除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案

1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案編制人：編制日期：審核人：審核日期：批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：實(shí)施日期：精選精選驗(yàn)證方案目錄1 概述及驗(yàn)證方案說(shuō)明 41.1概述41.2驗(yàn)證目的 41.3驗(yàn)證實(shí)施條件42. 預(yù)確認(rèn) 42.1目的52.2項(xiàng)目52.3小結(jié)53. 安裝確認(rèn) 53.1目的53.2項(xiàng)目53.3小結(jié)64. 性能確認(rèn)64.1目的64.2項(xiàng)目64.2.1過(guò)濾速度、過(guò)濾能力、對(duì)微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn)64.2.2對(duì)藥液質(zhì)量影響的確認(rèn) 84.3 小結(jié) 85 .異常情況處理程序 86.驗(yàn)證周期的確認(rèn) 9附表2.1 預(yù)確認(rèn)檢查記錄 103.1 安裝確認(rèn)檢查記錄 114.1 最佳泵速確認(rèn)記錄 124.2 過(guò)濾

2、能力確認(rèn)記錄 134.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄 144.4清洗效果確認(rèn)記錄 154.5過(guò)濾效果確認(rèn)記錄 164.6過(guò)濾對(duì)藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄 174.7性能確認(rèn)小結(jié) 18精選1 概述及驗(yàn)證方案說(shuō)明1.1概述*為非最終滅菌的無(wú)菌制劑，除菌過(guò)濾是整個(gè)工藝流程中保證藥液無(wú)菌的重要環(huán)節(jié)。我公司在生產(chǎn)中使用的除菌過(guò)濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成，包括濾芯、濾殼、硅膠管、蠕動(dòng)泵。濾芯為*廠生產(chǎn)的聚醚砜濾芯，規(guī)格為5英寸、通過(guò)精度為0.2 pm ; 濾殼為上海先維過(guò)濾設(shè)備廠生產(chǎn)的 316L不銹鋼濾筒；硅膠管為美國(guó)道康寧公司生產(chǎn)的 藥用級(jí)硅膠管，內(nèi)徑為*英寸（*mm ）,壁厚為*英寸（*mm ）；蠕動(dòng)泵

3、為*有限公 司生產(chǎn)的*型工業(yè)蠕動(dòng)泵。粗濾系統(tǒng)由濾芯（5英寸，0.2 pm ）,濾殼和兩根各*m長(zhǎng)硅膠管組成；精濾系統(tǒng) 由濾芯（5英寸，0.2 pm ），濾殼和一根*m長(zhǎng)、一根*m長(zhǎng)硅膠管組成。1.2驗(yàn)證目的通過(guò)對(duì)設(shè)備廠家資質(zhì)、技術(shù)文件、設(shè)備材質(zhì)的檢查，及對(duì)設(shè)備各項(xiàng)性能的試驗(yàn)，證 明該設(shè)備符合生產(chǎn)工藝要求和GMP規(guī)定。1.3驗(yàn)證實(shí)施條件1.3.1驗(yàn)證用儀器設(shè)備及試劑驗(yàn)證用測(cè)試儀器設(shè)備及試劑儀器名稱要求過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀驗(yàn)證合格pH計(jì)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)紫外分光光度計(jì)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)不溶性微粒檢測(cè)儀校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi)硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi)1.3.2

4、相關(guān)文件驗(yàn)證相關(guān)文件文件名稱作者、版本藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003 版）除菌過(guò)濾器使用說(shuō)明書設(shè)備選型與購(gòu)置管理規(guī)程3SMP-4S02-12. 預(yù)確認(rèn)2.1 目的2.1.1 確認(rèn)驗(yàn)證實(shí)施條件符合驗(yàn)證方案要求2.1.2 確認(rèn)采購(gòu)程序、生產(chǎn)廠家資質(zhì)符合采購(gòu)管理規(guī)程要求2.2 項(xiàng)目2.2.1 驗(yàn)證實(shí)施條件：按 附表 2.1 ，預(yù)確認(rèn)檢查記錄，檢查驗(yàn)證實(shí)施條件符合要求。2.2.2 生產(chǎn)廠家的資質(zhì)：按 附表 2.1 ，預(yù)確認(rèn)檢查記錄，檢查生產(chǎn)廠商資質(zhì)符合要求。2.3 小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié)， 對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分 析，給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)

