類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及其治療方法研究進(jìn)展

1、    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及其治療方法研究進(jìn)展            作者：時(shí)間：2007-11-22 14:54:00                           &#

2、160;        作者：金明蘭，鄭國(guó)峰，金良怡【摘要】  目的 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的全身性自身免疫性疾病，目前其發(fā)病機(jī)制還尚未明確，因此它還沒有根治的方法?，F(xiàn)對(duì)其可能的發(fā)病機(jī)制與藥物治療進(jìn)行簡(jiǎn)單的綜述。 【關(guān)鍵詞】  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；NSAIDs；慢作用抗風(fēng)濕藥，糖皮質(zhì)激素     類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的全身性自身免疫性疾病，是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)也

3、可侵犯心、肺、腎、動(dòng)脈、神經(jīng)及眼等臟器，嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量。本病的基本病理改變是滑膜炎，有滑膜細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管翳（pannus）形成。血管翳可侵襲關(guān)節(jié)軟骨及骨組織，造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，如不給予適當(dāng)治療，病情逐漸發(fā)展加重，最后導(dǎo)致畸形、關(guān)節(jié)強(qiáng)直和功能喪失，導(dǎo)致不同程度的殘疾。    1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未明確。它涉及一系列免疫反應(yīng)，抗原、巨噬細(xì)胞、趨化因子、細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1（IL-1）等多種因素參與導(dǎo)致軟骨和骨的降解，最終關(guān)節(jié)發(fā)生關(guān)節(jié)畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直1。 &

4、#160;  剛開始人們建立了類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）作為免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病的起始因子的發(fā)病機(jī)制，但后來又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多正常人和患有其他慢性感染性疾病的患者體內(nèi)亦有RF的存在。這提示僅自身抗體的存在尚不足以引起炎癥性反應(yīng)，所以該機(jī)制還不足以解釋RA的獨(dú)特特征。    在RA的病因?qū)W以及發(fā)病機(jī)制中重視T細(xì)胞的作用被視為是認(rèn)識(shí)這種頑癥的里程碑。但近年來，臨床免疫學(xué)集中研究了T細(xì)胞和B細(xì)胞在RA病理生理過程中的作用，T細(xì)胞中心假說逐漸受到挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)門細(xì)胞的特異性尚未確定。在滑膜增生反應(yīng)中，滑膜T細(xì)胞的作用可能不是很顯著?；せ?/p>

5、檢與關(guān)節(jié)組織學(xué)指標(biāo)對(duì)比研究顯示，活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎與巨噬細(xì)胞、TNF2和IL26明顯相關(guān)，而與T細(xì)胞相關(guān)性不顯著。另外，抗CD4+T細(xì)胞治療效果遠(yuǎn)不如巨噬細(xì)胞來源產(chǎn)物如TNF2可溶性受體（soluble TNFR2 receptor，sTNF2R），IL21受體拮抗劑（IL21receptor antagonist，IL21R）或TNF2嵌合體單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）來得顯著。以上結(jié)果表明在RA的病理生理過程中，巨噬細(xì)胞較之T細(xì)胞可能起著更為主要的作用2。    TNF2和IL21的抑制物干擾性治療在RA中取得了良好的療效，這充分支持

6、了細(xì)胞因子在RA中發(fā)揮著重要作用的觀點(diǎn)。IL21和TNF2在炎癥的發(fā)生和發(fā)展中具有非常重要的作用;目前認(rèn)為IL21是參與RA進(jìn)展期關(guān)節(jié)破壞的典型前炎癥細(xì)胞因子，而TNF2在RA的炎癥反應(yīng)過程中具有關(guān)鍵位置。然而，只有維持抗細(xì)胞因子的治療才能長(zhǎng)期控制病情的發(fā)展，一旦停止治療，病情有可能復(fù)發(fā)。因此，一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的獨(dú)立的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)觀點(diǎn)尚不足以解釋RA的遷延性。有一些新的細(xì)胞因子作為靶標(biāo)正處于研究中。例如:IL26可刺激肝細(xì)胞分泌急性期蛋白并激活破骨細(xì)胞吸收骨組織3。作為IL21蛋白家族成員之一的IL218，在與相應(yīng)結(jié)合蛋白結(jié)合后，可以激活滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)T細(xì)胞向TH1細(xì)胞分化4。巨噬細(xì)胞分泌的

