高血壓的聯(lián)合治療

1、CCC2008高血壓的聯(lián)合治療關(guān)于高血壓的治療，目前已達(dá)成共識(shí)：長(zhǎng)期有效 的降壓治療能顯著減少心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率。獲益大小受患者心血管病危險(xiǎn)度、血壓控制目標(biāo)水平、治療方案、以及降壓以外有利作用或不利作用的影 響。但是，降壓治療的益處主要來(lái)自血壓降低本身。目前公認(rèn)的降壓目標(biāo)是<140/90mmHg，糖尿病患者、已患心血管病及腎病的患者更要降 至<130/80mmHg。我國(guó)對(duì)老年人規(guī)定的降壓目標(biāo)是<150/90mmHg。要達(dá)到目標(biāo)血壓，絕大多數(shù)患者需要2種以上降壓藥物聯(lián)合治 療。1高血壓為什麼需要聯(lián)合降壓治療？首先，高血壓是一種多因素疾病，發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，一類藥物只能

2、針對(duì)一種發(fā)病機(jī)理，難以對(duì)所有的病人有效。要想使絕大多數(shù)高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)，需要用兩種以上不同作用機(jī)理的降壓藥物聯(lián)合治療。第二、不同作用機(jī)理的降壓藥小劑量聯(lián)合應(yīng)用，可明顯增加降壓療效，而不良反應(yīng)不會(huì)明顯增加，甚至有些不良反應(yīng)還會(huì)相互抵消或明顯減輕。第三、不同峰效應(yīng)時(shí)間的藥物聯(lián)合可能延長(zhǎng)降壓時(shí)間，使降壓更平穩(wěn)。第四、降壓藥對(duì)于靶器官的保護(hù)作用，在聯(lián)合治療時(shí)可能加強(qiáng)鑒于以上原因，為了血壓達(dá)標(biāo)，多數(shù)病人都需采用一類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。聯(lián)合治療是高血壓臨床實(shí)踐中最廣泛使用的治療方案。2、高血壓聯(lián)合治療的原則目前臨床上常用的5類降壓藥，各有不同的作用 機(jī)制。一般不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能互補(bǔ)提

3、高療效。例如：ACE-I/ARB和利尿劑/CCB合用。互相可減輕或抵消副作用的降壓藥也可以聯(lián)合應(yīng) 用，例如：二氫吡啶類CCB和受體阻滯劑合用可以減輕前者引起的心悸、臉紅等副作用。CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水腫可明顯減少。 以下情況兩種藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用：1.療效不互補(bǔ)：相同作用機(jī)制的不同種藥物，聯(lián)合后療效增加不明顯，而副作用卻可能明顯增加，如：尼群地平和硝苯地平，卡托普利和苯那普利等。2.副作用可能會(huì)疊加的藥物：如：受體阻滯劑和NDHP-CCB、保鉀利尿劑和ACEI/ARB等。從血壓形成的機(jī)制看，血壓和心輸出量成正比， 并和外周阻力成正比。心輸出量取決于心肌收縮力、心

4、率，血容量等因素，而外周阻力主要取決于小動(dòng)脈直徑。不同作用機(jī)制的藥物合用，可以使降壓療效明顯提 高，是聯(lián)合治療的最佳選擇，相同作用機(jī)制的不同種類藥物有時(shí)也可以提高降壓療效。圖1  根據(jù)不同作用機(jī)制選擇聯(lián)合用藥也有人從容量和RAAS這兩個(gè)高血壓形成的機(jī) 制來(lái)決定聯(lián)合用藥方案（圖2），利尿劑主要通過(guò)減少血容量來(lái)降壓，CCB通過(guò)擴(kuò)張小血管床引起外周阻力下降同時(shí)，也使血容量相對(duì)性減少。此外CCB也有一 定的排鈉作用，引起血容量絕對(duì)減少。而ACE-I、ARB、受體阻滯劑則可抑制RAAS。這兩大類藥物之間聯(lián)合應(yīng)用，預(yù)期有較好的療效互補(bǔ)。圖2  根據(jù)不同作用機(jī)制選擇聯(lián)合用藥由于引起高血壓