5、論。填寫寸表2.1，預(yù)確認(rèn)檢查記錄。3. 安裝確認(rèn)3.1 目的3.1.1 確認(rèn)設(shè)備完整并完好3.1.2 確認(rèn)設(shè)備主要部件的材質(zhì)符合 GMP 及設(shè)計(jì)要求。3.1.3 確認(rèn)設(shè)備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。3.1.4 起草設(shè)備使用、清潔、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.2 項(xiàng)目3.2.1 設(shè)備完整性檢查：根據(jù)采購(gòu)合同及設(shè)備裝箱單按 附表 3.1 檢查設(shè)備及技術(shù)資料、 備品備件，并確認(rèn)完整并完好。3.2.2 系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示，連接整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng)，不安裝濾芯。封閉出料口， 將進(jìn)料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開(kāi)啟壓縮空氣閥門，待壓力表壓力顯示為 0.4MPa 時(shí)，關(guān)閉壓縮空氣閥門，記錄 5min 內(nèi)，壓力表的壓力變

6、化。系統(tǒng)內(nèi)的壓力不降低，標(biāo) 明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低，則標(biāo)明系統(tǒng)有漏點(diǎn)。確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)， 5min 內(nèi)，壓力表的壓力指示不得降低。口323設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的起草：按設(shè)備說(shuō)明書起草設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操 作規(guī)程。3.3小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié)，對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分 析，給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。4. 性能確認(rèn)4.1目的4.1.1確認(rèn)系統(tǒng)的過(guò)濾速度、過(guò)濾能力符合生產(chǎn)工藝要求4.1.2確認(rèn)系統(tǒng)對(duì)藥液質(zhì)量的影響符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求4.1.3確認(rèn)系統(tǒng)對(duì)不溶性微粒的截流能力符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求4.1.4確認(rèn)系統(tǒng)的殘留量4.1.5確認(rèn)系統(tǒng)使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.

7、2項(xiàng)目4.2.1過(guò)濾速度、過(guò)濾能力、對(duì)微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn)4.2.1.1試驗(yàn)要求 試驗(yàn)用藥品為*溶液20L 試驗(yàn)非連續(xù)進(jìn)行3次，每次試驗(yàn)用藥液必須為新配制，試驗(yàn)完成后必須對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行 清洗、滅菌。 濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經(jīng)過(guò)潔凈處理，保證濾液不被不溶性微粒污染。421.2操作方法 按下圖安裝過(guò)濾系統(tǒng)，按3SOP-3S22-1全自動(dòng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 測(cè)試濾芯完整性；完整性測(cè)試儀PR器助丿 啟動(dòng)粗濾系統(tǒng)最佳泵速確定：裝入濾芯，打開(kāi)蠕動(dòng)泵，過(guò)濾*溶液，依次調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵的泵速為1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，直至壓力表的指示為 0.2MPa。填寫附

8、表4.1最佳 泵速確認(rèn)記錄，以過(guò)濾對(duì)濾芯產(chǎn)生0.2MPa的壓力時(shí)的泵速為最佳泵速。過(guò)濾能力確認(rèn)：藥液打循環(huán)2分鐘后，用2000ml量筒分別接收過(guò)濾開(kāi)始、過(guò)濾 5L、10L、15L及結(jié)束前1分鐘的濾液，計(jì)算過(guò)濾速度，并記錄整個(gè)過(guò)程所耗時(shí)間，求出平均濾速，并計(jì)算過(guò)濾結(jié)束時(shí)與過(guò)濾開(kāi)始時(shí)的 濾速變化。填寫附表4.2過(guò)濾能力確認(rèn) 記錄，過(guò)濾時(shí)間應(yīng)小于 20 分鐘；最大濾速差：結(jié)束時(shí)的濾速不得小于開(kāi)始時(shí)濾速的 70%完整性檢查：按 3SOP-3S22-1 全自動(dòng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測(cè)試 濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過(guò)濾后藥液體積，統(tǒng)計(jì)過(guò)程中取樣體積，計(jì)算出系統(tǒng)損耗量。填寫附表4.3，系

