點(diǎn)是對(duì)凝血酶敏感（4）其他因子：包括F、F。正常情況下，F(xiàn)不存在于血液中。F即Ca離子。2.凝血

15、機(jī)制 （1）內(nèi)源凝血途徑：內(nèi)源凝血途徑是指由F被激活到FaaCa2+-PF3復(fù)合物形成的過程。（2）外源凝血途徑：外源凝血途徑是指從TF釋放到TF-Fa- Ca2+復(fù)合物形成的過程。（3）共同凝血途徑：共同凝血途徑是指由FX的激活到纖維蛋白形成的過程，它是內(nèi)外源系統(tǒng)的共同凝血階段。圖3 凝血機(jī)制（左：傳統(tǒng)觀點(diǎn)；右：現(xiàn)代觀點(diǎn)）纖維蛋白的形成至少進(jìn)行三個(gè)步驟（1）分解：纖維蛋白單體（FM）形成，同時(shí)釋放出纖維蛋白肽A（FPA）和纖維蛋白肽B（FPB）。（2）聚合：FM的聚合，形成可溶性FM聚合物（SFM）。（3）凝固：交聯(lián)纖維蛋白形成，即纖維蛋白。這個(gè)過程需要因子XIIIa和鈣離子作用。圖4 纖維

16、蛋白形成和纖溶亢結(jié)果四、抗血液凝固系統(tǒng)正常的抗凝血機(jī)制是由細(xì)胞和體液兩方面的因素來完成的。1.細(xì)胞抗凝作用：主要通過單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、肝細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞來完成。2.體液抗凝作用（1）抗凝血酶（AT-）：是體內(nèi)主要的抗凝物質(zhì)，其抗凝作用占生理抗凝作用的70%80%。AT-是肝素依賴的絲氨酸蛋白酶抑制物，分子中有肝素結(jié)合位點(diǎn)和凝血酶結(jié)合位點(diǎn)?？鼓龣C(jī)制：肝素與AT-結(jié)合，引起AT-的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露出活性中心，后者能夠與絲氨酸蛋白酶如凝血酶、Fa、Fa、Fa、Fa等以1：1的比例結(jié)合形成復(fù)合物，從而使這些酶失去活性。（2）蛋白C系統(tǒng)：包括蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）及活化蛋白C抑制物。

17、PC和PS均由肝臟合成，是依賴維生素K的抗凝物質(zhì)。TM則由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成?？鼓龣C(jī)制：凝血酶與TM以1：1比例結(jié)合形成復(fù)合物，后者使PC釋放出小肽，生成活化蛋白C（APC）。APC在PS的輔助下，形成FPS-APC-磷脂復(fù)合物，該復(fù)合物可以滅活Fa、Fa；抑制Fa與血小板膜磷脂的結(jié)合；激活纖溶系統(tǒng)；增強(qiáng)AT-與凝血酶的結(jié)合。（3）其他抗凝物質(zhì)：包括組織因子途徑抑制物（TFPI）、肝素輔因子（HC）、1抗胰蛋白酶（1-AT）、2巨球蛋白（2-M）和C1-抑制劑（C1-INH）。五、纖維蛋白溶解系統(tǒng)1.纖溶系統(tǒng)組成及特性（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮

18、細(xì)胞合成。t-PA激活纖溶酶原，此過程主要在纖維蛋白上進(jìn)行。（2）尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。（3）纖溶酶原（PLG）：PLG由肝臟合成，當(dāng)血液凝固時(shí)，PLG大量吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖維蛋白和纖維蛋白原；水解多種凝血因子、等；使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；水解補(bǔ)體等。（5）纖溶抑制物：包括纖溶酶原激活抑制劑（PAI）和2抗纖溶酶（2-AP）。PAI能特異性與t-PA以1：1