第十四章脊椎動物體節(jié)的形成與分化

1、授課教師：吳中華授課教師：吳中華授課專業(yè)：生物科學(xué)授課專業(yè)：生物科學(xué)二零一四年二零一四年(仿Gilbert, 2000)第十四章第十四章 脊椎動物體節(jié)的形成與分化脊椎動物體節(jié)的形成與分化 第十四章第十四章 脊椎動物體節(jié)的形成與分化脊椎動物體節(jié)的形成與分化 脊椎動物神經(jīng)胚期的胚胎中胚層可被分為脊椎動物神經(jīng)胚期的胚胎中胚層可被分為5個區(qū)域：個區(qū)域：脊索中胚層脊索中胚層-發(fā)育成為脊索。發(fā)育成為脊索。軸旁中胚層軸旁中胚層 這一部分細(xì)胞迅速增殖，形成一對縱行的細(xì)胞索，隨這一部分細(xì)胞迅速增殖，形成一對縱行的細(xì)胞索，隨即形成一系列塊狀細(xì)胞團，稱體節(jié)（即形成一系列塊狀細(xì)胞團，稱體節(jié)（somite）。體節(jié)左右成

2、對，從）。體節(jié)左右成對，從頭部向尾部依次形成。每一個體節(jié)單位又分化為頭部向尾部依次形成。每一個體節(jié)單位又分化為3個區(qū)域，即生皮節(jié)、個區(qū)域，即生皮節(jié)、生肌節(jié)和生骨節(jié)，最終分別發(fā)育成為真皮、骨骼肌和中軸骨骼。生肌節(jié)和生骨節(jié)，最終分別發(fā)育成為真皮、骨骼肌和中軸骨骼。中間中胚層，發(fā)育形成泌尿生殖系統(tǒng)。中間中胚層，發(fā)育形成泌尿生殖系統(tǒng)。側(cè)板中胚層，是中胚層最外側(cè)的部分。側(cè)板中胚層又分為靠內(nèi)側(cè)的側(cè)板中胚層，是中胚層最外側(cè)的部分。側(cè)板中胚層又分為靠內(nèi)側(cè)的臟壁中胚層和外側(cè)（緊貼外胚層）的體壁中胚層，兩者之間形成體腔。臟壁中胚層和外側(cè)（緊貼外胚層）的體壁中胚層，兩者之間形成體腔。臟壁中胚層覆蓋于原始消化管外面，

3、將分化為消化和呼吸系統(tǒng)的肌組臟壁中胚層覆蓋于原始消化管外面，將分化為消化和呼吸系統(tǒng)的肌組織、血管和結(jié)締組織等。心臟起源于前部的臟壁中胚層。體壁中胚層織、血管和結(jié)締組織等。心臟起源于前部的臟壁中胚層。體壁中胚層將來形成體壁（包括肢體）的骨骼、肌肉、結(jié)締組織等。在羊膜類胚將來形成體壁（包括肢體）的骨骼、肌肉、結(jié)締組織等。在羊膜類胚胎中，側(cè)板中胚層還參與胚外膜的形成。胎中，側(cè)板中胚層還參與胚外膜的形成。頭部間充質(zhì)中胚層，將形成頭面部的結(jié)締組織和肌肉。頭部間充質(zhì)中胚層，將形成頭面部的結(jié)締組織和肌肉。 第一節(jié)第一節(jié) 脊椎動物體節(jié)的形成脊椎動物體節(jié)的形成 脊椎動物體節(jié)是由前體節(jié)中胚層（脊椎動物體節(jié)是由前體

4、節(jié)中胚層（presomitic mesoderm, PSM）形成的，而在體節(jié)開始形成時，大部分的預(yù)定體節(jié)細(xì)胞尚沒有）形成的，而在體節(jié)開始形成時，大部分的預(yù)定體節(jié)細(xì)胞尚沒有產(chǎn)生，體節(jié)的形成是一個細(xì)胞增殖與分化周期性進行的過程。胚胎尾產(chǎn)生，體節(jié)的形成是一個細(xì)胞增殖與分化周期性進行的過程。胚胎尾芽區(qū)的芽區(qū)的PSM細(xì)胞屬于未分化細(xì)胞，細(xì)胞分裂旺盛。而隨著細(xì)胞屬于未分化細(xì)胞，細(xì)胞分裂旺盛。而隨著PSM細(xì)胞細(xì)胞的增殖，的增殖，PSM前部的細(xì)胞會逐漸脫離尾芽區(qū)而形成上皮化的體節(jié)。前部的細(xì)胞會逐漸脫離尾芽區(qū)而形成上皮化的體節(jié)。 具有以下幾個特征：具有以下幾個特征： 脊椎動物體節(jié)是由前體節(jié)中胚層以脊椎動物體節(jié)是

5、由前體節(jié)中胚層以“出芽出芽”的方式從前到后依次的方式從前到后依次形成的。形成的。 每一個體節(jié)形成的周期是固定不變的，就像有一個時鐘在控制，每一個體節(jié)形成的周期是固定不變的，就像有一個時鐘在控制，稱為分節(jié)鐘稱為分節(jié)鐘( segmentation clock）。不同物種的體節(jié)數(shù)目和每一）。不同物種的體節(jié)數(shù)目和每一體節(jié)形成的周期有所不同。小鼠和人的體節(jié)發(fā)生周期分別為體節(jié)形成的周期有所不同。小鼠和人的體節(jié)發(fā)生周期分別為2h和和8h。 分節(jié)過程與其他形態(tài)發(fā)生過程是密切協(xié)調(diào)進行的，體節(jié)形成的時分節(jié)過程與其他形態(tài)發(fā)生過程是密切協(xié)調(diào)進行的，體節(jié)形成的時間與位置受到嚴(yán)格的調(diào)控。每一體節(jié)在形成的同時已具備前間與位