9、統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng)0.30MPa ;三次系 統(tǒng)損耗量的偏差不得過(guò) 50ml 。清洗效果確認(rèn)：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室，注射用水先反沖系統(tǒng)15min ，再正沖15min。每5min取水樣一次，檢測(cè)電導(dǎo)率；取最終沖洗水樣，以沖洗用水為空白在200 800nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)，對(duì)樣品進(jìn)行掃描。 填寫附表 4.4 ，清洗效果確認(rèn)記錄。最終沖洗 水的電導(dǎo)率應(yīng)與沖洗用水一致； 最終沖洗水在 200800nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸收度不得 過(guò) 0.03 ？。 啟動(dòng)精濾系統(tǒng) 檢查出液口溶液澄明度檢測(cè)合格后，將出液口藥液返回進(jìn)液口，將蠕動(dòng)泵泵速調(diào)至 步驟中確定的 0.2MPa 時(shí)的泵速，過(guò)濾粗濾后的 * 溶液

10、 20L；過(guò)濾效果確認(rèn)：用濾液沖洗接液瓶 3 遍，然后接取濾液 20ml ，按不溶性微粒檢 查法檢測(cè)不溶性微粒。另用121 C, 30min滅菌過(guò)的三角瓶接取濾液50ml，按無(wú)菌 檢查法檢測(cè)無(wú)菌。填寫附表4.5，過(guò)濾效果確認(rèn)記錄。過(guò)濾后藥液不溶性微粒10卩m < 100個(gè)/ml ; > 25卩m < 10個(gè)/ml 。過(guò)濾后的藥液應(yīng)無(wú)菌。完整性檢查：3SOP-3S22-1全自動(dòng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 測(cè)試濾芯 完整性。系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過(guò)濾后藥液體積，統(tǒng)計(jì)過(guò)程中取樣體積，計(jì)算出精濾 系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫附表4.4，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng) 0.

11、30MPa ；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過(guò) 50ml 。4.2.2 對(duì)藥液質(zhì)量影響的確認(rèn)4.2.2.1 試驗(yàn)要求 試驗(yàn)用藥液為 * 溶液 試驗(yàn)進(jìn)行 3 次4.2.2.2 操作方法 將藥液用蠕動(dòng)泵打入過(guò)濾系統(tǒng)中，將系統(tǒng)的進(jìn)、出液口封閉，放置4小時(shí)，作為樣品 1。同時(shí)，將同一批配制的藥液，不打入過(guò)濾系統(tǒng)，放置 4 小時(shí)，作為樣品 2。 將樣品 1從過(guò)濾系統(tǒng)中放出混勻，測(cè)量 pH 值，同時(shí)測(cè)量樣品 2的 pH 值。 以樣品2為空白，對(duì)樣品1進(jìn)行紫外掃描，波長(zhǎng)范圍為200800nm。 對(duì)系統(tǒng)的完整性進(jìn)行測(cè)試。4.2.2.3 判定標(biāo)準(zhǔn) PH值：浸泡前后變化不得超過(guò)0.05。 溶出物： 200800nm 波

12、長(zhǎng)范圍內(nèi)的 吸收度最大值不得過(guò) 0.03。 濾器完整性：起泡點(diǎn)應(yīng)0.30MPa填寫附表 4.6 ，過(guò)濾系統(tǒng)對(duì)藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄。4.3 小結(jié)： 根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié)，對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分 析，給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。填寫附表 4.7 ，性能確認(rèn)小結(jié) 。5. 正常運(yùn)行后的控制要點(diǎn)5.1 滅菌前、過(guò)濾前、過(guò)濾后必須進(jìn)行濾器完整性測(cè)試5.2 按驗(yàn)證結(jié)果控制泵速。5.3 按驗(yàn)證結(jié)果清洗濾芯。5.4 濾芯的使用次數(shù)不得超過(guò) 10 次6. 驗(yàn)證周期的確認(rèn)6.1 過(guò)濾系統(tǒng)的蠕動(dòng)泵更換或主要部件更換后6.2 管路規(guī)格變更后6.3 根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)正常使用時(shí)的驗(yàn)證周期確認(rèn)項(xiàng)目?jī)x器名稱