5、的機(jī)制十分復(fù)雜，因此以上兩種 說(shuō)法不能完全解釋臨床上的聯(lián)合用藥問(wèn)題。2003年歐洲心臟學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESC/ESH）所公布的高血壓指南建議：在6類常用降壓藥之間15種 聯(lián)合方案中，有9種是值得推薦的聯(lián)合方案，其它6種聯(lián)合方案屬于目前證據(jù)不足，或不宜推薦。2007年的指南則將1 受體阻滯劑從初始治療藥物中去除，同時(shí)認(rèn)為受體阻滯劑和利尿劑聯(lián)合不宜在代謝綜合癥和糖尿病高危病人中應(yīng)用。因此2007年ESC/ESH指南推薦的聯(lián) 合方案只剩下6種（圖3）。這6種聯(lián)合方案中有4種涉及到CCB，3種涉及到利尿劑。由于良好的降壓效果，CCB和利尿劑仍然是使用最廣泛的降壓藥，是降 壓聯(lián)合治療的基礎(chǔ)和核心。

6、圖3 ESC/ESH推薦的高血壓聯(lián)合用藥方案（實(shí)線為最值得推薦的聯(lián)合，虛線為目前證據(jù)不足的聯(lián)合）3、各種降壓聯(lián)合治療方案（1）ACE-I/ARB+利尿劑：ACE- I/ARB通過(guò)抑制RAAS使外周阻力下降，而利尿劑可以使血容量減少，兩者療效互補(bǔ)。此外利尿劑可以延長(zhǎng)ACE-I/ARB作用時(shí)間，從而使降壓更平 穩(wěn)。而利尿劑引起的RAAS激活、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等不良反應(yīng)，可被ACE-I/ARB減輕或抵消。（2）CCB+受體阻滯劑：CCB擴(kuò)張小動(dòng) 脈減少血管阻力，同時(shí)也有排鈉減少血容量作用，受體阻滯劑則通過(guò)負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用減少心輸出量，兩者合用療效互補(bǔ)。此外CCB可抵

7、消受體阻滯劑 引起的外周血管阻力增加，而受體阻滯劑則可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮的副作用。再則，CCB和受體阻滯劑都有抗心絞痛作用，所以對(duì)合并穩(wěn)定型心絞 痛的患者，療效也是增加的。（3）ACE-I/ARB+CCB：ACE- I/ARB和CCB都可使外周血管阻力減少，因而有協(xié)同降壓作用。CCB引起的交感神經(jīng)活性增加及踝部水腫可被ACE-I/ARB抵消。由于CCB有抗心 絞痛的作用，ACE-I/ARB有抑制心肌重構(gòu)、減少蛋白尿作用，所以這一聯(lián)合方案適用于心肌梗死后有心絞痛，或者糖尿病腎病有蛋白尿患者。此外，這一聯(lián) 合方案對(duì)于血糖和脂質(zhì)代謝也無(wú)不良影響。ASCOT-BPLA以及最近發(fā)表的ACOMP

8、LISH研究顯示，ACEI/ARB+CCB明顯優(yōu)于利尿劑+受 體阻滯劑或ACEI/ARB+利尿劑。（4）CCB+利尿劑：CCB主要減少外周阻 力，同時(shí)也有排鈉作用，與利尿劑的排鈉減少血容量作用可達(dá)到療效互補(bǔ)。但是DHP CCB和利尿劑都可以在一定程度上激活交感神經(jīng)和RAAS，因而不是最好的聯(lián)合方案。NDHP CCB不會(huì)引起交感神經(jīng)激活，因而可能更適合與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。有些醫(yī)生希望用利尿劑減輕或消除CCB引起的踝部水腫，可能不能達(dá)到目的。因?yàn)镃CB引起 的踝部水腫是由于它擴(kuò)張了毛細(xì)血管前小動(dòng)脈，而對(duì)于毛細(xì)血管后小靜脈影響不大，結(jié)果毛細(xì)血管靜水壓升高，使血管內(nèi)水分進(jìn)入組織間隙所致。利尿劑不能使水腫