6、置受到嚴(yán)格的調(diào)控。每一體節(jié)在形成的同時已具備前-后區(qū)域的后區(qū)域的分化和確定的前分化和確定的前-后軸特異性。后軸特異性。 一、周期性表達(dá)基因一、周期性表達(dá)基因 1997年年, Pourquie (Palmeirim et al. 1997)實實驗室發(fā)現(xiàn)驗室發(fā)現(xiàn)c-hairy1基因在雞胚前體節(jié)中胚層中周期性表達(dá)?；蛟陔u胚前體節(jié)中胚層中周期性表達(dá)。c-hairy1最初在最初在PSM的后部和尾芽區(qū)廣泛表達(dá)，隨著前的后部和尾芽區(qū)廣泛表達(dá)，隨著前部預(yù)定體節(jié)的成熟部預(yù)定體節(jié)的成熟,c-hairy1的表達(dá)逐步向的表達(dá)逐步向PSM前部推進前部推進并固定于新形成的體節(jié)的后半部分。其表達(dá)變化完成一個并固定于新形成

7、的體節(jié)的后半部分。其表達(dá)變化完成一個周期需要周期需要90 min，與其體節(jié)形成周期恰好一致。，與其體節(jié)形成周期恰好一致。 Hairy1編碼一個堿性編碼一個堿性HLH轉(zhuǎn)錄抑制因子，是轉(zhuǎn)錄抑制因子，是Notch信信號途徑的靶基因之一。號途徑的靶基因之一。 在小鼠和斑馬魚中，許多在小鼠和斑馬魚中，許多Notch信號途徑因子的突變都信號途徑因子的突變都會導(dǎo)致體節(jié)發(fā)育異常，同時一些周期性表達(dá)基因的表達(dá)也會導(dǎo)致體節(jié)發(fā)育異常，同時一些周期性表達(dá)基因的表達(dá)也被破壞，說明被破壞，說明Notch信號很可能直接參與了體節(jié)的形成和信號很可能直接參與了體節(jié)的形成和周期性表達(dá)基因的表達(dá)調(diào)控。周期性表達(dá)基因的表達(dá)調(diào)控。 二

8、、周期性表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控二、周期性表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 小鼠小鼠lfng基因啟動子中負(fù)責(zé)其周期性表達(dá)的序列已被找到，其中含基因啟動子中負(fù)責(zé)其周期性表達(dá)的序列已被找到，其中含有一個有一個CBF1/RBP-J( Notch信號的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子）的結(jié)合位點，信號的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子）的結(jié)合位點，表明它直接受到表明它直接受到Notch信號的調(diào)控；同時還含有兩個信號的調(diào)控；同時還含有兩個E-box（bHLH因子結(jié)合位點，圖因子結(jié)合位點，圖14.3）。）。 研究表明研究表明lfng, deltaC等基因的表達(dá)可能受到等基因的表達(dá)可能受到Notch信號的正調(diào)信號的正調(diào)控和控和hes7或其他或其他hairy相關(guān)相關(guān)b

9、HLH因子的周期性負(fù)調(diào)控，從而使得因子的周期性負(fù)調(diào)控，從而使得這些基因呈現(xiàn)周期性表達(dá)的特點。這些基因呈現(xiàn)周期性表達(dá)的特點。 三、分節(jié)鐘的分子機制：負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路三、分節(jié)鐘的分子機制：負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路 2002年，年，Hirata等發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)細(xì)胞中，經(jīng)過血清刺激后，等發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)細(xì)胞中，經(jīng)過血清刺激后，hes1 mRNA和蛋白都呈現(xiàn)周期性表達(dá)，其變化周期恰好為和蛋白都呈現(xiàn)周期性表達(dá)，其變化周期恰好為2h，這與小鼠體，這與小鼠體節(jié)形成的周期是一致的，說明兩者可能具有相同的分子機制。節(jié)形成的周期是一致的，說明兩者可能具有相同的分子機制。 其中其中Hes1蛋白表達(dá)變化周期比起蛋白表達(dá)變化周期比起mRN

10、A的變化周期滯后的變化周期滯后15min, hes1 mRNA和蛋白都具有一個很短的半壽期（約和蛋白都具有一個很短的半壽期（約20 min) .Hes1蛋蛋白通過泛素白通過泛素-蛋白酶體途徑被降解。如果加入蛋白酶體抑制劑以阻斷蛋白酶體途徑被降解。如果加入蛋白酶體抑制劑以阻斷Hes1蛋白的降解，其蛋白的降解，其mRNA的轉(zhuǎn)錄就會被持續(xù)抑制；相反地，在的轉(zhuǎn)錄就會被持續(xù)抑制；相反地，在Hes1蛋白失活時，其蛋白失活時，其mRNA的轉(zhuǎn)錄則持續(xù)被激活，說明的轉(zhuǎn)錄則持續(xù)被激活，說明Hes1蛋白可蛋白可抑制其本身抑制其本身mRNA的轉(zhuǎn)錄，同時這一系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)錄，同時這一系統(tǒng)中hes1轉(zhuǎn)錄的激活因子是持轉(zhuǎn)錄的激

11、活因子是持續(xù)存在的而不是周期性表達(dá)的。續(xù)存在的而不是周期性表達(dá)的。 這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路是這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路是hes1周期性表達(dá)的關(guān)鍵。在這一環(huán)路中，周期性表達(dá)的關(guān)鍵。在這一環(huán)路中，Hes1蛋白可抑制其蛋白可抑制其mRNA的轉(zhuǎn)錄，但隨著的轉(zhuǎn)錄，但隨著Hes1蛋白的迅速降解，其蛋白的迅速降解，其轉(zhuǎn)錄得以進行，從而開始下一個表達(dá)周期。這樣，通過這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄得以進行，從而開始下一個表達(dá)周期。這樣，通過這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，環(huán)路，hes1的表達(dá)被持續(xù)激活時就會自動呈現(xiàn)周期性表達(dá)的狀態(tài)。的表達(dá)被持續(xù)激活時就會自動呈現(xiàn)周期性表達(dá)的狀態(tài)。 Wnt信號同樣參與了分節(jié)的過程。信號同樣參與了分節(jié)的過程。Axin

12、2是一個是一個Wnt信號抑制因子，信號抑制因子，Aulehla等（等（2003）發(fā)現(xiàn)，）發(fā)現(xiàn)，Axin2在小在小鼠鼠PSM中也存在周期性表達(dá)的現(xiàn)象，而其循環(huán)周期與中也存在周期性表達(dá)的現(xiàn)象，而其循環(huán)周期與Lfng表達(dá)周期的時相并不一致。表達(dá)周期的時相并不一致。 在在Wnt3a的一種突變體中，體節(jié)的分節(jié)也出現(xiàn)異常的一種突變體中，體節(jié)的分節(jié)也出現(xiàn)異常Axin2的表達(dá)降低，而且的表達(dá)降低，而且Lfng的周期性表達(dá)也會喪失。的周期性表達(dá)也會喪失。Wnt3 a與與Axin2的表達(dá)之間可能也存在一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)的表達(dá)之間可能也存在一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。環(huán)路。Wnt途徑參與體節(jié)形成的確切機制還有待于進一步途徑參與

