抗心律失常藥物臨床試驗(yàn)評價實(shí)用教案

1、CAST cardiac arrhythmla suppression trial 心律失常抑制試驗(yàn)( CAST)在臨床上引起了巨大震動。其結(jié)果表明,用I 類抗心律失常藥物治療心肌梗死后病人的室性早搏和非持續(xù)室速, 非但不能改善病人的預(yù)后, 反而顯著(xinzh)增加了患者猝死和病死率。 我們從CAST 試驗(yàn)獲取的啟示為: (1) 使用抗心律失常藥物, 不僅應(yīng)減少或消除室性早搏或非持續(xù)性室速, 更重要的是改善病人的預(yù)后,降低猝死和總病死率。(2) 可減少室性早搏或非持續(xù)性室速的I 類抗心律失常藥物并不平行地改善病人的預(yù)后,反而使病人預(yù)后惡化。(3) 室性早搏或非持續(xù)性室速對預(yù)后不是獨(dú)立的預(yù)測指

2、標(biāo)。(4) 對心肌梗死或心力衰竭合并有室性早搏和非持續(xù)性室速的病人的治療應(yīng)針對預(yù)防基礎(chǔ)心臟病的進(jìn)展, 保護(hù)和改善心室功能, 而不是單純“圍剿”室性早搏或非持續(xù)性室速。第1頁/共49頁第一頁，共50頁。循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)(yxu)的基本含義的基本含義 提出假設(shè)( jish) 良好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計 嚴(yán)格控制的實(shí)施 試驗(yàn)結(jié)果的客觀解讀 試驗(yàn)結(jié)果的推廣（不擴(kuò)大化）第2頁/共49頁第二頁，共50頁。AF Population (x 1000)151925293539505460648084909470745995Atrial Fibrillation Prevalence5004003002001000US p

3、opulationAF population第3頁/共49頁第三頁，共50頁。Future of Atrial FibrillationATRIA Study第4頁/共49頁第四頁，共50頁。ControversyRate Control and AnticoagulationversusCardioversion and Rhythm Control第5頁/共49頁第五頁，共50頁。Rhythm or Rate Control in AFPIAFPharmacological Intervention in AtrialFibrillation (pilot)STAFStrategies o

4、f Treatment of Atrial Fibrillation (pilot)AFFIRMAtrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm ManagementRACERAte Control versus ElectricalCardioversion for Persistent Atrial FibrillationHOT CAFE How to Treat Chronic Atrial FibrillationThe AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-183

5、3; Carlsson et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-1696; Gronefeld. Card Electrophysiol Rev. 2003;7:113-117; Van Gelder et al. N Engl J Med. 2002;347:1834-1840. Chest 2004;126;476-486第6頁/共49頁第六頁，共50頁。AFFIRM試驗(yàn)假設(shè)試驗(yàn)假設(shè)(jish)復(fù)律并維持竇律優(yōu)復(fù)律并維持竇律優(yōu)于單純室率控制于單純室率控制 其中以AFFIRM試驗(yàn)的樣本量最大, 最具代表性。AFFIRM試驗(yàn)是一項(xiàng)歐美多國多中心臨床試驗(yàn),

6、入選4060 例年齡65 歲或有其他危險因素的房顫患者, 隨機(jī)分為抗心律失常藥物復(fù)律組和控制心室率組, 平均隨訪3.5 年后, 兩組的死亡人數(shù)分別為: 控制心室率組306 例、復(fù)律組356 例( P=0.058) ; 兩組的次要終點(diǎn), 包括缺血性腦卒中、嚴(yán)重出血及心臟驟停等差異亦無顯著性。其它試驗(yàn)的主要結(jié)果與AFFIRM試驗(yàn)類似。此外, 這5 個試驗(yàn)中的3 個(AFFIRM、RACE 和STAF) 均發(fā)現(xiàn)復(fù)律組的血栓(xushun)栓塞事件發(fā)生率有高于控制心室率組的趨勢。 上述試驗(yàn)的結(jié)果表明, 假設(shè)的復(fù)律并維持竇律的優(yōu)越性并未獲證實(shí), 而且控制心室率至少與復(fù)律和維持竇律相當(dāng),所以應(yīng)將心室率控制

