高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展與治療

1、高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展與治療上海長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科 鄒大進(jìn)主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略322021/8/5主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略332021/8/5高TG血癥在成人中非常普遍成人血脂水平研究高TG(150mg/dL或1.7mmol/L)很普遍，影響50%既往有心血管疾病的成人患者。150%50%既往有心血管疾病的 成人患者TG水平1. Ninomiya JK, Italien G, Criqui MH, et al. Association of the metabolic syndrome with his

2、tory of myocardial infarction and stroke in the third national health and nutrition examination survey. Circulation, 2004, 109:42-46.TG1.7mmol/LTG1.7mmol/L42021/8/5經(jīng)他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后，仍有大量患者存在高TG22063例他汀治療患者LDL-C目標(biāo)值1.7mmol/LDYSIS研究Leiter LA, Lundman P, da Silva PM, et al. Persistent lipid abnormalities in

3、 statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada: results of the Dyslipidaemia International Study. Diabet Med, 2011, 28:1343-1351.49.9%25.9%56.9%0%10%20%30%40%50%60%糖尿病伴代謝綜合征患者僅糖尿病患者僅代謝綜合征患者高TG患者比例52021/8/5仍有許多他汀單藥治療的2型糖尿病患者TG和HDL-C未達(dá)標(biāo)41.7%45.5%46.3%0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5

4、0 HDL-C1.0mmol/L(男性男性)HDL-C1.2mmol/L(女性女性)空腹空腹TG1.7mmol/L他汀單藥治療的糖尿病患者血脂未達(dá)標(biāo)情況在使用他汀治療的2型糖尿病患者中，仍有超過40%患者血脂指標(biāo)未達(dá)標(biāo)使用他汀治療的2型糖尿病患者血脂未達(dá)標(biāo)比例 Feher M, Greener M, Munro N. Persistent hypertriglyceridemia in statin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes, 2013, 6:11-5.中國(guó)糖尿病患者合并高

5、TG/低HDL-C患病率超過30%中國(guó)糖尿病患者血脂現(xiàn)狀13.4%34.2%31.0%0%5%10%15%20%25%30%35%40%TC6.20mmol/LTG1.7mmol/LHDL-C90%有腹痛；80%有惡心以及嘔吐 上腹部或左上腹的劇痛，放射到背部、臀部、下腹部和胸部輕度：坐立不安，發(fā)熱，上腹部敏感嚴(yán)重：肌衛(wèi)，腸鳴音減弱，高血壓、休克等診斷：血清淀粉酶升高以及脂肪酶升高（3倍正常值）0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%TG5.65mmol/L嚴(yán)重急性胰腺炎的成嚴(yán)重急性胰腺炎的成人死亡率人死亡率31.Scherer J. er

6、al. Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol. 2014 Mar; 48(3):195-203. 2. Stefanutti c. et al. Severe hypertriglyceridemia-related acute pancreatitis. Ther Apher Dial. 2013 Apr; 17(2）：130-1373. Deng. Et al. Effect of admission hypertriglyceridemia on the episodes

7、of severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol. Jul 28, 2008; 14(28):4558-4561102021/8/5TG水平與胰腺炎的發(fā)生率TG水平對(duì)急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的影響水平對(duì)急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的影響急性胰腺炎的發(fā)生率與TG水平存在著顯著的濃度相關(guān)性（HR,1.0495%CI, 1.02-1.05）TG水平每增加100mg/dl，急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4%粗發(fā)生率（每1000人年）TG00.511.522.531.7mmol/L1.7-5.6mmol/L5.6mmol/L急性胰腺炎發(fā)生率急性胰腺炎發(fā)生率 n=31,740 n=

8、31,887 n=3,642Michael J. et al. Hypertriglyceridemia and Acute Pancreatitis. JAMA Intern Med. 2013; 173(2): 162-164112021/8/5 高TG是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Nadeem Sarwar, MPhil; John Danesh, DPhil; Gudny Eiriksdottir, Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease, Epidemiology Circulation. 2007;115:450-458