13、體節(jié)形成的確切機制還有待于進一步研究。研究。 四、四、FGF信號與體節(jié)形成信號與體節(jié)形成 FGF8在雞胚后部在雞胚后部PSM中有很強的表達(dá)，由后向前逐漸中有很強的表達(dá)，由后向前逐漸減弱，形成一個濃度梯度。減弱，形成一個濃度梯度。 FGF因子對于維持后部因子對于維持后部PSM細(xì)胞的未分化狀態(tài)可能具有細(xì)胞的未分化狀態(tài)可能具有重要作用，而重要作用，而FGF8表達(dá)水平的降低是前部表達(dá)水平的降低是前部PSM細(xì)胞進入細(xì)胞進入成熟程序所必需。成熟程序所必需。 實驗表明，體節(jié)的最初決定發(fā)生在實驗表明，體節(jié)的最初決定發(fā)生在PSM中距離最后一個中距離最后一個已形成的體節(jié)之后約已形成的體節(jié)之后約4個體節(jié)的位置，稱為

14、個體節(jié)的位置，稱為“決定前沿決定前沿”（determination front），這一位置恰好是），這一位置恰好是FGF8表達(dá)表達(dá)區(qū)域的前沿位置。如果用藥物抑制區(qū)域的前沿位置。如果用藥物抑制FGF信號，會使新形成信號，會使新形成的體節(jié)變大；而在的體節(jié)變大；而在PSM中植入帶有中植入帶有FGF8的瓊脂糖小珠，的瓊脂糖小珠，體節(jié)則會變小，說明體節(jié)則會變小，說明FGF信號對于決定信號對于決定PSM中體節(jié)形成的中體節(jié)形成的前沿位置具有重要作用。前沿位置具有重要作用。 第二節(jié)第二節(jié) 脊椎動物體節(jié)的分化與肌肉發(fā)生脊椎動物體節(jié)的分化與肌肉發(fā)生 體節(jié)形成后，在其周圍組織的誘導(dǎo)下，進一步分化為生體節(jié)形成后，在其

15、周圍組織的誘導(dǎo)下，進一步分化為生骨節(jié)、生皮節(jié)和生肌節(jié)。骨節(jié)、生皮節(jié)和生肌節(jié)。 生骨節(jié)是由脊索和腹側(cè)神經(jīng)管誘導(dǎo)產(chǎn)生的。生骨節(jié)是由脊索和腹側(cè)神經(jīng)管誘導(dǎo)產(chǎn)生的。 生肌節(jié)的軸上部分（將發(fā)育為脊柱的肌肉）是由脊索和生肌節(jié)的軸上部分（將發(fā)育為脊柱的肌肉）是由脊索和背部神經(jīng)管誘導(dǎo)產(chǎn)生的，而這一過程受到側(cè)板中胚層的限背部神經(jīng)管誘導(dǎo)產(chǎn)生的，而這一過程受到側(cè)板中胚層的限制。制。 生皮節(jié)是由神經(jīng)管誘導(dǎo)產(chǎn)生的。生皮節(jié)是由神經(jīng)管誘導(dǎo)產(chǎn)生的。 誘導(dǎo)產(chǎn)生生骨節(jié)的信號分子是誘導(dǎo)產(chǎn)生生骨節(jié)的信號分子是Sonic hedgehog（Shh)，它在脊索和神經(jīng)管的基板中表達(dá)。，它在脊索和神經(jīng)管的基板中表達(dá)。 Shh可誘導(dǎo)預(yù)定生骨節(jié)細(xì)

16、胞表達(dá)可誘導(dǎo)預(yù)定生骨節(jié)細(xì)胞表達(dá)pax1和和sox9基因，基因，并表達(dá)肌肉發(fā)生的抑制因子并表達(dá)肌肉發(fā)生的抑制因子Id類基因。類基因。 脊椎骨與體節(jié)的位置并不對應(yīng)，每一節(jié)脊椎骨是由一個脊椎骨與體節(jié)的位置并不對應(yīng)，每一節(jié)脊椎骨是由一個生骨節(jié)的后半部分與后一生骨節(jié)的前半部分共同形成的。生骨節(jié)的后半部分與后一生骨節(jié)的前半部分共同形成的。 脊椎骨的前脊椎骨的前-后軸屬性（頭椎、頸椎、胸椎、腰椎、骶椎、后軸屬性（頭椎、頸椎、胸椎、腰椎、骶椎、尾椎）是由它所在區(qū)域表達(dá)的尾椎）是由它所在區(qū)域表達(dá)的Hox基因控制的?；蚩刂频?。Hox基因基因的過表達(dá)或敲除會引起脊椎骨性質(zhì)的改變。的過表達(dá)或敲除會引起脊椎骨性質(zhì)的改

17、變。 生肌節(jié)的誘導(dǎo)較為復(fù)雜，在前體節(jié)期，這些細(xì)胞受到生肌節(jié)的誘導(dǎo)較為復(fù)雜，在前體節(jié)期，這些細(xì)胞受到Shh信號的誘信號的誘導(dǎo)，而在體節(jié)期，在有背部神經(jīng)管產(chǎn)生的導(dǎo)，而在體節(jié)期，在有背部神經(jīng)管產(chǎn)生的Wnt信號的誘導(dǎo)下，生肌節(jié)信號的誘導(dǎo)下，生肌節(jié)細(xì)胞開始表達(dá)促進肌肉發(fā)生的細(xì)胞開始表達(dá)促進肌肉發(fā)生的myf5基因，而基因，而pax3基因的表達(dá)受到抑基因的表達(dá)受到抑制。制。pax3基因之前在整個體節(jié)中都表達(dá)，它會抑制肌肉的發(fā)生?；蛑霸谡麄€體節(jié)中都表達(dá)，它會抑制肌肉的發(fā)生。 側(cè)板中胚層對肌肉的發(fā)生也具有抑制作用，這可能是由其表達(dá)的側(cè)板中胚層對肌肉的發(fā)生也具有抑制作用，這可能是由其表達(dá)的BMP4因子介導(dǎo)的。

