疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展

1、疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展摘要:疼痛是許多疾病的常見(jiàn)或主耍的癥狀，有關(guān)疼痛機(jī)制與疼痛治療藥物作 用機(jī)制研究已進(jìn)入分子生物學(xué)水平。本文對(duì)疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展作一 綜述。關(guān)鍵詞:藥物作用機(jī)制疼痛治療分子生物學(xué)疼痛機(jī)制疼痛是許多疾病的常見(jiàn)或主要的癥狀，有關(guān)疼痛機(jī)制與疼痛治療藥物作用機(jī) 制研究己進(jìn)入分子生物學(xué)水平。本文對(duì)疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜 述。1速激肽速激肽(tachykinin)是存在于屮樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在痛覺(jué) 感受介質(zhì)，包括p物質(zhì) (sp)、神經(jīng)激肽a和神經(jīng)激肽b。速 激肽受體有3種：nk。，nk： , nk。出 于sp是肽類神經(jīng)遞質(zhì)，合成較為緩慢且無(wú)重復(fù)吸收，在短時(shí)間內(nèi)脊

2、髓sp含量 增加，捉示其釋放減少，因而信息傳遞減弱。在外周sp除了作為痛的重要遞 質(zhì)向中樞傳遞痛覺(jué)外，還引起血管擴(kuò)張、血漿滲出、平滑肌收縮及腺體分泌， 刺激各種炎癥介質(zhì)如組織胺、激肽和前列腺素的釋放和聚集，形成神經(jīng)源性炎 癥。在一些與三叉 神經(jīng)有關(guān)的疼痛研究中，均發(fā)現(xiàn)與sp、cgrp、vip、13 ep等神 經(jīng)肽有關(guān)。strittmatter等發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛患者腦脊液中sp含量顯著升 高，并認(rèn)為局部的神經(jīng)源性炎癥可能與三叉神經(jīng)痛的發(fā)病有關(guān)。由于速激肽在 急性和慢性疼痛中發(fā)揮的作用并不相同，在急性痛覺(jué)中以神經(jīng)激肽a和nk, 受體介導(dǎo)為主，所以nk拮抗劑對(duì)急性疼痛不如nk2拮抗劑，如aas01,

3、menlo376, l-659874。但在慢性炎性疼痛中，p物質(zhì)作用于nk1受體這是主要 的。在此領(lǐng)域中，一個(gè)重要進(jìn)展是開(kāi)發(fā)了速激肽受體非肽型拮抗劑，如 sr-48968, cp-96345等，其在慢 性痛敏模型中，顯示出良好的鎮(zhèn)痛作用。可以 預(yù)期，非肽類速 激肽拮抗劑將成為一類能口服的新型中樞鎮(zhèn)痛藥。2興奮性氨基酸及其受體以谷氨酸為主的興奮性氨基酸在中樞含量很高，可直接 或間接地作為重要的傳 導(dǎo)傷害沖動(dòng)的遞質(zhì)。谷氨酸受體分為5型：nmda受體、ampa受體、海人藻 酸受體、親代謝型受體和lap4受體。其中nmda、ampa和海人藻酸受體 都是由谷氨酸門控的陽(yáng)離子通道，而后兩者受體合稱為非nm

4、da受體。鞘內(nèi) 注射mk 801(nmda扌吉抗劑)，lname、mb能抑制 鞘內(nèi)注射nmda所 致的痛反應(yīng)。鞘內(nèi)注射mk-801,非nmda拮抗劑，或lname均能減少臂 從橫斷大鼠的白斷行為，說(shuō)明通過(guò)抑制nmda/no通路緩解神經(jīng)源性疼痛。3神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, ngf)現(xiàn)已確認(rèn)為是 參與炎癥痛有關(guān)的初級(jí) 傳人敏感化的重要成分。腹腔或皮下注射ngf后，大鼠和人的痛閾降低，單次 注射后數(shù)分鐘，動(dòng)物即對(duì)熱刺激產(chǎn)生過(guò)敏，應(yīng)用nfg抗體中和游離nfg,痛 覺(jué)可 被防止。給予ngf抗體或tka免疫j#(trkaigg)可消除或 抑制ngf的 增加，逆轉(zhuǎn)痛