9、TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析TG1.3mmol/L薈萃分析：29項(xiàng)西方前瞻性研究，262525例受試者，TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)72%72% 危險(xiǎn)度和危險(xiǎn)度和95%可信區(qū)間可信區(qū)間（最高（最高3分位分位VS最低最低3分位）分位）高TG對(duì)亞洲人群的影響尤其嚴(yán)重100806040200亞太Cohort研究70%風(fēng)險(xiǎn)上升*冠心病死亡80%50%致命性或非致命性冠心病致命性或非致命性中風(fēng)* TG最高組（1.9mmol/L)與TG最低組（0.7mmol/L）的比較Cohort研究,它是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因子的分析手段，通過對(duì)未患某一特定疾病的人群在一定時(shí)間內(nèi)的觀察，根據(jù)相關(guān)性來確定被觀察對(duì)象患病的風(fēng)險(xiǎn)。它是一種臨床研究設(shè)計(jì)，

10、應(yīng)與橫向研究相互參照A. Patel, F. Barzi, K. Jamrozik, T.H. Lam, H. Ueshima, G. Whitlock, etc, Serum Triglyceridesas a Risk Factorfor Cardiovascular Diseases in the Asia-Pacific Region, Journal of American Heart Association, Circulation 2004, 110:2678-2686高TG與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)61項(xiàng)前瞻性研究薈萃分析及系統(tǒng)綜述Liu J, Zeng FF, Liu ZM

11、, et al. Effects of blood triglycerides on cardiovascular and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of 61 prospective studies. Lipids Health Dis, 2013, 12(1):159.TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)13%在LDL-C不高的人群中，高TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)中國(guó)多省份15年隨訪Cohort研究Liu J, Wang W, Wang M, et al. Impact of diabetes

12、, high triglycerides and low HDL cholesterol on risk for ischemic cardiovascular disease varies by LDL cholesterol level: a 15-year follow-up of the Chinese Multi-provincial Cohort Study. Diabetes Res Clin Pract, 2012, 96(2):217-24.LDL-C3.4mmol/L，TG1.7mmol/L對(duì)比TG1.7mmol/LCHD風(fēng)險(xiǎn)74%非空腹高TG是心梗的致病性危險(xiǎn)因素薈萃分析

13、Jrgensen AB, Frikke-Schmidt R, West AS, et al. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction. Eur Heart J, 2013, 34(24):1826-33. 哥本哈根心臟研究&缺血性心肌病研究&總?cè)巳貉芯?基因性的TG濃度濃度升高1倍心梗風(fēng)險(xiǎn)升高94% 共納入5705個(gè)心梗病例，54408名對(duì)照162021/8/

14、5高TG和低HDL-C的糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他患者ACCORD研究他汀+安慰劑組患者LDL-C=2.06mmol/L+70%*主要心血管事件定義為心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中風(fēng) (主要治療指標(biāo))平均隨訪4.7年，主要心血管事件的發(fā)生率（%）05101520TG2.3mmol/L和HDL-C0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabe

15、tes mellitus. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-74.即使LDL-C已達(dá)標(biāo)，高TG、低HDL-C仍與糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立顯著相關(guān)0.5mmol/L LDL-C中位數(shù)=2.3mmol/LTG糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)0.2mmol/L HDL-C增加23%減少14%該研究共納入13個(gè)國(guó)家24個(gè)中心的2535個(gè)2型糖尿病病例，其中1891個(gè)病例伴糖尿病性腎病，1218個(gè)病例伴糖尿病性視網(wǎng)膜病變，將這些病例與3683個(gè)無糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的病例配對(duì)。13個(gè)國(guó)家24個(gè)中心病例對(duì)照研究Sacks FM, Hermans MP, Fioretto P, et

16、al. Association Between Plasma Triglycerides and HDL-Cholesterol and Microvascular Kidney Disease and Retinopathy in Type 2 Diabetes: A Global Case-Control Study in 13 Countries. Circulation. 2013 Dec 18. Epub ahead of print182021/8/5主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略3192021/8/5TG降低幅度與風(fēng)險(xiǎn)降低幅度相關(guān)參照組：TG

17、500mg/dlChristian JB, Arondekar B, Buysman EK, et al. Determining triglyceride reductions needed for clinical impact in severe hypertriglyceridemia. Am J Med. 2014 Jan;127(1):36-44校正后的相對(duì)發(fā)病率比胰腺炎心血管事件Christian等研究202021/8/5單純性TG升高的治療方案LDL-CHDL-CTG貝特類20% 5-20% 25-50%煙酸20%30%35%標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類 30%-40% 4%-8% 10%-