18、因子介導(dǎo)的。 生肌節(jié)產(chǎn)生的范圍是由來自背神經(jīng)管的生肌節(jié)產(chǎn)生的范圍是由來自背神經(jīng)管的Wnt信號和來自側(cè)板中胚層信號和來自側(cè)板中胚層的的BMP4信號共同調(diào)控的。信號共同調(diào)控的。 Wnt信號會誘導(dǎo)生肌節(jié)中部細(xì)胞表達(dá)信號會誘導(dǎo)生肌節(jié)中部細(xì)胞表達(dá)BMP信號的抑制因子信號的抑制因子Noggin,從而限制從而限制BMP信號的作用范圍。信號的作用范圍。 軸下生肌節(jié)（將發(fā)育為胸部和腹部的肌肉）的誘導(dǎo)機制可能有所不軸下生肌節(jié)（將發(fā)育為胸部和腹部的肌肉）的誘導(dǎo)機制可能有所不同，它們距神經(jīng)管較遠(yuǎn)，可能受到來自背部表皮組織的同，它們距神經(jīng)管較遠(yuǎn)，可能受到來自背部表皮組織的Wnt信號的調(diào)信號的調(diào)控?？亍?生皮節(jié)的分化受到

19、來自背部神經(jīng)管的生皮節(jié)的分化受到來自背部神經(jīng)管的Neurotrophin3（NT3）的）的誘導(dǎo)，阻斷這一因子的功能會抑制真皮的產(chǎn)生。誘導(dǎo)，阻斷這一因子的功能會抑制真皮的產(chǎn)生。 二、肌肉發(fā)生二、肌肉發(fā)生 所有骨骼肌都來源于體節(jié)的生骨節(jié)或頭部中胚層的相應(yīng)所有骨骼肌都來源于體節(jié)的生骨節(jié)或頭部中胚層的相應(yīng)區(qū)域。平滑肌來源于側(cè)板中胚層，而心肌由特化的心臟原區(qū)域。平滑肌來源于側(cè)板中胚層，而心肌由特化的心臟原基產(chǎn)生?；a(chǎn)生。 在骨骼肌的分化過程中，細(xì)胞首先被誘導(dǎo)成為成肌細(xì)胞在骨骼肌的分化過程中，細(xì)胞首先被誘導(dǎo)成為成肌細(xì)胞（myoblast），經(jīng)過一段增殖和或遷移，然后停止分），經(jīng)過一段增殖和或遷移，然后停止

20、分裂，經(jīng)過細(xì)胞融合形成特征性的多細(xì)胞核的肌纖維。已發(fā)裂，經(jīng)過細(xì)胞融合形成特征性的多細(xì)胞核的肌纖維。已發(fā)現(xiàn)有兩類分子參與了成肌細(xì)胞的融合，現(xiàn)有兩類分子參與了成肌細(xì)胞的融合，ADAM家族的金家族的金屬蛋白酶屬蛋白酶Meltrin和名為和名為Tetraspanin的跨膜蛋白。的跨膜蛋白。 第十五章第十五章 脊椎動物眼的發(fā)育脊椎動物眼的發(fā)育 晶狀體和角膜起源于表皮外胚層，視網(wǎng)膜及虹膜和睫狀晶狀體和角膜起源于表皮外胚層，視網(wǎng)膜及虹膜和睫狀體上皮則起源于前部神經(jīng)板，而角膜的基質(zhì)層起源于神經(jīng)體上皮則起源于前部神經(jīng)板，而角膜的基質(zhì)層起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞來源的間充質(zhì)細(xì)胞。嵴細(xì)胞來源的間充質(zhì)細(xì)胞。 第一節(jié)第一節(jié) 脊椎

21、動物眼的發(fā)育過程脊椎動物眼的發(fā)育過程一、眼的發(fā)育過程一、眼的發(fā)育過程 原腸胚晚期，在神經(jīng)板前部預(yù)定前腦區(qū)域形成眼區(qū)（原腸胚晚期，在神經(jīng)板前部預(yù)定前腦區(qū)域形成眼區(qū)（eye field）。）。隨后，這一區(qū)域分裂為左、右兩個隨后，這一區(qū)域分裂為左、右兩個 。 在神經(jīng)胚期，預(yù)定眼區(qū)由前腦側(cè)壁向外凸出形成視泡，并繼續(xù)發(fā)育在神經(jīng)胚期，預(yù)定眼區(qū)由前腦側(cè)壁向外凸出形成視泡，并繼續(xù)發(fā)育為視杯。為視杯。 在視泡的誘導(dǎo)下，位于視泡外側(cè)的表皮外胚層發(fā)育形成晶狀體板，在視泡的誘導(dǎo)下，位于視泡外側(cè)的表皮外胚層發(fā)育形成晶狀體板，進而分化形成晶狀體。進而分化形成晶狀體。pax6是調(diào)節(jié)晶狀體發(fā)育的主控基因。是調(diào)節(jié)晶狀體發(fā)育的主

22、控基因。 角膜由表皮外胚層發(fā)育形成，眼周的間充質(zhì)細(xì)胞（起源于神經(jīng)嵴）角膜由表皮外胚層發(fā)育形成，眼周的間充質(zhì)細(xì)胞（起源于神經(jīng)嵴）遷移入角膜，將來形成角膜的基質(zhì)。遷移入角膜，將來形成角膜的基質(zhì)。 虹膜和睫狀體由視杯邊緣的細(xì)胞形成，視杯的外層形成視網(wǎng)膜色素虹膜和睫狀體由視杯邊緣的細(xì)胞形成，視杯的外層形成視網(wǎng)膜色素上皮，而其內(nèi)層形成視網(wǎng)膜，包含有上皮，而其內(nèi)層形成視網(wǎng)膜，包含有6種不同類型的細(xì)胞（包括感光種不同類型的細(xì)胞（包括感光細(xì)胞）。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突向視柄生長形成視神經(jīng)。細(xì)胞）。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突向視柄生長形成視神經(jīng)。 （A-D, 仿Graw, 2010；E, 仿Chow and Lan