7、列為持續(xù)性房顫的一線干預(yù)對策。第7頁/共49頁第七頁，共50頁。Rhythm or Rate Control in AF 現(xiàn)階段房顫復(fù)律和藥物維持竇律的總體療效仍較差, 而房顫經(jīng)導(dǎo)管根治技術(shù)則進(jìn)步飛快, 初步的臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明, 經(jīng)導(dǎo)管消融根治房顫在終點(diǎn)事件方面優(yōu)于藥物治療。 對于某些特定患者(hunzh)的處理需要區(qū)別對待, 例如AFFIRM試驗(yàn)的亞組分析就表明, 對于年齡 6 MonthsCourtesy of G. Naccarelli, MD.第10頁/共49頁第十頁，共50頁。Efficacy of Flecainide for PAF Interval Between Attac

8、ks第11頁/共49頁第十一頁，共50頁。Efficacy of Propafenone for PAF Time to First Attack第12頁/共49頁第十二頁，共50頁。CTAF Trial*: Maintenance of SR* Excluded recurrence in first 21 days.Roy D, et al. N Engl J Med. 2000;342:913-920.Patients without recurrence, %1008060402001000200300400500600Amiodarone 10 mg/kg/2 wk, 300 mg/

9、4 wk, 200 mg/d (n=201)Propafenone 300-450 mg/d (n=101)Sotalol 160 mg BID or 80 mg TID (n=101)Days of follow-upCANADIAN TRIAL OF ATRIAL FIBRILLATION第13頁/共49頁第十三頁，共50頁。Amiodarone vs. Propafenone IR for AFKochiadakis G, et al. Chest. 2004;125:377-383.第14頁/共49頁第十四頁，共50頁。The Prevention Investigation and

10、Treatment: A Group for Observation and Research on Atrial arrhythmias (PITAGORA) trialBackground 以控制復(fù)發(fā)性房性心動過速為目標(biāo)， PITAGORA 研究主要觀察因病竇行起搏治療的病人，主要終點(diǎn)包括死亡、持續(xù)性房速住院、房速電復(fù)律和換用抗心律失常藥。假設(shè)class IC antiarrhythmic drugs (AADs)不劣于 amiodarone。Methods 隨機(jī)分組2例病人用 amiodarone 2例病人用 IC AADs: propafenone or flecainide。176病

11、人入組 (46% men, 72 8 years)，起搏器持續(xù)觀察房速復(fù)發(fā)和持續(xù)時間.Results 隨訪 20 9 個月，主要終點(diǎn)發(fā)生在IC 類抗心律失常藥物組是 23例 (30.7%) of 75，在 amiodarone組是 28例 (40.0%) of 70。絕對終點(diǎn)事件分別為 (9.3%; 95% CI between 3.7% and 22.3%) ，證實(shí)(zhngsh) IC類抗心律失常藥不劣于 amiodarone (P = .007)。 Conclusions 在因病竇起搏治療的病人，在上述復(fù)合終點(diǎn)事件方面包括死亡率、療效和藥物副作用，class IC AADs 不劣于 am

12、iodarone。 在癥狀、生活質(zhì)量和房速復(fù)發(fā)方面本研究也顯示類似結(jié)果。Am Heart J 2008;155:100-107第15頁/共49頁第十五頁，共50頁。Rythmol Atrial Fibrillation Trial (RAFT): Time to First Symptomatic Atrial Arrhythmia Recurrence*AF, atrial flutter, paroxysmal supraventricular arrhythmias.Fewer than 50% had events with 425 mg BID.Pritchett E, et al.

13、 Am J Cardiol. 2003;92:941-946.Days050100150200250275Patients without event, %020406080100Propafenone SR 425 mg BID (n=136)Propafenone SR 325 mg BID (n=135)Propafenone SR 225 mg BID (n=126)Placebo (n=126)Week 39p=0.014p0.001p0.001Sustained-Release 第16頁/共49頁第十六頁，共50頁。RAFT: Major Features of Propafeno

14、ne SR 證實(shí)在延遲房顫復(fù)發(fā)方面具有劑量依賴性 在適當(dāng)(shdng)選擇的病人安全性好 致心律失常作用發(fā)生率低 可開始用于非住院病人 (if in SR) 耐受性好 (low discontinuance rate) 資料和臨床經(jīng)驗(yàn)多第17頁/共49頁第十七頁，共50頁。Background AFFIRM and RACE試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí) rate control or rhythm control 在控制房顫治療方面均可接受。但治療必須個體化。在抗在控制房顫治療方面均可接受。但治療必須個體化。在抗心律失常藥物選擇方面缺乏一致意見。心律失常藥物選擇方面缺乏一致意見。 本試驗(yàn)比較兩種常