18、20%中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制的中國(guó)專家共識(shí). 中華心血管病雜志, 2012, 40(7):547-553l 2011ESC/EAS指南：貝特類藥物是治療嚴(yán)重高TG的 I類推薦藥物貝特類與煙酸、標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀對(duì)TG與HDL-C的療效對(duì)比212021/8/5貝特類顯著降低高TG/低HDL-C的患者的大血管風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析-29%-25%-16%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%高TG/低HDL-C 高TG 低HDL-C 主要心血管事件減少該薈萃分析共納入6個(gè)隨機(jī)研究（ACCORD，BIP，F(xiàn)IELD，HSS，LOCA

19、T，VAHIT），包括非諾貝特2項(xiàng)，吉非貝齊3項(xiàng)，苯扎貝特1項(xiàng)。總共包含15000多例致動(dòng)脈粥硬化性血脂異?；颊摺0.0001p0.0001p0.0001Jun M, Foote C, Lv J, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010 May 29;375(9729):1875-84.FIELD:在力平之單獨(dú)使用，可以使高TG患者顯著獲益Keech AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61.

20、 Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-98. Relative risk reductionTotal CV events(%)P=0.035P0.05P0.05P0.005總?cè)巳?n=9,795）高TG(n=2,517)低HDL-C(n=5,820)低HDL-C+高TG(n=2,014)-11%-23%-14%-27%-30%-20%-10%0%FIELD研究研究非諾貝特有顯著的微血管獲益Lancet. 2005;366:18491861 FIELD研究-31%-14%-36%-40%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%需

21、激光治療的視網(wǎng)膜病變白蛋白排泄率非創(chuàng)傷性截肢相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低l 獲益獨(dú)立于血糖 (HbA1c) 和血壓控制或合并癥Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005 Nov 26;366(9500):1849-61.p0.001p=0.00

22、2p=0.02242021/8/5混合性血脂異常的治療方案中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)（2011年），中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年9月第28卷第9期，700-703治療流程252021/8/5非諾貝特聯(lián)用他汀治療能夠更顯著地改善血脂譜SAFARI研究隨機(jī)雙盲臨床研究，618名患者進(jìn)入隨機(jī)化，藥物治療12周-20.1%-24.1%-25.8%9.7%-43.0%-49.1%-31.2%18.6%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%20%TGVLDL-CLDL-CHDL-C辛伐他汀辛伐他汀+非諾貝特自基線水平改善率 %*: p0.05Grundy SM, Vega GL,

23、Yuan Z, et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol. 2005, 95:462-468.HDL-C治療方案治療方案吉非貝齊 0.55 (0.26-1.18) -45%苯扎貝特 0.59 (0.37-0.94) -41%非諾貝特0.72 (0.62-0.88) -28%人群人群糖尿病作為入組標(biāo)準(zhǔn) 0.74 (0.62-0.88) -26%糖尿病不作為入組標(biāo)準(zhǔn) 0.61 (0

24、.42-0.88) -39%預(yù)防預(yù)防一級(jí) (2.2mmol/L) 和低HDL-C (1.0mmol/L), 9872例沒有高TG/低 HDL-C6 個(gè)研究: ACCORD, BIP, FIELD, HHS, LOCAT, VA-HIT Lee M, Saver JL, Towfighi A, et al. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis.Atherosclerosis, 2011, 217(2):492

25、-8.272021/8/5非諾貝特聯(lián)合他汀治療高TG/低HDL-C的患者，可以顯著地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)ACCORD研究：亞組分析TG2.3mmol/LHDL-C0.88mmol/L治療5年預(yù)防1例事件的需治療人數(shù)（NNT）= 2017.3212.375101520辛伐他汀(n=456)辛伐他汀+非諾貝特(n=485)31% 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)*: p0.05*ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Me

26、d, 2010, 362(17):1563-74.4.7年隨訪，主要心血管事件發(fā)生率 (%)非諾貝特顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)ACCORD-EYE分支研究ARR = 3.7%NNT = 2710.26.50510辛伐他汀+安慰劑辛伐他汀+非諾貝特40%p=0.006OR 0.60 95% CI 0.42-0.87主要終點(diǎn)發(fā)生率 (%)ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 di