5、覺(jué)過(guò)敏。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 了(brainderived neurotrophic factor, bdnf)為 ngf 家族成 員，是腦內(nèi)不同部位分布最廣泛的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)多種神經(jīng)元特別是初級(jí)感 覺(jué)神經(jīng)元有維持存活和促進(jìn)其突起伸長(zhǎng)的作用。bdnf由一些傷害感受器合成, 并以活動(dòng)依賴性的形式在脊髓釋放，調(diào)節(jié)其投射的下一級(jí)神 經(jīng)元的興奮性。近 年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，bdnf可能是脊髓傷害感受反應(yīng)重要的能雙向運(yùn)輸?shù)膬?nèi)源性調(diào) 質(zhì)，是引起脊髓中樞致 敏的重要物質(zhì)。苗根節(jié)內(nèi)部分能合成bdnf,而11與炎 癥痛 有關(guān)的行為表現(xiàn)有賴t bdnf的釋放，在人鼠跖部皮下注射 弗氏佐劑引 起外周組織炎癥，分別用免疫組織化

6、學(xué)和原位雜交的方法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)背根節(jié) bdnf免疫活性神經(jīng)元百分?jǐn)?shù)和bdnfmrna水平顯著增加，而且bdnf由背 根節(jié)順行運(yùn)輸至脊髓背角的含量增加。使用ngf抗休或nt3反義寡核甘酸后 可緩解神經(jīng)痛，并阻抑a13神經(jīng)纖維或交感神經(jīng)纖維向背角淺層處生長(zhǎng)等。這 些實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示神經(jīng)生長(zhǎng)因了受體trka、trkb或trkc拮抗劑可能具有抗神經(jīng)痛 作用。研究顯示ngftrka受體非肽類拮抗劑ale-0450在人鼠神經(jīng)痛模型上，椎 管和腹腔注射顯示良好鎮(zhèn)痛效果。4 一氧化氮一氧化氮(nitric oxygen, no)是一種口由基性質(zhì)的氣體，它參與血管舒縮狀態(tài) 的調(diào)節(jié)，免疫功能的調(diào)制，以及神經(jīng)信息的傳遞，

7、是一種重要的信息物質(zhì)，在 外周、脊髓和脊髓上的三 個(gè)不同水平上都有no參與痛覺(jué)調(diào)制，同時(shí)no在疼 痛調(diào)控中具有復(fù)雜的雙向作用。no按其細(xì)胞來(lái)源描述性命名，分為神經(jīng)元型 (nnos)、內(nèi)皮型(enos)、和誘導(dǎo)型(inos)。no被認(rèn)為行使一種“逆行性信使” 的功能，被認(rèn)為是一種既有笫一信使，乂有笫二信使特性的信使分子，對(duì)疼痛 的調(diào)控作用機(jī)制也i 分復(fù)雜。免疫組織化學(xué)研究顯示，在脊髓背角膠質(zhì)中間外側(cè)柱及中央管周圍的神經(jīng)元都 含有較高的nos免疫活性細(xì)胞。而且脊髓背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞屮也能生成no。 這些部位均與痛覺(jué)調(diào)制密切相關(guān)，提示no在脊髓水平可能參與痛覺(jué)調(diào)制。鞘 內(nèi)注射nnos抑制劑(7-nit

8、ric一indazole, fni)可抑制甲醛致 痛第2期反應(yīng),即 具有鎮(zhèn)痛作用。與此相似，蛛網(wǎng)膜下腔注射nmda增強(qiáng)機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反 應(yīng)，從而出現(xiàn)痛敏。此時(shí)注 射nos抑制齊！j(lname, l-nmma). no清除劑 (血紅蛋口)或 可溶性鳥昔酸環(huán)化酶(soluble guanyly cyclase)阻斷齊!j(亞甲藍(lán))可抑 制這種痛敏。若向脊髓注射no供體，亦可引起痛10,11腦室注射nos抑制劑(lname,lnmma,lnna)的鎮(zhèn) 痛作用己被甩尾, 熱板，扭體以及甲醛致痛等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ退C實(shí)。免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)小央導(dǎo)水管周 圍有nos表達(dá)。進(jìn)一步研究表明腦室注射亞甲藍(lán)阻斷sgs,

9、可產(chǎn)生劑量依賴性 的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。5辣椒素受體辣椒素(capsaisin, cep)主要是從辣椒族的刺激性胡椒中捉取的一種辛辣物質(zhì)， 具冇獨(dú)特的性能，當(dāng)局部或金身應(yīng)用時(shí)，可選擇性激活多種動(dòng)物模型的痛覺(jué)感 受器，是一種選擇性作用于c類纖維的工具藥。魏鋒等采用外周神經(jīng)處理作為 一種急性痛模型，認(rèn)為captit通過(guò)激活c類傳人末梢釋放sp和g1u后，興奮突 觸后的gaba或no能神經(jīng)元釋放gaba和no。當(dāng)大劑量全身用于新生或成 年動(dòng)物吋，對(duì)c型無(wú)髓鞘纖維是一種神經(jīng)毒作用，如更大劑量用于治療時(shí)，可 使痛閾值非常持久、甚至是恒定的增加。但在較低劑量時(shí)，則呈現(xiàn)一種可逆的 快速抗痛作用。目前，臨床已局部應(yīng)用辣