15、用抗心律失常藥物安慰劑和本試驗(yàn)比較兩種常用抗心律失常藥物安慰劑和Sotalol and Amiodarone試驗(yàn)終點(diǎn)是持續(xù)性房顫恢復(fù)試驗(yàn)終點(diǎn)是持續(xù)性房顫恢復(fù)(huf)竇性心律后到第一次房顫復(fù)發(fā)的時間。竇性心律后到第一次房顫復(fù)發(fā)的時間。Am J Cardiol. 2003 Aug 15;92(4):468-72. 第18頁/共49頁第十八頁，共50頁。第19頁/共49頁第十九頁，共50頁。A. All patients C. Ischemic Heart DiseaseB. Non-ischemic heart disease第20頁/共49頁第二十頁，共50頁。Drug Guidelines*

16、 for Maintaining Sinus Rhythm in Patients with AF*ACC/AHA/ESC.Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1250.FlecainidePropafenoneSotalolFlecainidePropafenoneNo (or minimal)Heart DiseaseAmiodarone, DofetilideDisopyramideProcainamideQuinidineConsidernonpharmacologicoptionsHFCADHypertensionAmio

17、daroneDofetilideSotalolLVH 1.4 cmAmiodaroneDofetilideDisopyramideProcainamideQuinidineYesNoAmiodaroneAmiodaroneDofetilideSotalolDisopyramide, Procainamide, QuinidineYes第21頁/共49頁第二十一頁，共50頁。AAD in ICD 為評價抗心律失常藥物在ICD治療病人的療效和安全性 分析了8個臨床試驗(yàn) 1889 例病人的資料?？剐穆墒СＫ幬锇?(amiodarone, sotalol, azimilide, and dofeti

18、lide)，control group (5個試驗(yàn)為安慰劑，3個試驗(yàn)為b-blocker). 結(jié)果顯示在減少ICD放電方面 amiodarone plus b-blocker 優(yōu)于 b-blocker alone (HR 0.27; 95% CI 0.140.52) ， sotalol 優(yōu)于 placebo (HR 0.55; 95% CI 0.40.78).。 sotalol 與其它 b-blocker 比較(bjio)(HR 0.61; 95% CI 0.371) 和azimilide or dofetilide 與placebo比較(bjio) (HR 0.78; 95% CI 0.58

19、1.04 and HR 0.67; 95% CI 0.431.04, respectively)效果不明確。 盡管比較(bjio)次要終點(diǎn)，所有AAD均有一定效果，但只有 amiodarone獲益最大。 Conclusion Amiodarone 在減少ICD放電治療方面最有效。European Heart Journal (2007) 28, 469477(CIDS,AVID,CASH,CIDS,OPTIC,SHIELD第22頁/共49頁第二十二頁，共50頁。第23頁/共49頁第二十三頁，共50頁。第24頁/共49頁第二十四頁，共50頁。III類藥物類藥物 胺碘酮 索他洛爾 Azimilid

20、e Dronedarone第25頁/共49頁第二十五頁，共50頁。胺碘酮胺碘酮 CASCADE（Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation）的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了胺碘酮對于心臟猝死的二級預(yù)防是有效的。 室顫復(fù)蘇成功的患者(hunzh)被隨機(jī)分配到經(jīng)驗(yàn)性胺碘酮治療組及常規(guī)抗心律失常藥物組，其藥物選擇根據(jù)心電生理檢查或者Holter結(jié)果。 生存率、室顫復(fù)蘇成功率、ICD伴發(fā)的暈厥在胺碘酮治療組明顯優(yōu)于常規(guī)藥物組（82對69，2年；66對52，4年；53對40，6年）。Am J Cardiol 72:280287, 1993. 第26頁/共49頁第二十

