華發(fā)林劑量調(diào)整指南

1、華法林劑量的調(diào)整華法林劑量的調(diào)整目前華法林治療存在問題目前華法林治療存在問題 治療窗窄治療窗窄 藥物起效和失效緩慢藥物起效和失效緩慢 療效受食物和藥物的影響療效受食物和藥物的影響 需要頻繁調(diào)整藥物劑量需要頻繁調(diào)整藥物劑量 醫(yī)師主觀上不愿意給患者使用華法林治療醫(yī)師主觀上不愿意給患者使用華法林治療 患者依從性不好患者依從性不好 華法林作用機制華法林作用機制N端谷氨酸殘基端谷氨酸殘基-羧化羧化 構(gòu)型變化構(gòu)型變化磷脂表面基團結(jié)合磷脂表面基團結(jié)合1VitKO還原酶對華發(fā)林敏感還原酶對華發(fā)林敏感2Vit K1還原酶對華發(fā)林不敏感，所以補還原酶對華發(fā)林不敏感，所以補充充VitK1可逆轉(zhuǎn)華發(fā)林的抗凝作用可逆轉(zhuǎn)

2、華發(fā)林的抗凝作用 對已活化因子對已活化因子、無影響無影響 因子因子、半衰期：半衰期：6 6、2424、4040、6060h h 抗凝和抗栓作用是分離的抗凝和抗栓作用是分離的IIII因子和因子和X X因子比因子比VIIVII因子和因子和IXIX因子在抗栓作因子在抗栓作用更重要用更重要由于凝血酶原（由于凝血酶原（IIII因子）半衰期為因子）半衰期為60607272小小時，肝素和華法林至少重疊時，肝素和華法林至少重疊4 4天天華法林作用機制華法林作用機制華法林的起始劑量華法林的起始劑量 指南推薦指南推薦以人群平均維持劑量以人群平均維持劑量（在美國約為（在美國約為5mg/日）日）開始華法林治療開始華法

3、林治療。我們既往的研究資。我們既往的研究資料中，華法林的平均維持劑量為料中，華法林的平均維持劑量為3 3mgmg 53例非瓣膜病房顫患者，隨機分為兩組，分別例非瓣膜病房顫患者，隨機分為兩組，分別以以5mg 和和3mg 起始華法林的治療起始華法林的治療 連續(xù)服用連續(xù)服用1周后，周后， 5mg組組71.4%的患者的患者INR達目達目標范圍，標范圍，3mg組僅有組僅有44.0%的患者的患者INR達標達標華法林起始應用后華法林起始應用后INR的監(jiān)測的監(jiān)測指南推薦華發(fā)林治療開始階段應每天監(jiān)測指南推薦華發(fā)林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直直到到INR連續(xù)兩天在目標范圍內(nèi)連續(xù)兩天在目標范圍內(nèi)資料顯示，開始服

4、用華法林后資料顯示，開始服用華法林后4天內(nèi)無一例患者天內(nèi)無一例患者INR超過目標超過目標值，在此期間沒有必要頻繁監(jiān)測值，在此期間沒有必要頻繁監(jiān)測INR華法林維持階段劑量的調(diào)整（以靶目標華法林維持階段劑量的調(diào)整（以靶目標2-3為例）為例）INR劑量調(diào)整劑量調(diào)整1.5每周劑量增加每周劑量增加20%，一次補足一周的，一次補足一周的20%1.5-1.9每周劑量增加每周劑量增加10%2.0-3.0不變不變3.1-3.9不變，一周后復查，如仍在此水平，每周劑量減少不變，一周后復查，如仍在此水平，每周劑量減少10-20%4.0-5.0停用一次，每周劑量減少停用一次，每周劑量減少10-20%，2-5天后復查天

5、后復查注意：華法林劑量調(diào)整后數(shù)天注意：華法林劑量調(diào)整后數(shù)天INR才會變化，故劑量調(diào)才會變化，故劑量調(diào)整不要太頻繁整不要太頻繁華法林劑量預測華法林劑量預測 INRINR基線值較高、血清白蛋白濃度較低及同時基線值較高、血清白蛋白濃度較低及同時服用胺碘酮的患者，華法林初始劑量應減少服用胺碘酮的患者，華法林初始劑量應減少（Ann Ann PharmacotherPharmacother 2002 2002；3636：18451845） 127127例抗凝治療患者，例抗凝治療患者，WDIWDI定義為定義為INRINR除以前除以前天所用的平均華法林劑量天所用的平均華法林劑量 體重、血清白蛋白濃度及體重、血