10、椒素緩解疼痛，如乳房切除后疼痛、反射性交感神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)不良性疼痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹性疼痛、骨關(guān)節(jié)痛及三叉神經(jīng)痛等， 但因其燒灼感而限制了應(yīng)用，冃前己有0. 05%0. 075%辣椒素霜?jiǎng)┕┡R床 應(yīng)用。6鈣通道電壓依從性鈣通道(vohageoperated channels, vocs)普遍 存在于哺乳動(dòng)物的許多 細(xì)胞屮，是控制細(xì)胞外鈣離了內(nèi)流的主要途徑，廣泛參與細(xì)胞的牛理過(guò)程，如 遞質(zhì)和激索的釋放、肌肉收縮、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的調(diào)控等。根據(jù)vocs 電生理特:性，神經(jīng)系統(tǒng)vocs可分為l、n、t、p型，新近又在神經(jīng)組織內(nèi)發(fā) 現(xiàn)了 q和r型鈣通道。通過(guò)對(duì)小鼠急性炎癥模 型的研究揭示，n型鈣

11、通道在繼 發(fā)性熱痛覺(jué)過(guò)敏(secondary thermal hyperalgesia)的產(chǎn)牛和維持中起重要作用,p- 型鈣通道只參與了熱痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生機(jī)制，l 一型鈣通道則對(duì)其維持和產(chǎn)生均 無(wú)作用。在外周，鈣通道參與傷害性感受器的興奮和神經(jīng)沖動(dòng)沿a8、c類纖維 的傳導(dǎo)，抑制鈣內(nèi)流可提高感受器興奮閾值和降低神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。小鼠甩尾 實(shí)驗(yàn)屮發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給l.型鈣通道阻滯劑(地爾硫卓、維拉帕米)可產(chǎn)生脊髓水平 對(duì) 軀干和內(nèi)肌傷害性刺激的抗傷害作用。7 p2x3受體出于成功克隆出編碼atp n控陽(yáng)離子通道p2x3的p2x樣受體轉(zhuǎn)錄體，p2轉(zhuǎn) 錄體只限丁傷害感受性神經(jīng)元，對(duì)損傷組織釋放的atp的反應(yīng)具有重

12、要作用。 給小鼠爪注射福爾馬林后，p2x3受體缺失的小鼠抬腿和添爪次數(shù)明顯減少，表 明痛覺(jué)下降，而注射atp能在痛覺(jué)嚴(yán)重下降的p2x3受體 缺失小鼠引起疼痛， 說(shuō)明p2x3atp受體確實(shí)介導(dǎo)疼痛。正常小鼠與該受體缺失小鼠對(duì)壓尾和對(duì)足 爪加高溫傷害性刺激有相似的反應(yīng)，提示atp并非所冇疼痛刺激的普遍介質(zhì)。 p2x3受體缺失小鼠的脊神經(jīng)節(jié)對(duì)20 4o°c的皮膚升溫不產(chǎn)生任 何反應(yīng)，但 對(duì)炎性痛卻更為敏感。這些結(jié)杲表明，atp和p2x3受體在數(shù)種不同類型的疼痛 感知方面起著不同的作用。8原癌基因c一fos, jun, c一myc 等早反應(yīng)基因(immediately early genes, iegs)編碼蛋門具 有轉(zhuǎn)錄因子的功能，能夠調(diào)控其它基因的表達(dá)，觸發(fā)長(zhǎng)時(shí)程改變。傷害性刺激 或神經(jīng)損傷產(chǎn)生的no誘 導(dǎo)脊髓經(jīng)突觸legs表達(dá)，jflj iegs 乂與多種與疼痛有 關(guān)物質(zhì)的基因表達(dá)有密切聯(lián)系，故可因此而增加神經(jīng)元興奮性和長(zhǎng)時(shí)程痛敏的 形成。應(yīng)用cfos蛋白誘導(dǎo)牙髓刺激發(fā)現(xiàn)，延髓背角傷害性神經(jīng)元的數(shù)量和空 間排列反映傷害性刺激強(qiáng)度編碼的變化。關(guān)節(jié)炎大鼠脊髓c. fos表達(dá)的變化決 定與傷害性熱刺激作用的時(shí)間點(diǎn)，推測(cè)這一關(guān)系與脊髓興奮性抑制性機(jī)制板層 特異性調(diào)控有關(guān)。動(dòng)物后足注射福爾馬林后，脊髓表 層可見(jiàn)cfos標(biāo)記神經(jīng)元 及其與p物質(zhì)樣免疫活性末梢構(gòu)成