21、六頁，共50頁。EMIAT/CAMIAT EMIAT（European Myocardial Infarction Amiodarone Trials）和CAMIAT（Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trials） 試驗(yàn)評價了胺碘酮對于心肌梗死后伴有左室功能不全（EMIAT）或頻發(fā)室性早搏（CAMIAT）患者總死亡率及心臟猝死一級預(yù)防的影響(yngxing)。 參與研究的每個患者被隨機(jī)分配到胺碘酮治療組和安慰劑組。 兩個研究的結(jié)果顯示了胺碘酮組相對于安慰劑組無論在室顫復(fù)蘇率還是因心源性死亡都有明顯下降，然而胺碘酮對于全因

22、死亡的影響(yngxing)并無益處。 Lancet 349:675682, 1997. 第27頁/共49頁第二十七頁，共50頁。GESICA /CHF-STAT GESICA（The Group de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina） 試驗(yàn)(shyn)報道了接受低劑量胺碘酮的患者相對于安慰劑的患者在死亡率上有28的下降，其中大多數(shù)患者為非缺血性心肌病。 然而，CHF-STAT（Congestive Heart Failure-Survival Trial Antiarrhythmic Ther

23、apy）研究發(fā)現(xiàn)在胺碘酮組及安慰劑組之間死亡率并沒有差異。 CHF-STAT試驗(yàn)(shyn)入選的患者相對于GESICA試驗(yàn)(shyn)缺血性心臟病比例較高，其中冠心病亞組分析證實(shí)了胺碘酮沒有生存獲益。在非缺血性心臟病組胺碘酮有使死亡率降低的傾向。 薈萃分析表明在此類臨床情況下預(yù)防應(yīng)用胺碘酮對總死亡率及心律失常性死亡具有統(tǒng)計學(xué)意義但適度的獲益。 Lancet 344:493498, 1994.N Engl J Med 333:7782, 1995. Circulation 96:28232829, 1997.Lancet 350:14171424, 1997. 第28頁/共49頁第二十八頁，共

24、50頁。 基于上述研究結(jié)果，應(yīng)用胺碘酮作為(zuwi)室性心律失常及心臟猝死的一級預(yù)防仍有爭議。但重要的是，胺碘酮的應(yīng)用并沒有升高死亡率，使其在心衰或者冠心病患者伴有癥狀性心律失常，如房顫或癥狀性非持續(xù)性室速時得以應(yīng)用 第29頁/共49頁第二十九頁，共50頁。索他洛爾索他洛爾 索他洛爾在治療一些室上性和室性快速性心律失常時優(yōu)于安慰劑、受體拮抗劑和I類藥物。 然而，索他洛爾在心梗后患者心臟猝死一級預(yù)防上的結(jié)果令人失望。 在SWORD（Survival With Oral d-Sotalol）研究中，對比了d-索他洛爾和安慰劑在心梗后和左室功能不全的患者中的作用，結(jié)果在索他洛爾組死亡率有明顯的升高

25、，導(dǎo)致(dozh)了研究的提前中止。因此認(rèn)為l-索他洛爾的受體拮抗作用在某種程度上具有保護(hù)作用，盡管機(jī)制并不明了。 Lancet 348:712, 1996. 第30頁/共49頁第三十頁，共50頁。索他洛爾在預(yù)防植入索他洛爾在預(yù)防植入ICD患者首次電擊除顫和死亡的聯(lián)合患者首次電擊除顫和死亡的聯(lián)合(linh)終點(diǎn)上終點(diǎn)上優(yōu)于安慰劑。優(yōu)于安慰劑。N Engl J Med 340:18551862, 1999. 第31頁/共49頁第三十一頁，共50頁。J Cardiovasc Electrophysiol 7:952961, 1996. 第32頁/共49頁第三十二頁，共50頁。Azimilide A

26、-STAR SVA-4第33頁/共49頁第三十三頁，共50頁。A-STAR觀察觀察Azimilide在陣發(fā)性房顫在陣發(fā)性房顫病人維持竇律方面的作用，無病人維持竇律方面的作用，無論論(wln)病人是否存在器質(zhì)病人是否存在器質(zhì)性心臟病性心臟病Am J Cardiol 2006;98:215218第34頁/共49頁第三十四頁，共50頁。All patients（無差異(chy)）With CHF/CHD（無差異(chy)）比較房顫復(fù)發(fā)(f f)時間結(jié)論：結(jié)論：Azimilide 在陣發(fā)房顫病人維持竇律方在陣發(fā)房顫病人維持竇律方面無作用。面無作用。第35頁/共49頁第三十五頁，共50頁。SVA-4 A