23、g, 2001）二、眼區(qū)的形成與分裂二、眼區(qū)的形成與分裂 眼的發(fā)育起始于原腸胚期，在神經(jīng)板前部形成一個單一的預(yù)定眼區(qū)眼的發(fā)育起始于原腸胚期，在神經(jīng)板前部形成一個單一的預(yù)定眼區(qū)（eye field）。眼區(qū)的決定是伴隨著神經(jīng)板前）。眼區(qū)的決定是伴隨著神經(jīng)板前-后軸的圖式分化，在后軸的圖式分化，在神經(jīng)板前部特定區(qū)域形成。神經(jīng)板前部特定區(qū)域形成。 Wnt信號在眼區(qū)的形成中具有重要作用。在爪蟾中，過表達(dá)信號在眼區(qū)的形成中具有重要作用。在爪蟾中，過表達(dá)Wnt受受體體Fzd3可誘導(dǎo)眼區(qū)基因（可誘導(dǎo)眼區(qū)基因（pax6,Rx和和Otx2 )的異位表達(dá)，甚至可的異位表達(dá)，甚至可誘導(dǎo)形成異位的眼。近來的研究表明，誘

24、導(dǎo)形成異位的眼。近來的研究表明，miRNA在調(diào)節(jié)眼區(qū)基因表達(dá)在調(diào)節(jié)眼區(qū)基因表達(dá)方面具有重要作用。方面具有重要作用。 Shh在脊索和神經(jīng)管的腹側(cè)基板中表達(dá)，對于中線的發(fā)育和眼區(qū)的在脊索和神經(jīng)管的腹側(cè)基板中表達(dá)，對于中線的發(fā)育和眼區(qū)的分離具有重要作用。分離具有重要作用。six3基因負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)基因負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)Shh在間腦腹側(cè)中線的表達(dá)。在間腦腹側(cè)中線的表達(dá)。six3和和shh基因的突變都會導(dǎo)致眼區(qū)不能一分為二，發(fā)生獨眼缺陷?；虻耐蛔兌紩?dǎo)致眼區(qū)不能一分為二，發(fā)生獨眼缺陷。在人的前腦無裂畸形（在人的前腦無裂畸形（holoprosencephaly )中也會出現(xiàn)獨眼癥狀，中也會出現(xiàn)獨眼癥狀，其中大約有其中大

25、約有5%與與shh和和six3基因的突變有關(guān)。基因的突變有關(guān)。 在斑馬魚中，在斑馬魚中，Nodal信號途徑在眼區(qū)分離過程中具有重要作用。這信號途徑在眼區(qū)分離過程中具有重要作用。這是因為在斑馬魚中，是因為在斑馬魚中，Nodal信號是脊索和神經(jīng)管的基板發(fā)育所必需的。信號是脊索和神經(jīng)管的基板發(fā)育所必需的。在在Nodal信號途徑的突變體中，脊索和神經(jīng)管的基板無法形成，信號途徑的突變體中，脊索和神經(jīng)管的基板無法形成，Shh的表達(dá)顯著降低，眼區(qū)也就不能正常分離了。的表達(dá)顯著降低，眼區(qū)也就不能正常分離了。 三、視杯與視泡的形成三、視杯與視泡的形成 在神經(jīng)胚期，兩個眼區(qū)分別由前腦側(cè)壁向外凸出，形成在神經(jīng)胚期，

26、兩個眼區(qū)分別由前腦側(cè)壁向外凸出，形成視泡（視泡（optic vesicle），并與表面外胚層接觸，兩者之），并與表面外胚層接觸，兩者之間的相互作用誘導(dǎo)外胚層增厚，形成晶狀體板（間的相互作用誘導(dǎo)外胚層增厚，形成晶狀體板（lens placode）。視泡隨后內(nèi)陷，形成視杯（）。視泡隨后內(nèi)陷，形成視杯（optic cup) 。 視黃酸（視黃酸（retinoic acid）信號參與了這一過程的調(diào)控。）信號參與了這一過程的調(diào)控。 在小鼠中，與視黃酸合成酶相關(guān)的視黃醛脫氫酶基因在小鼠中，與視黃酸合成酶相關(guān)的視黃醛脫氫酶基因raldh2突變體胚胎的視泡不能內(nèi)陷，也就不能形成視杯。突變體胚胎的視泡不能內(nèi)陷，也

27、就不能形成視杯。 Lhx2也是早期眼區(qū)特化過程的重要調(diào)控因子之一，它也是早期眼區(qū)特化過程的重要調(diào)控因子之一，它可能是聯(lián)絡(luò)由預(yù)定眼區(qū)到視杯形成過程的核心因子?？赡苁锹?lián)絡(luò)由預(yù)定眼區(qū)到視杯形成過程的核心因子。 C，視杯和晶狀體泡的形成；，視杯和晶狀體泡的形成； D，角膜的形成。，角膜的形成。四、晶狀體的形成與分化四、晶狀體的形成與分化 在神經(jīng)板時期，神經(jīng)板前緣與表皮之間形成一個特殊區(qū)在神經(jīng)板時期，神經(jīng)板前緣與表皮之間形成一個特殊區(qū)域，即前基板區(qū)（域，即前基板區(qū)（preplacodal region），這一區(qū)域具），這一區(qū)域具有特殊的分化潛能，將來的晶狀體、嗅神經(jīng)、內(nèi)耳、三叉有特殊的分化潛能，將來的晶

28、狀體、嗅神經(jīng)、內(nèi)耳、三叉神經(jīng)節(jié)等都產(chǎn)生于這一區(qū)域。神經(jīng)節(jié)等都產(chǎn)生于這一區(qū)域。 當(dāng)視泡自間腦區(qū)域向外凸出，與基板接觸時，就會誘導(dǎo)當(dāng)視泡自間腦區(qū)域向外凸出，與基板接觸時，就會誘導(dǎo)這一部位的基板細(xì)胞增厚，形成晶狀體板（這一部位的基板細(xì)胞增厚，形成晶狀體板（lens placode)。 晶狀體板細(xì)胞內(nèi)陷，形成晶狀體窩（晶狀體板細(xì)胞內(nèi)陷，形成晶狀體窩（lens pit;也稱晶也稱晶狀體杯狀體杯lens cup)，進而與表皮分離，形成晶狀體泡，進而與表皮分離，形成晶狀體泡（lens vesicle)。晶狀體泡表面的上皮重建形成角膜上。晶狀體泡表面的上皮重建形成角膜上皮。皮。 許多的同源框家族轉(zhuǎn)錄因子（如許