6、清白蛋白濃度及INRINR基線值都會影響基線值都會影響華法林的療效華法林的療效華法林劑量預測華法林劑量預測 患者特征與華法林用量有關(guān)（患者特征與華法林用量有關(guān)（Ann Ann PharmacotherPharmacother 20022002；3636：15121512） 146146例服用華法林的成年患者，從病歷中收集患者例服用華法林的成年患者，從病歷中收集患者的一般情況、華法林劑量、化驗結(jié)果、合并用藥的一般情況、華法林劑量、化驗結(jié)果、合并用藥情況等資料。通過問卷調(diào)查表估計病人的維生素情況等資料。通過問卷調(diào)查表估計病人的維生素攝入量攝入量 LogisticLogistic回歸分析確定預測華法

7、林劑量需回歸分析確定預測華法林劑量需5 5mg/dmg/d的病人特征的病人特征 年齡年齡5555歲、男性、非洲裔美國人、維生素攝歲、男性、非洲裔美國人、維生素攝入量入量400400 g/dg/d以及體重以及體重9191KgKg INR 9但臨床上無明顯出血，但臨床上無明顯出血，可口服維生素可口服維生素K13-5mg，INR將在將在24-48小時內(nèi)降低，必要時小時內(nèi)降低，必要時可重復使用可重復使用 有嚴重出血或華發(fā)林過量（有嚴重出血或華發(fā)林過量（INR20）時，時，可可應用維生素應用維生素K110 mg，靜脈輸注新鮮血漿和凝靜脈輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物血酶原濃縮物 華法林應用過量時的處理華法

8、林應用過量時的處理華法林過量時華法林過量時INR的回落情況的回落情況INR在在34之間者，平均需要停藥之間者，平均需要停藥2天，對天，對INR4.0者，需要者，需要停藥停藥45天天 出血問題的處理出血問題的處理 需要根據(jù)出血程度不同，逆轉(zhuǎn)抗凝效果需要根據(jù)出血程度不同，逆轉(zhuǎn)抗凝效果 維生素維生素K補充過多，會在肝臟蓄積，使患者在補充過多，會在肝臟蓄積，使患者在1周內(nèi)周內(nèi)對華法林沒有反應對華法林沒有反應 如出血發(fā)生在如出血發(fā)生在INR超過治療范圍時，對血栓栓塞高超過治療范圍時，對血栓栓塞高?；颊?，一旦出血中止，造成出血的原因糾正，就?；颊?，一旦出血中止，造成出血的原因糾正，就應開始應用華法林應開始

9、應用華法林 如出血的危險持續(xù)存在，可考慮將如出血的危險持續(xù)存在，可考慮將INR的目標值下的目標值下調(diào)調(diào)0.5華法林的應用華法林的應用 5353例患者華法林應用的劑量范圍：例患者華法林應用的劑量范圍：1 1mg6.5mg，平均平均2.982.98mgmg 年齡年齡75歲的患者歲的患者，華法林的平均維持，華法林的平均維持劑量（劑量（2.3mg）顯著低于年齡顯著低于年齡75歲的患者大出血的發(fā)歲的患者大出血的發(fā)生率為生率為4.2%/年，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為年，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1.8%/年，年，這可能與該研究中抗凝治療強度太高有關(guān)，事實這可能與該研究中抗凝治療強度太高有關(guān)，事實上，上，SPAFII中顱內(nèi)

10、出血的患者中顱內(nèi)出血的患者INR均均3.0 Fihn等對近等對近2500例門診房顫患者隨訪，例門診房顫患者隨訪，75歲以歲以上患者上患者223例，顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為例，顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.3% SPAFIII中，患者的平均年齡為中，患者的平均年齡為71歲，顱內(nèi)出血的歲，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為發(fā)生率為0.5%/年。年。INR超過超過3.0后每增加后每增加0.5，顱，顱內(nèi)出血的危險增加內(nèi)出血的危險增加1.43倍倍高齡患者抗凝治療高齡患者抗凝治療 美國一項病例對照研究顯示，即使年齡美國一項病例對照研究顯示，即使年齡8585歲，華歲，華法林抗凝的最適目標法林抗凝的最適目標INRINR也應設定在也應設