27、abetes. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):233-44292021/8/5ACCORD血脂研究1非諾貝特顯著減少蛋白尿以尿白蛋白/肌酐比值表示 mg/g白蛋白尿發(fā)生率 (%)辛伐他汀+非諾貝特(n=2,765)辛伐他汀(n=2,753)下降率p 值微量蛋白尿 (30 to 3倍）例數(shù)肌病例數(shù)聯(lián)用組單用他汀組單用貝特組聯(lián)用組單用他汀組單用貝特組阿托伐他汀573510302100110氟伐他汀364220148000000洛伐他汀606000普伐他汀25121563010210辛伐他汀965905418000230血脂康9086201001002303199

28、6951210650國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)檢索結(jié)果共37篇文獻(xiàn)報(bào)道非諾貝特與他汀聯(lián)用：聯(lián)用組2303例，他汀組1996國(guó)際權(quán)威指南推薦在混合性血脂異?；颊咧胸愄仡愃幬锱c他汀的聯(lián)合應(yīng)用2004200820112012當(dāng)存在混合性血脂異常時(shí)貝特與他汀聯(lián)合可能是高TG低HDL-C患者的一個(gè)合適的選擇NECP ATP III在高TG/低HDL-C時(shí)，貝特類藥物治療有輔助作用，特別是在與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。IDF血脂目標(biāo)：LDL-C2.0mmol/L,TG1.0mmol/LNICE 高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者（特別是2型糖尿?。┤绻麘?yīng)用他汀類藥物后TG水平仍維持在2.3-4.5mmol/L，可在他汀類治療時(shí)加用貝特類藥物。EAS

29、/ESC 在心血管高危人群中，如生活方式治療后TG大于2.3mmol/L,應(yīng)考慮藥物治療。貝特類藥物是治療嚴(yán)重高TG的I類藥物。 他汀聯(lián)合貝特類藥物可有效改善混合型血脂異常AACE 越來越多的證據(jù)表明：增高的TG可能是心血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。建議TG目標(biāo)應(yīng)小于1.7mmol/L。2012若TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特，尤其是視網(wǎng)膜病變的患者1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Educat

30、ion Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004, 110(2):227-39.2. NICE clinical guideline 87. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. March 2010. Available at: .uk/CG873. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the managemen

31、t of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis, 2011, 217(1):3-46.4. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussel: International D

32、iabetes Federation, 2012.5. Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocr Pract, 2012,18Suppl1:1-78.1.推薦高?；颊呤褂盟?.當(dāng)TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特。3.調(diào)脂目標(biāo)是：LDL-C2.0mmol/L，TG1.

33、0mmol/L若TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特。調(diào)脂目標(biāo)為：LDL-C2.0mmol/L，TG1.0mmol/L2012年IDF指南IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussel: International Diabetes Federation, 2012.362021/8/5國(guó)內(nèi)權(quán)威專家共識(shí)推薦，當(dāng)TG2.3mmol/L時(shí)，使用非諾貝特治療l 血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)：治療性生活方式改變應(yīng)作為治療的基礎(chǔ)；藥物治療是在他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后，

34、若TG2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C 1.04 mmol/L，選用貝特類、煙酸或-3脂肪酸聯(lián)合治療l 基于安全性考慮，貝特類與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)，首選非諾貝特。l嚴(yán)格控制血糖，強(qiáng)化治療性生活方式干預(yù)l首要目標(biāo)仍是降低LDL-C，可首選他汀如果LDL-C已達(dá)標(biāo)，TG仍2.3mmol/L 改為貝特類或他汀類合用2012中國(guó)血脂相關(guān)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)專家共識(shí)2012中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)l 對(duì)于心血管疾病患者及其高危人群，經(jīng)過2-3個(gè)月治療性生活方式改善后若TG2.3mmol/L，應(yīng)啟動(dòng)藥物治療，首選貝特類藥物、煙酸或-3脂肪酸治療l 基于現(xiàn)有療效及安全性證據(jù)，需要聯(lián)合應(yīng)用他汀與貝特類藥物時(shí)應(yīng)首選非諾貝特2011年中國(guó)高TG共識(shí)1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)循證醫(yī)學(xué)評(píng)論專家組, 中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 甘油三酯增高的血脂異常防治中國(guó)專家共識(shí). 中華心血管病雜志, 2011, 39(9):1-4.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管