29、多的同源框家族轉(zhuǎn)錄因子（如Pax6）和）和FGF, Wnt信號等參與了晶狀體的發(fā)育過程。其中信號等參與了晶狀體的發(fā)育過程。其中pax6是調(diào)節(jié)眼發(fā)育是調(diào)節(jié)眼發(fā)育的主控基因。的主控基因。 人的人的pax6的突變會也造成小眼缺陷。神奇的是，把的突變會也造成小眼缺陷。神奇的是，把eyeless基因在果蠅的翅膀、觸角和腿上異位表達(dá)，會在基因在果蠅的翅膀、觸角和腿上異位表達(dá)，會在這些部位誘導(dǎo)形成眼。這些部位誘導(dǎo)形成眼。 在非洲爪蟾的發(fā)育早期注人在非洲爪蟾的發(fā)育早期注人pax6 mRNA,也能誘導(dǎo)出也能誘導(dǎo)出異位的眼，證明了異位的眼，證明了eyeless/pax6是眼發(fā)育的主控基因，是眼發(fā)育的主控基因，也提

30、示所有眼的早期發(fā)育都受也提示所有眼的早期發(fā)育都受pax6基因的調(diào)控?；虻恼{(diào)控。 在小鼠中在小鼠中,pax6是晶狀體板形成和晶狀體發(fā)育所必需的，是晶狀體板形成和晶狀體發(fā)育所必需的， pax6最初在整個預(yù)定基板區(qū)都表達(dá)，但隨后在非晶狀體板最初在整個預(yù)定基板區(qū)都表達(dá)，但隨后在非晶狀體板區(qū)表達(dá)下調(diào)。區(qū)表達(dá)下調(diào)。 six3和和sox2也參與了晶狀體的發(fā)育。這兩個基因在預(yù)也參與了晶狀體的發(fā)育。這兩個基因在預(yù)定眼區(qū)都高度表達(dá)。定眼區(qū)都高度表達(dá)。six3的表達(dá)開始于的表達(dá)開始于pax6之前。之前。 six3可直接激活可直接激活pax6和和sox2在晶狀體中的表達(dá)，而在晶狀體中的表達(dá)，而pax6位于位于six

31、3下游。下游。 sox2也是也是six3的直接靶基因。的直接靶基因。 另一方面另一方面,pax6和和sox2的表達(dá)也是相互調(diào)控的。在前基的表達(dá)也是相互調(diào)控的。在前基板時期板時期,pax6與與sox2的表達(dá)并不相互依賴，但到晶狀體的表達(dá)并不相互依賴，但到晶狀體板形成后，板形成后，sox2的表達(dá)就依賴于的表達(dá)就依賴于pax6了。了。 晶狀體的發(fā)育需要晶狀體的發(fā)育需要FGF信號的激活，條件性敲除信號的激活，條件性敲除FGF受受體在晶狀體中的表達(dá)會引起晶狀體發(fā)育缺陷。體在晶狀體中的表達(dá)會引起晶狀體發(fā)育缺陷。 BMP信號同樣是晶狀體發(fā)育所必需的。如果在晶狀體中信號同樣是晶狀體發(fā)育所必需的。如果在晶狀體中

32、同時敲除同時敲除BMP受體受體Acvr1和和Bmpr1 a,晶狀體板的增厚晶狀體板的增厚會減少，同時無法內(nèi)陷，最終晶狀體無法形成。會減少，同時無法內(nèi)陷，最終晶狀體無法形成。 晶狀體的發(fā)育需要經(jīng)典晶狀體的發(fā)育需要經(jīng)典Wnt/-catenin信號被抑制，信號被抑制，在晶狀體中激活在晶狀體中激活Wnt信號會抑制晶狀體的形成，而在晶狀信號會抑制晶狀體的形成，而在晶狀體的正常發(fā)育過程中，體的正常發(fā)育過程中，Wnt信號的抑制同樣依賴于信號的抑制同樣依賴于Pax6。 角膜的形成是由晶狀體誘導(dǎo)表皮外胚層形成的，這是眼發(fā)育過程中的角膜的形成是由晶狀體誘導(dǎo)表皮外胚層形成的，這是眼發(fā)育過程中的最后一個誘導(dǎo)事件。角膜

33、最前部為一層上皮細(xì)胞，最后面是一層內(nèi)皮細(xì)最后一個誘導(dǎo)事件。角膜最前部為一層上皮細(xì)胞，最后面是一層內(nèi)皮細(xì)胞，中間是角膜基質(zhì)。在晶狀體窩形成晶狀體泡與表皮外胚層脫離時，胞，中間是角膜基質(zhì)。在晶狀體窩形成晶狀體泡與表皮外胚層脫離時，兩者之間暫時有一個晶狀體柄（兩者之間暫時有一個晶狀體柄（lens stalk）相連（圖）相連（圖15. 3）。）。 當(dāng)晶狀體泡與表皮完全分離后，兩者之間的間隙由來源于眼周圍的間當(dāng)晶狀體泡與表皮完全分離后，兩者之間的間隙由來源于眼周圍的間充質(zhì)細(xì)胞（起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞）填充。之后，間充質(zhì)細(xì)胞致密化形成多充質(zhì)細(xì)胞（起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞）填充。之后，間充質(zhì)細(xì)胞致密化形成多層細(xì)胞，細(xì)胞層

34、之間由疏松的細(xì)胞外基質(zhì)分隔。其中位于角膜最內(nèi)側(cè)、層細(xì)胞，細(xì)胞層之間由疏松的細(xì)胞外基質(zhì)分隔。其中位于角膜最內(nèi)側(cè)、與晶狀體相鄰的一層細(xì)胞形成晶狀體內(nèi)皮細(xì)胞，而位于角膜最前面的表與晶狀體相鄰的一層細(xì)胞形成晶狀體內(nèi)皮細(xì)胞，而位于角膜最前面的表皮外胚層形成角膜上皮細(xì)胞。皮外胚層形成角膜上皮細(xì)胞。 在小鼠出生約在小鼠出生約2周時，眼瞼開始睜開，角膜上皮由周時，眼瞼開始睜開，角膜上皮由2細(xì)胞生長至細(xì)胞生長至6-7細(xì)細(xì)胞。在這一過程中，基部上皮細(xì)胞由卵圓形變?yōu)橹鶢睿㈤_始高表達(dá)多胞。在這一過程中，基部上皮細(xì)胞由卵圓形變?yōu)橹鶢?，并開始高表達(dá)多種特異性的多功能蛋白（如乙醛脫氫酶種特異性的多功能蛋白（如乙醛脫氫酶3