7、IL215能夠激活T細(xì)胞并促使其分泌TNF25?，F(xiàn)已普遍認(rèn)為，巨噬細(xì)胞因子，尤其是IL21和TNF2是RA重要的炎癥介質(zhì)。但是對(duì)于滑膜巨噬細(xì)胞的激活及其產(chǎn)生的大量前炎癥細(xì)胞因子的機(jī)制，以及在類風(fēng)濕性滑膜炎中這些細(xì)胞是怎樣變成了自主性分泌細(xì)胞等問題，目前仍不清楚。    還有學(xué)者認(rèn)為RA可能是一種局部侵襲性腫瘤。自身免疫和炎癥機(jī)制能部分地解釋RA的特征，但是，有時(shí)在滑膜炎相對(duì)不明顯的情況下，關(guān)節(jié)破壞卻持續(xù)發(fā)生。因此，20世紀(jì)90年代產(chǎn)生了這樣一種觀點(diǎn)，即由于RA滑膜漸進(jìn)性破壞的特征使其被認(rèn)為可能是一類腫瘤浸潤(rùn)組織。比如，RA的滑膜細(xì)胞能在非依附的情況下生長(zhǎng)，并且失去

8、了接觸抑制5。RA滑膜細(xì)胞還具有去分化現(xiàn)象，表現(xiàn)為過度表達(dá)胚胎基因產(chǎn)物如wnt5A，wnt5A則能增強(qiáng)IL215在RA滑膜細(xì)胞中的表達(dá)6。RA滑膜細(xì)胞生物學(xué)行為改變的分子機(jī)制可能包括某些關(guān)鍵基因的體細(xì)胞突變。盡管有爭(zhēng)議，但p53等一些抑癌基因的突變確實(shí)在滑膜組織和滑膜細(xì)胞中被檢測(cè)到7。作為DNA損傷的一種指示劑，微衛(wèi)星DNA的不穩(wěn)定性也可見于滑膜組織，而且這些不穩(wěn)定性可能與一些DNA錯(cuò)配修復(fù)酶，如hM2SH6的表達(dá)下降有關(guān)8。但是這些相對(duì)少的非正常細(xì)胞對(duì)RA的產(chǎn)生和發(fā)展究竟有何影響和作用，還尚需進(jìn)一步研究。    2 治療方法   

9、RA是嚴(yán)重殘疾性的疾病，病因尚不清楚，目前還無根治和預(yù)防的方法。治療的早晚對(duì)療效和轉(zhuǎn)歸有重要影響，所以能否早期診斷早期治療是治療成敗的關(guān)鍵。本病治療原則是：（1）控制關(guān)節(jié)炎癥，減輕病人痛苦；（2）控制疾病發(fā)展，阻止關(guān)節(jié)破壞；（3）促進(jìn)關(guān)節(jié)修復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。治療方法包括：一般治療、藥物治療、手術(shù)治療等。一般治療中包括加強(qiáng)對(duì)病人的宣傳和鍛煉與休息。    2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南將治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥物分為四大類，即非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和植物藥9。  

10、0; 對(duì)關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重，喪失了關(guān)節(jié)功能的患者，為了提高生活質(zhì)量，可考慮進(jìn)行性關(guān)節(jié)置換以恢復(fù)關(guān)節(jié)的功能。    3 RA的藥物治療    3.1 非甾體抗炎藥物 非甾體抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是治療RA的一線藥物，主要是通過抑制環(huán)氧化酶（COX）活性阻止前列腺素的合成而起到消炎止痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶有兩種同工酶COX-1和COX-2。前者催化合成的前列腺素是生理性的，有保護(hù)胃黏膜和增加腎血流的作用，抑制后可引起胃腸道反應(yīng)和腎功能損害；后者催化合成的前列腺素為炎