11、定在2.52.5左右（左右（Ann Ann Intern Med 2004Intern Med 2004；141141：745745） 170170例在華法林治療期間發(fā)生例在華法林治療期間發(fā)生ICHICH的房顫患者，的房顫患者，10201020例未發(fā)生例未發(fā)生ICHICH的對照者的對照者 ICHICH組患者的年齡顯著大于對照組（組患者的年齡顯著大于對照組（7878歲對歲對7575歲），歲），INRINR也顯著高于對照組（也顯著高于對照組（2.72.7對對2.32.3）；高齡（年齡）；高齡（年齡8585歲）和高歲）和高INRINR（3.53.53.93.9）可顯著增加可顯著增加ICHICH危險危

12、險 INRINR2.02.0者和者和INRINR在在2.02.03.03.0之間者之間者ICHICH發(fā)生危險無發(fā)生危險無統(tǒng)計學差異統(tǒng)計學差異華法林治療出血發(fā)生率華法林治療出血發(fā)生率 ChenhsuChenhsu等，長期應用華法林發(fā)生出血的危險較高等，長期應用華法林發(fā)生出血的危險較高（Ann Ann PharmacotherPharmacother 2000 2000，34 139534 1395） 226226例臺北市醫(yī)療中心住院病人，其華法林療程均例臺北市醫(yī)療中心住院病人，其華法林療程均在在4 4周以上，總隨訪時間為周以上，總隨訪時間為248.7248.7人年人年 劑量調(diào)整次數(shù)為劑量調(diào)整次數(shù)

13、為10601060次，次，33983398個個INRINR值，值，INRINR值為值為1.91.90.5(1.00.5(1.03.7)3.7) 1212、2424和和3434個月時的累積出血概率分別是個月時的累積出血概率分別是24.524.5、32.332.3和和38.438.4，發(fā)生血栓栓塞的相應值分別為，發(fā)生血栓栓塞的相應值分別為8.58.5、10.710.7和和10.710.7。3 3例病人出血導致死亡例病人出血導致死亡 病人年齡增加是唯一與出血有關(guān)的危險因素病人年齡增加是唯一與出血有關(guān)的危險因素華法林治療期間出血并發(fā)癥的華法林治療期間出血并發(fā)癥的發(fā)生情況發(fā)生情況 我院就診的房顫抗凝治療

14、患者我院就診的房顫抗凝治療患者572例，例，22例在例在抗凝治療期間發(fā)生嚴重出血抗凝治療期間發(fā)生嚴重出血 出血時出血時INR3.0的患者的患者4例，其余患者出血時例，其余患者出血時INR 均在均在3.0以下以下 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)慢性肝?。ɑ貧w分析發(fā)現(xiàn)慢性肝?。?OR5.34 ）、）、收縮壓收縮壓160mmHg（ OR6.80 ）、年齡年齡70歲歲（ OR4.65 ）是抗凝治療期間發(fā)生出血并發(fā)癥）是抗凝治療期間發(fā)生出血并發(fā)癥的獨立危險因素的獨立危險因素基因變異與出血并發(fā)癥基因變異與出血并發(fā)癥 PTPT反映反映IIII、VIIVII、X3X3個凝血因子的變化個凝血因子的變化 在最初幾天

15、在最初幾天PTPT的變化主要反映的變化主要反映VIIVII因子的改變，因子的改變，以后是以后是X X和和IIII因子因子 因子因子IX變異變異-華發(fā)林選擇性降低華發(fā)林選擇性降低IX因子活性，因子活性，其活性是其活性是IIII、VIIVII、X X因子的因子的1/101/10，而，而PT并不并不延長延長 潛在出血危險潛在出血危險基因變異與出血并發(fā)癥基因變異與出血并發(fā)癥 與華法林代謝有關(guān)的兩個基因發(fā)生變異增加華法與華法林代謝有關(guān)的兩個基因發(fā)生變異增加華法林治療時的出血危險林治療時的出血危險（JAMA 2002，287 1690） CYP2C92 和和CYP2C93基因表達華法林代謝的基因表達華法林