35、），大量分泌產(chǎn)生膠原等基質(zhì)。），大量分泌產(chǎn)生膠原等基質(zhì)。 角膜上皮細(xì)胞在終末分化過程中不會丟掉細(xì)胞核。角膜基質(zhì)富含膠原角膜上皮細(xì)胞在終末分化過程中不會丟掉細(xì)胞核。角膜基質(zhì)富含膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在甲狀腺素的作用下，基質(zhì)脫水而變得透明，和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在甲狀腺素的作用下，基質(zhì)脫水而變得透明，形成角膜。形成角膜。 在小鼠中，角膜間充質(zhì)細(xì)胞將分化為角膜細(xì)胞（在小鼠中，角膜間充質(zhì)細(xì)胞將分化為角膜細(xì)胞（keratocytes）而）而不終末分化為角膜基質(zhì)不終末分化為角膜基質(zhì) 五、角膜的發(fā)育五、角膜的發(fā)育六、虹膜和睫狀體的形成六、虹膜和睫狀體的形成 視杯的外層細(xì)胞產(chǎn)生色素，形成視網(wǎng)膜的色素層，而

36、內(nèi)視杯的外層細(xì)胞產(chǎn)生色素，形成視網(wǎng)膜的色素層，而內(nèi)層細(xì)胞則分化形成神經(jīng)視網(wǎng)膜（參見本章第二節(jié)）。層細(xì)胞則分化形成神經(jīng)視網(wǎng)膜（參見本章第二節(jié)）。 視杯邊緣與晶狀體泡相鄰的細(xì)胞則形成虹膜和睫狀體視杯邊緣與晶狀體泡相鄰的細(xì)胞則形成虹膜和睫狀體（見圖（見圖15. 1）。在小鼠中，虹膜的發(fā)育開始于胚胎發(fā)育的）。在小鼠中，虹膜的發(fā)育開始于胚胎發(fā)育的末期（交配后第末期（交配后第17天）。天）。 視杯的外緣向外擴展，形成虹膜，同時眼部間充質(zhì)細(xì)胞視杯的外緣向外擴展，形成虹膜，同時眼部間充質(zhì)細(xì)胞沿虹膜上皮層遷移，并分化為虹膜基質(zhì)。虹膜上皮與基質(zhì)沿虹膜上皮層遷移，并分化為虹膜基質(zhì)。虹膜上皮與基質(zhì)之間形成肌肉，虹膜基

37、部的細(xì)胞進一步分化形成睫狀體。之間形成肌肉，虹膜基部的細(xì)胞進一步分化形成睫狀體。晶狀體的存在對于虹膜的發(fā)育是必需的。晶狀體的存在對于虹膜的發(fā)育是必需的。 BMP和和Wnt信號在這一過程中具有重要作用。信號在這一過程中具有重要作用。 第二節(jié)第二節(jié) 視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的發(fā)育視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的發(fā)育一、視網(wǎng)膜色素上皮的分化一、視網(wǎng)膜色素上皮的分化 視杯有兩層細(xì)胞構(gòu)成，外層細(xì)胞最終分化為視網(wǎng)膜色素上皮視杯有兩層細(xì)胞構(gòu)成，外層細(xì)胞最終分化為視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigmented epithelium，RPE），產(chǎn)生色素（圖），產(chǎn)生色素（圖15.4）。）。 眼周圍的間充質(zhì)細(xì)胞對眼周圍的間充質(zhì)細(xì)胞對RP

38、E的形成具有重要作用，在斑馬魚中，間的形成具有重要作用，在斑馬魚中，間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的活性素充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的活性素A（activin A）參與調(diào)節(jié)）參與調(diào)節(jié)RPE的發(fā)育。相反的，的發(fā)育。相反的，在雞胚中，由表面外胚層細(xì)胞產(chǎn)生的在雞胚中，由表面外胚層細(xì)胞產(chǎn)生的FGF信號則抑制信號則抑制RPE的發(fā)生。的發(fā)生。 在小鼠中，在預(yù)定在小鼠中，在預(yù)定RPE中過表達(dá)中過表達(dá)FGF9也會抑制也會抑制RPE的發(fā)育而形成的發(fā)育而形成第二個神經(jīng)視網(wǎng)膜。相反的，第二個神經(jīng)視網(wǎng)膜。相反的，F(xiàn)GF9敲除小鼠中敲除小鼠中RPE會過度發(fā)育而侵會過度發(fā)育而侵人神經(jīng)視網(wǎng)膜層。人神經(jīng)視網(wǎng)膜層。 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子Mitf , Otx 1

39、 /Otx2和和Pax6參與參與RPE的發(fā)育。其中的發(fā)育。其中Mitf屬于螺旋屬于螺旋-環(huán)環(huán)-螺旋家族，它直接調(diào)控參與黑色素合成的酪氨酸酶、螺旋家族，它直接調(diào)控參與黑色素合成的酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白酪氨酸酶相關(guān)蛋白Trp 1和和Trp2的表達(dá)。的表達(dá)。Mitf的突變會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色的突變會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮發(fā)育缺陷。素上皮發(fā)育缺陷。 二、神經(jīng)視網(wǎng)膜的分化二、神經(jīng)視網(wǎng)膜的分化 視杯內(nèi)層細(xì)胞形成神經(jīng)視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜前體細(xì)胞增殖并逐漸分化為視杯內(nèi)層細(xì)胞形成神經(jīng)視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜前體細(xì)胞增殖并逐漸分化為6種神經(jīng)元，即：視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（種神經(jīng)元，即：視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion ce