11、性介質(zhì)，被抑制后可以控制炎癥。因此經(jīng)典的非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有良好的抗炎與鎮(zhèn)痛作用10，是治療RA的一線藥物。但是，常引起胃腸道副作用，長(zhǎng)期用藥者胃潰瘍發(fā)病率可達(dá)1230，少數(shù)有腎臟損害、骨髓抑制、精神障礙等11。    3.2 慢作用抗風(fēng)濕藥 慢作用抗風(fēng)濕藥（slow acting anti-rheumatic drugs，SAARDs）或稱改變病情藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）是RA的二線治療藥物。本類藥物起效時(shí)間長(zhǎng)于NSAIDs，作用于RA病程中的不同免疫成分，被認(rèn)為有控制病情進(jìn)展的可

12、能，其中部分屬免疫抑制劑。包括抗瘧藥、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和細(xì)胞毒類藥物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。    3.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素（GS）是RA的三線治療藥物，是目前最強(qiáng)的抗炎藥物，但不能阻斷RA的病程進(jìn)展和關(guān)節(jié)破壞。其作用機(jī)制為糖皮質(zhì)激素彌散到細(xì)胞內(nèi)，結(jié)合到糖皮質(zhì)激素受體后到達(dá)細(xì)胞核，誘導(dǎo)I出轉(zhuǎn)錄，使NF-B活性降低，減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抑制COX-2、黏附分子基因和其他炎性介導(dǎo)物質(zhì)12，從而迅速有效地減輕炎癥。糖皮質(zhì)激素適用于有關(guān)節(jié)外癥狀或關(guān)節(jié)炎明顯而又不能為NSAIDs所控制或慢作用抗風(fēng)濕藥尚未起效時(shí)的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起

13、一定的副作用，往往不易被患者接受或受患者自身疾病條件所限不能應(yīng)用，但小劑量、短療程、早期的應(yīng)用可通過抗炎、抗過敏作用來減輕癥狀13。    3.4 治療RA的新型藥物 新型非甾體抗炎藥物的研究：上面有提到經(jīng)典的非甾體抗炎藥（NSAIDs）常引起胃腸道副作用。此后，新一代的NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑陸續(xù)出現(xiàn)，先后問世的有塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib），商品名分別為西樂葆和萬絡(luò)；西樂葆已經(jīng)在中國(guó)市場(chǎng)推廣上市。默沙東公司在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用萬絡(luò)18個(gè)月以上的患者?；夹难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。默克公司2004年9月在全球主動(dòng)收

14、回萬絡(luò)。西樂葆同年也被證明存    在類似的問題。這些證據(jù)表明，COX-2抑制劑似乎非想象中的那么安全。2005年2月美國(guó)FDA專家顧問委員會(huì)批準(zhǔn)通過西樂葆可被公眾繼續(xù)使用的決議。萬絡(luò)也“翻身”在即。目前，默克公司已開發(fā)出萬絡(luò)的替代產(chǎn)品依托昔布（arcoxib），該藥已在47個(gè)國(guó)家上市。該公司已向FDA提出申請(qǐng)，允許新藥在美國(guó)進(jìn)入臨床。另外，瑞士諾華公司也準(zhǔn)備將類似產(chǎn)品推向市場(chǎng)。在目前沒有更好的替代產(chǎn)品之前，對(duì)于疼痛患者，特別是那些對(duì)阿司匹林等藥物不耐受的患者而言，此類藥物仍應(yīng)是不錯(cuò)的選擇。    3.5 生物制品的研究&#

15、160;   3.5.1 IL-1抑制劑 阿那白滯素（anakinra）是第一個(gè)直接且具有選擇性的IL-1抑制劑，它通過對(duì)IL-1的阻斷作用減輕包括疼痛在內(nèi)的炎癥反應(yīng)。2001年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市。    3.5.2 抗腫瘤壞死因子（TNF-Ot拮抗劑） 依那西普（Etanercept，TNF-Ot拮抗劑）和英夫利昔單抗（Inflix，imab）。Etanercept是可溶性的TNF-Fc融合蛋白，Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體，價(jià)格昂貴。英國(guó)National Institute for Clinical Excellence（