16、代謝的關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶 長期接受華法林治療者長期接受華法林治療者185例，例，58例存在至少一個例存在至少一個CYP2C9等位基因變異；另外等位基因變異；另外127例為野生基因型例為野生基因型 與野生型者相比，基因變異患者達到穩(wěn)定的藥物與野生型者相比，基因變異患者達到穩(wěn)定的藥物劑量需要更長的時間，相差的時間中位數(shù)達劑量需要更長的時間，相差的時間中位數(shù)達9595天；天；應用常規(guī)劑量治療有基因變異病人時，出血危險應用常規(guī)劑量治療有基因變異病人時，出血危險明顯增高，明顯增高，CYP2C9CYP2C9等位基因變異患者是嚴重大出等位基因變異患者是嚴重大出血事件的高危人群血事件的高危人群華法林與其他藥物相互作

17、用華法林與其他藥物相互作用 藥學效益管理數(shù)據(jù)庫資料藥學效益管理數(shù)據(jù)庫資料 134833134833例接受華法林治療的患者例接受華法林治療的患者 81.6%81.6%的處方中至少合并的處方中至少合并1 1種與華法林有相互作種與華法林有相互作用的藥物；用的藥物；64.8%64.8%合并使用合并使用1 1種以上種以上 22.7%22.7%的處方中聯(lián)合使用含對乙酰氨基酚的藥的處方中聯(lián)合使用含對乙酰氨基酚的藥物，物，17.5%17.5%的患者合并應用甲狀腺素的患者合并應用甲狀腺素 最常出現(xiàn)的配伍最常出現(xiàn)的配伍可能降低可能降低INRINR：曲唑酮：曲唑酮(2.2%)(2.2%)和卡馬西平和卡馬西平(1.1

18、%) (1.1%) 最與出血危險增加相關(guān)的藥物：環(huán)氧合酶最與出血危險增加相關(guān)的藥物：環(huán)氧合酶2 2抑制劑抑制劑Pharmacotherapy 2004Pharmacotherapy 2004，241668241668 保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使華法林從血漿保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使華法林從血漿蛋白結(jié)合部位置換出來，增加其血濃度蛋白結(jié)合部位置換出來，增加其血濃度 先鋒霉素由于抑制腸道產(chǎn)生維生素先鋒霉素由于抑制腸道產(chǎn)生維生素K K的細菌，使的細菌，使維生素維生素K K吸收減少妨礙凝血因子的合成吸收減少妨礙凝血因子的合成 甲氰米胍、滅滴靈抑制華法林的代謝甲氰米胍、滅滴靈抑制華法林的代謝 消膽

19、胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華法林吸收消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華法林吸收 巴比妥類、利福平、灰黃霉素加快華法林代謝巴比妥類、利福平、灰黃霉素加快華法林代謝 長期飲酒增加華發(fā)林的清除長期飲酒增加華發(fā)林的清除華法林與其他藥物相互作用華法林與其他藥物相互作用阿司匹林和抗凝藥聯(lián)合應用阿司匹林和抗凝藥聯(lián)合應用 MercyMercy等對等對SPORTIFIIISPORTIFIII和和SPORTIF VSPORTIF V研究進行了回顧研究進行了回顧性分析性分析 36643664例接受例接受XimelagatranXimelagatran ，36653665例華法林例華法林 XimelagatranXim

20、elagatran 組年事件發(fā)生率為組年事件發(fā)生率為2.52.5，華法林組，華法林組為為2.92.9 當與阿司匹林聯(lián)用時，當與阿司匹林聯(lián)用時， XimelagatranXimelagatran組年事件發(fā)組年事件發(fā)生率增加至生率增加至3.83.8，華法林組增加至，華法林組增加至5.15.1 當單獨應用上述兩種抗凝藥時，危險比為當單獨應用上述兩種抗凝藥時，危險比為0.780.78，而，而加用阿司匹林后為加用阿司匹林后為1.68, 1.68, 聯(lián)合治療者發(fā)生第二次腦聯(lián)合治療者發(fā)生第二次腦血管事件血管事件20%20% 加拿大衛(wèi)生部加拿大衛(wèi)生部20042004年年共收到氟喹諾酮類抗生共收到氟喹諾酮類抗生