40、lls，RGCs )、無長突細(xì)胞（、無長突細(xì)胞（amacrine cell)、水平細(xì)胞（、水平細(xì)胞（horizontal cell)、雙極細(xì)胞（、雙極細(xì)胞（bipolar cell)及感光的視錐及感光的視錐( cone)和視桿和視桿( rod)細(xì)胞。而細(xì)胞。而Mller細(xì)胞則屬于膠質(zhì)細(xì)胞。細(xì)胞則屬于膠質(zhì)細(xì)胞。 神經(jīng)視網(wǎng)膜主要可分為神經(jīng)視網(wǎng)膜主要可分為3個細(xì)胞層（圖個細(xì)胞層（圖15.4）：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層）：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（ganglion cell layer，GCL），主要包含神經(jīng)節(jié)細(xì)胞；內(nèi)核層），主要包含神經(jīng)節(jié)細(xì)胞；內(nèi)核層（inner nuclear layer, INL)，包含雙極細(xì)胞、水平細(xì)

41、胞、無長突，包含雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞、無長突細(xì)胞和細(xì)胞和Muller膠質(zhì)細(xì)胞；外核層（膠質(zhì)細(xì)胞；外核層（outer nuclear layer, ONL)，包含感光細(xì)胞（視錐和視桿細(xì)胞）。包含感光細(xì)胞（視錐和視桿細(xì)胞）。 在小鼠中，視網(wǎng)膜前體細(xì)胞按一定的時間次序分化為神經(jīng)細(xì)胞和膠在小鼠中，視網(wǎng)膜前體細(xì)胞按一定的時間次序分化為神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。首先形成的是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，之后是無長突細(xì)胞、視錐細(xì)胞和質(zhì)細(xì)胞。首先形成的是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，之后是無長突細(xì)胞、視錐細(xì)胞和水平細(xì)胞，而雙極細(xì)胞和視桿細(xì)胞形成較晚。水平細(xì)胞，而雙極細(xì)胞和視桿細(xì)胞形成較晚。 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子Hes1和和Hes5參與調(diào)控視網(wǎng)膜前體細(xì)胞的增

42、參與調(diào)控視網(wǎng)膜前體細(xì)胞的增殖，它們都是殖，它們都是Notch信號通路的靶基因。在信號通路的靶基因。在Hes1突變胚突變胚胎中，視網(wǎng)膜細(xì)胞增殖嚴(yán)重不足；在胎中，視網(wǎng)膜細(xì)胞增殖嚴(yán)重不足；在Hes5突變小鼠中，突變小鼠中，膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目會減少約膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目會減少約1/3。轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子Chx10負(fù)責(zé)抑負(fù)責(zé)抑制制Mitf在神經(jīng)視網(wǎng)膜中的表達(dá)，維持其神經(jīng)屬性。在神經(jīng)視網(wǎng)膜中的表達(dá)，維持其神經(jīng)屬性。Chx10突變在人和小鼠中都會導(dǎo)致眼嚴(yán)重缺陷而致盲。突變在人和小鼠中都會導(dǎo)致眼嚴(yán)重缺陷而致盲。 Math5是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化所必需的，它是是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化所必需的，它是Pax6的下游的下游靶基因。靶基因。M

43、ath5突變時神經(jīng)節(jié)細(xì)胞基本不能形成。突變時神經(jīng)節(jié)細(xì)胞基本不能形成。 無長突細(xì)胞分為無長突細(xì)胞分為-氨基丁酸能（氨基丁酸能（GABAergic）和甘氨）和甘氨酸能（酸能（GABAergic )細(xì)胞。有實驗表明細(xì)胞。有實驗表明Barh12參與調(diào)參與調(diào)控甘氨酸能無長突細(xì)胞的形成，而控甘氨酸能無長突細(xì)胞的形成，而Bhlhb5參與參與-氨基丁氨基丁酸能無長突細(xì)胞的形成。水平細(xì)胞與無長突細(xì)胞共用部分酸能無長突細(xì)胞的形成。水平細(xì)胞與無長突細(xì)胞共用部分調(diào)控因子。如敲除調(diào)控因子。如敲除foxn4或或ptfl a時，水平細(xì)胞完全消失，時，水平細(xì)胞完全消失，無長突細(xì)胞減少。無長突細(xì)胞減少。 水平細(xì)胞的形成還需要水

44、平細(xì)胞的形成還需要prox1。Mash1和和math3是雙是雙極細(xì)胞分化所必需的，在極細(xì)胞分化所必需的，在math1 /math3雙突變小鼠中，雙突變小鼠中，雙極細(xì)胞完全消失。雙極細(xì)胞完全消失。 感光細(xì)胞的分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子感光細(xì)胞的分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子Otx2和和Crx的調(diào)控，其的調(diào)控，其中任一基因突變都會導(dǎo)致感光細(xì)胞轉(zhuǎn)化為無長突細(xì)胞。感中任一基因突變都會導(dǎo)致感光細(xì)胞轉(zhuǎn)化為無長突細(xì)胞。感光細(xì)胞在默認(rèn)狀態(tài)下會分化為視錐細(xì)胞，在光細(xì)胞在默認(rèn)狀態(tài)下會分化為視錐細(xì)胞，在Nr1表達(dá)時則表達(dá)時則會分化為視桿細(xì)胞。敲除會分化為視桿細(xì)胞。敲除nr1會導(dǎo)致視桿細(xì)胞缺失。視網(wǎng)膜會導(dǎo)致視桿細(xì)胞缺失。視網(wǎng)膜的分化是一

45、個復(fù)雜的過程，這一過程的基因突變很多會導(dǎo)的分化是一個復(fù)雜的過程，這一過程的基因突變很多會導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。致視網(wǎng)膜病變。 三、視神經(jīng)的發(fā)育三、視神經(jīng)的發(fā)育 視杯與間腦通過視柄相連。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突由眼的基部向視杯與間腦通過視柄相連。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突由眼的基部向視柄部位生長，在視網(wǎng)膜后方中心處聚合成一束，進而穿過視網(wǎng)膜進視柄部位生長，在視網(wǎng)膜后方中心處聚合成一束，進而穿過視網(wǎng)膜進人視柄，形成視神經(jīng)（圖人視柄，形成視神經(jīng)（圖20.6）。）。 視網(wǎng)膜上神經(jīng)節(jié)軸突會聚的位置稱為視神經(jīng)盤（視網(wǎng)膜上神經(jīng)節(jié)軸突會聚的位置稱為視神經(jīng)盤（optic disc）。）。視神經(jīng)盤是視神經(jīng)的起始部位，在這個位置上沒有感光細(xì)胞，落于該視神經(jīng)盤是視神經(jīng)的起