16、NICE）向國(guó)內(nèi)推薦了這兩種藥物使用的證據(jù)14。    3.6 中藥研究與開發(fā) 中醫(yī)藥對(duì)RA的病因病機(jī)、辨證用藥的認(rèn)識(shí)逐漸趨向一致，而且療效可靠，優(yōu)勢(shì)明顯，尤其在減少西藥毒副作用、降低復(fù)發(fā)率、提高療效等方面作用肯定。但它同時(shí)也存在著很多問題，在此不做詳細(xì)的說明。    4 RA治療的策略    與“金字塔”的治療策略相比，主要強(qiáng)調(diào)5個(gè)重點(diǎn)10，16。    早期診斷和早期治療的重要性。聯(lián)合應(yīng)用DMARDs的治療效果顯著。使用細(xì)胞因子治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種新趨勢(shì)。治療效果的評(píng)估

17、還應(yīng)考慮所合并的重要基礎(chǔ)疾病。關(guān)于激素如潑尼松龍（強(qiáng)的松）的應(yīng)用。    近年來研究發(fā)現(xiàn)，RA滑膜炎在最初12年內(nèi)進(jìn)展很快，50的關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞在此時(shí)間斷發(fā)生，采用傳統(tǒng)金字塔治療方案，會(huì)失去最佳治療機(jī)會(huì)。所以早期有效的治療是非常重要的。對(duì)“侵襲性”或預(yù)后不良的或難治性RA患者，應(yīng)盡早考慮聯(lián)合2種或2種以上DMARDS藥物，使病情盡快緩解，以后逐漸減少用藥量，最后用一種不良反應(yīng)小、耐受性好的藥物維持治療，即所謂“下臺(tái)階”或“倒金字塔”治療方案。目前公認(rèn)的最佳聯(lián)合方案依次有17：非甾體+MTX+柳氮磺胺吡啶；非甾體+MTX+抗瘧藥；非甾體+MTX+青霉胺；非甾體+M

18、TX+金諾芬；非甾體+MTX+硫唑嘌呤；非甾體+MTX+植物藥。無論哪一種方案都有MTX，如果患者對(duì)MTX不能耐受，則可改用其他改善病情的藥物聯(lián)合治療。在采用上述聯(lián)合方案治療3個(gè)月后病情仍不緩解者，可改用MTX+來氟米特，或加多種改善病情的藥物聯(lián)合治療。    近年來，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療的研究發(fā)展迅速，新藥和新療法不斷浮出水面，極大地改善了病人的預(yù)后，但仍缺乏特異性治療方法。與此同時(shí)，藥物的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效令人擔(dān)憂，從而限制了藥物的使用范圍，一些患者的病情仍然得不到有效的控制。作為臨床醫(yī)師，應(yīng)當(dāng)及時(shí)掌握治療策略的變化，合理應(yīng)用新藥物和新療法，為病人減輕痛苦，

19、并在實(shí)踐中積累經(jīng)驗(yàn)和促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 American college of rheumatology subcommittee on eumatoid arthritis guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis:2002 update.Arthritis Rheum，2002，46（2）:328-346.2 張義浜，劉志敏，熊凌霜.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及其治療方法研究進(jìn)展.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2005，21（supply1）:88-94.3 Yoshizaki K，Nishi

20、moto N，Mihara M，et al.Therapy of rheumatoid arthritis by blocking IL-6 signal transduction with a humanized anti-IL-6 receptor antibody.Springer Semin Immunopathol，1998，20（2）:247-259.4 Gracie JA，F(xiàn)orsey RJ，Chan WL，et al.A proinflammatory role for IL-18 in rheumatoidarthritis.J Clin Invest，1999，104（10

21、）:1393-1401.5 Gary SF.Evolving concepts of rheumatoid arthritis.Nature，2003，423:356-361.6 Walsh DA，Wade M，Mapp PI，et al.Focally regulated endothelialp roliferation and cell death in human synovium.Am J Pathol，1998，152（3）:691-702.7 Inazuka M，T Tahira，T Horiuchi，et al.Analysis of p53 tumour sup-p ress

22、or gene somatic mutations in rheumatoid arthritis synovium.Rheum Atology，2000，39（3）:262-266.8 Lee SH，Chang DK，Goel A，et al.Microsatellite instability and sup-p ressed DNA repair enzyme expression in rheumatoid arthritis.J Immunol，2003，170（4）:2214-2221.9 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2004，16（3）：184-188.10 Da Silva E，Doran MF，Crowson CS，et al.Declining use ofor-&opec surgery in pa