27、zimilide 用于治療用于治療(zhlio)陣發(fā)房顫、房撲、和陣發(fā)性室上速陣發(fā)房顫、房撲、和陣發(fā)性室上速 結(jié)論：結(jié)論：Azimilide 125 mg 不能有意義的延長癥狀性室上性心律失常的復(fù)發(fā)時不能有意義的延長癥狀性室上性心律失常的復(fù)發(fā)時間間J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 19, pp. 172-177第36頁/共49頁第三十六頁，共50頁。AFib/FLPSVT第37頁/共49頁第三十七頁，共50頁。Dronedarone ANDROMEDA DAFNE EURIDIS & ADONIS ATHENA第38頁/共49頁第三十八頁，共50頁。A

28、NDROMEDA 第一個用于中到重度心衰病人的臨床試驗(yàn) 提前終止(zhngzh)。因在dronedarone組24例死亡，而在對照組僅10例死亡。 提示在有嚴(yán)重心功能受損的病人應(yīng)用dronedarone應(yīng)謹(jǐn)慎。第39頁/共49頁第三十九頁，共50頁。DAFNE Dronedarone Atrial Fibrillation Study After Electrical Cardioversion 第一個完成的臨床試驗(yàn)，2003年發(fā)表。 決定電復(fù)律后預(yù)防陣發(fā)房顫發(fā)作的適當(dāng)劑量。 隨機(jī)分為每天dronedarone 800, 1200, or 1600 mg 和對照組。 結(jié)果：高劑量無明顯(mng

29、xin)效果 無致心律失常作用 僅1600 mg組發(fā)現(xiàn)藥物引起的 QT間期延長 未發(fā)現(xiàn)甲狀腺、眼睛和肺毒副作用 結(jié)論：dronedarone每天800 mg能有效并安全的預(yù)防電復(fù)律后房顫的發(fā)作。Eur Heart J 2003;24:14811487第40頁/共49頁第四十頁，共50頁。EURIDIS & ADONIS Dronedarone for Maintenance of SinusRhythm in Atrial Fibrillation or FlutterEuropean Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients R

30、eceiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS) and AmericanAustralianAfrican Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (ADONIS) N Engl J Med 2007;357:987-99.第41頁/共49頁第四十一頁，共50頁。ATHENA 隨機(jī)、雙盲、平行試驗(yàn)評價 Dronedarone 400 mg bid

31、預(yù)防房顫/房撲病人因心血管疾病(jbng)住院率和死亡率的臨床效果。 dronedarone, 是具有多通道阻滯作用，同時具有 I, II, III, and IV 類抗心律失常藥物的特點(diǎn)。 超過4,600房顫/房撲病人隨機(jī)接受 dronedarone 400 mg bid 或安慰劑。 主要終點(diǎn)是第一次住院或死亡時間 試驗(yàn)在2006年12月已完成入組，1年隨訪期，正在等待試驗(yàn)結(jié)果。第42頁/共49頁第四十二頁，共50頁。conclusion 因?yàn)閍miodarone毒副作用持續(xù)時間較長，故應(yīng)設(shè)計針對dronedarone的長時間觀察的臨床試驗(yàn)以排除同樣的毒副作用。 在ADONIS and EU

32、RIDIS試驗(yàn)中使用了800 mgd (400 mg twice a day）的劑量，但在DAFNE試驗(yàn)中低劑量dronedarone(400 mg, twice a day)針對房顫同樣或更有效，故將來的試驗(yàn)應(yīng)強(qiáng)調(diào)低劑量。 結(jié)論：dronedarone似乎是一種有前景(qinjng)的新型抗心律失常藥。其在低危病人的安全性及 amiodarone的較多副作用提示dronedarone在低危病人預(yù)防房顫可能是有價值的藥物。 需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效及安全性。第43頁/共49頁第四十三頁，共50頁。小結(jié)小結(jié)(xioji) 類藥物在CAST試驗(yàn)后在抗心律失常(xn l sh chn)治療中地位被貶低,普羅帕酮限用于心臟無結(jié)構(gòu)異常心功能正常者; 利多卡因的抗VT/VF的療效不及胺碘酮; BBs定位于AM I、心肌梗死后、心衰者的VT/VF、AF一級二級防治上; 鈣拮抗劑定位于陣發(fā)性室上速的治療