21、素和華法林素和華法林合用合用引起凝血障礙引起凝血障礙的的報告報告5757例例環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星1010例，加替沙星例，加替沙星1313例，左氧氟沙星例，左氧氟沙星1616例，莫西沙星例，莫西沙星1212例，諾氟沙星例例，諾氟沙星例用氧氟沙星的病人沒有出現(xiàn)凝血障礙者用氧氟沙星的病人沒有出現(xiàn)凝血障礙者5757例報告包括例報告包括6060歲病人歲病人4646例例.49.49例例報告反應報告反應嚴重，其中住院例。例（嚴重，其中住院例。例（70709090歲）死歲）死亡，其中環(huán)丙沙星（例），加替沙星（亡，其中環(huán)丙沙星（例），加替沙星（例），左氧氟沙星（例）例），左氧氟沙星（例）華法林與華法林與氟喹諾酮類抗

22、生素氟喹諾酮類抗生素 男性，男性，35歲，擴張性心肌病、心力衰竭病史歲，擴張性心肌病、心力衰竭病史4年，持續(xù)性房顫病史年，持續(xù)性房顫病史6月，食道超聲心動圖示月，食道超聲心動圖示左房內(nèi)血栓。住院后開始給予華法林抗凝治療左房內(nèi)血栓。住院后開始給予華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后天后INR達達3.5，停用左旋氧氟，停用左旋氧氟沙星，華法林仍以沙星，華法林仍以3mg/d口服，口服，4天后天后INR逐漸逐漸降至降至1.56，將華法林調(diào)整至，將華法林調(diào)整至3.75mg，并以此劑并以此劑量維持，量維持，INR控制

23、在控制在1.90華法林與華法林與氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素 華法林與華法林與大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗生素藥物藥物報告（無癥狀）報告（無癥狀）發(fā)病天數(shù)（中位數(shù)；范圍）發(fā)病天數(shù)（中位數(shù)；范圍） （中位值）（中位值）阿奇霉素阿奇霉素( () ); ; 克拉霉素克拉霉素( () ); ; 紅霉素紅霉素 ( () ); ; 羅紅霉素羅紅霉素( () ); ; 例死亡報告為歲老年婦女，同時服用羅紅霉素，治療第例死亡報告為歲老年婦女，同時服用羅紅霉素，治療第天，其天，其INRINR升高至升高至11.611.6，隨后病人死于廣泛出血，隨后病人死于廣泛出血澳大利亞藥物不良反應公報澳大利亞藥物不良反應公

24、報 華法林與保健品相互作用華法林與保健品相互作用 西洋參可減弱華法林的抗凝作用。西洋參可減弱華法林的抗凝作用。（Ann Intern Med2004；141：23） 2020名健康志愿者，每周日服用華法林名健康志愿者，每周日服用華法林mg/dmg/d 隨機分成組，合用西洋參或安慰劑隨機分成組，合用西洋參或安慰劑 西洋參組西洋參組INRINR顯著低于安慰劑組，其顯著低于安慰劑組，其INRINR曲線下曲線下面積、華法林峰濃度顯著低于安慰劑組面積、華法林峰濃度顯著低于安慰劑組 同時服用華法林和大劑量魚油，同時服用華法林和大劑量魚油，INRINR顯著升高患者顯著升高患者例（例（Ann Ann Phar

25、macotherPharmacother 2004 2004；3838：5050） 6767歲白人女性，因反復歲白人女性，因反復TIATIA發(fā)作服用華法林發(fā)作服用華法林.5.5年年 華法林劑量為華法林劑量為1.51.5mg/dmg/d，其其INRINR一直在治療范圍一直在治療范圍 患者將魚油劑量從患者將魚油劑量從1 1g/dg/d增加至增加至2 2g/dg/d 在飲食、生活方式和用藥方法沒有改變的情況下，在飲食、生活方式和用藥方法沒有改變的情況下，個月內(nèi)患者值由個月內(nèi)患者值由2.82.8增加至增加至4.34.3 將魚油減量后周，將魚油減量后周，INRINR值降至值降至1.61.6，華法林恢復，華法林恢復至原劑量至原劑量華法林與保健品相互作用華法林與保健品相互作用食物中食物中Vit K的含量的含量 VitKVitK的日需要量為的日需要量為65 - 80 65 - 80 gg 食物食物 VitKVitK含量（含量（ gg /100 /100g g） 元荽元荽 熟熟 1,510 1,510 生生 310 310 西芹西芹 熟熟 900900 生生 540 540 菠菜菠菜 438 438 甘藍甘藍 145 145 萵苣萵苣 120-2