9、 減輕或消失，而用ACE-I/ARB類藥物擴(kuò)張毛細(xì)血管后小靜脈可以減輕或完全抵消CCB的這一副作用。（5）受體阻滯劑+利尿劑 受體阻滯劑通過(guò)減少心輸出量降壓，利尿劑可以減少血容量，因而兩者療效有協(xié)同作用。受體阻滯劑還可以抵消利尿劑引起的RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)興奮作 用。這一聯(lián)合方案適用于高血壓合并心衰者。但是這一方案對(duì)代謝影響較大，因而合并糖尿病、痛風(fēng)、及高脂血癥者不宜使用。（6）ACE-I/ARB+受體阻滯劑 受體阻滯劑使血漿腎素活性降低，使血管緊張素I轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II減少，因而理論上可以降低ACE-I/ARB的降壓療效。但是另一方面，ACE-I /ARB長(zhǎng)期使用后，由于缺少負(fù)生物反饋，

10、腎小球旁器細(xì)胞（juxtaglomerular cell）被激活，腎素分泌因而增加，這種不良作用可被受體阻滯劑抵消。所以，這兩類藥物聯(lián)合方案應(yīng)用于高血壓目前尚有疑問(wèn)，有待進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。與高 血壓不同，這一聯(lián)合方案用于心衰則有許多臨床試驗(yàn)證明有效（COMET，Val-HeFT）。（7）ACE-I+ARB 理論上，ARB可以克服ACE-I使用后引起的醛固酮逃逸現(xiàn)象，因此兩者合用可能有協(xié)同降壓作用。此外兩者降壓以外的器官保護(hù)作用（如減少微量白蛋白尿和 改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)等方面），也可能加強(qiáng)。已有臨床試驗(yàn)，如：CALM（Candesartan and LisinoprilMicroalbumi

11、nuria Study）、Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)、CHARM-added(Candesartan in Heart failure:Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-Added)等，支持這種聯(lián)合。而最近發(fā)表的ONTARGET研究則認(rèn)為ACE-I+ARB的療效不優(yōu)于單藥，而低血壓和腎臟方面的 不良反應(yīng)高于單藥，因而傾向于否定這種聯(lián)合。目前這一聯(lián)合治療方案只用于腎性高血壓，合并蛋白尿病人。（8）抗交感神經(jīng)藥物+利尿劑 如：利血平、可樂(lè)定、甲基多巴等抗交感神經(jīng)藥物與利尿劑合用有

12、協(xié)同降壓作用。利血平和利尿劑的復(fù)方制劑在國(guó)內(nèi)目前還廣泛應(yīng)用。但是目前尚無(wú)證據(jù)顯示這一聯(lián)合方案可以降低心血管死亡率。（9）保鉀利尿劑+排鉀利尿劑 可抵消血鉀水平的升高或降低，適用于高血壓合并心衰患者，但長(zhǎng)期應(yīng)用可影響血脂、血糖、血尿酸水平?？傊壳皯?yīng)用最廣泛，且療效和好的聯(lián)合降壓方案有：ACEI/ARB+CCB、利尿劑+受體阻滯劑、利尿劑+NDHP-CCB、利尿劑+ ACE-I/ARB、受體阻滯劑+DHP-CCB。尤其是ACEI/ARB+CCB在降壓達(dá)標(biāo)和減少終點(diǎn)事件方面尤為突出。4、小劑量聯(lián)合方案的優(yōu)點(diǎn)一般說(shuō)來(lái)，小劑量（亞臨床劑量或普通臨床起始劑量）聯(lián)合用藥可達(dá)到療效互補(bǔ)，減少副作用的結(jié)果，

13、適合人群較廣，相對(duì)禁忌癥較少。而單藥增加劑量，降壓療效未必相應(yīng)按比例增加，副作用肯定會(huì)明顯增加，最后用藥總量也可能增大。5高血壓合并臨床情況時(shí)聯(lián)合降壓治療的選擇與單純高血壓不同，高血壓合并各種臨床情況時(shí)，應(yīng)結(jié)合具體合并何種疾病一起考慮。JNC-7、ESC/ESH（2007）及中國(guó)的高血壓指南（2005）為此提供了重要參考：（1）高血壓合并糖尿?。篈CE-I或ARB為第一選擇，可聯(lián)合CCB或小劑量噻嗪類利尿劑，受體阻滯劑應(yīng)盡量避免。（2）高血壓合并腦血管病：利尿劑+ACE-I為首選，也可選用CCB（ALLHAT）。（3）高血壓伴左室肥大：ACE-I或ARB為首選，可聯(lián)合CCB或利尿劑，受體阻滯劑效果較差。（4）高血壓伴心肌梗死后：受體阻滯劑+ACE-I為首選，