13、型號(hào)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合 是V / 否X檢驗(yàn)用 儀器確認(rèn)過(guò)濾器完整性測(cè) 試儀已通過(guò)驗(yàn)證pH計(jì)已計(jì)量，且在有效期內(nèi)紫外分光光度計(jì)已計(jì)量，且在有效期內(nèi)不溶性微粒檢測(cè)儀已計(jì)量，且在有效期內(nèi)生產(chǎn)廠家資質(zhì)確認(rèn)* 廠 廠營(yíng)業(yè)執(zhí)照有，且在有效期內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)許可證有，且在有效期內(nèi)組織機(jī)構(gòu)代碼證有，且在有效期內(nèi)偏差說(shuō)明及總結(jié)：附表2.1預(yù)確認(rèn)檢查記錄偏差分析:結(jié)論：本驗(yàn)證是否繼續(xù)：是否口檢查人：復(fù)核人:日期：日期:附表3.1安裝確認(rèn)檢查記錄設(shè)備完整性檢查確認(rèn)名稱標(biāo)準(zhǔn)保存地點(diǎn)是否符合 是V / 否X蠕動(dòng)泵裝箱單內(nèi)容完整，與實(shí)際一致。檔案室設(shè)備檔案柜蠕動(dòng)泵合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致。檔案室設(shè)備檔案柜蠕動(dòng)泵使用說(shuō)明書型

14、號(hào)與實(shí)物一致、內(nèi)容完整。檔案室設(shè)備檔案柜濾芯合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致檔案室設(shè)備檔案柜硅膠管合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致檔案室設(shè)備檔案柜安裝檢查確認(rèn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)是否符合 是V /否X公用工程條件電源電壓為220V ±10%壓縮空氣管道連接到位主要部件材質(zhì)濾殼應(yīng)為不銹鋼316L硅膠管應(yīng)為藥用級(jí)硅膠管濾芯應(yīng)為聚醚砜濾芯過(guò)濾精度為0.2阿安裝情況整機(jī)外觀表面平整光滑、無(wú)機(jī)械損傷、毛刺及銳邊系統(tǒng)密封性檢查操作記錄判定標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)達(dá)0.4MPa的時(shí)間精濾，粗濾5min后系統(tǒng)內(nèi)的壓力精濾，粗濾5min內(nèi)，壓力表的壓力指 示不得降低標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程按照儀器說(shuō)明書起草儀器的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、清潔標(biāo)

15、準(zhǔn)操 作規(guī)程和維護(hù)保養(yǎng)檢修標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。偏差說(shuō)明及總結(jié)：偏差分析：結(jié)論：本驗(yàn)證是否繼續(xù)：是否口檢查人：復(fù)核人:日期：日期:附表4.1最佳泵速確認(rèn)記錄次數(shù)記錄項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果0.2MPa 時(shí)的泵速123456789101泵控制旋鈕位置壓力（MPa）2泵控制旋鈕 位置壓力（MPa）3泵控制旋鈕位置壓力（MPa）偏差說(shuō)明及總結(jié)：復(fù)核人:日期:檢查人: 日 期:附表4.2過(guò)濾能力確認(rèn)記錄測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果123過(guò)濾開(kāi)始時(shí)過(guò)濾5min時(shí)過(guò)濾10mi n時(shí)過(guò)濾15mi n時(shí)過(guò)濾結(jié)束前總用時(shí)最大濾速差標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定過(guò)濾時(shí)間應(yīng)小于20分鐘；結(jié)束時(shí)的濾速不得小于開(kāi)始時(shí)濾速的 70%。是否符合是2 /否X偏差說(shuō)明及總結(jié)：檢查

16、人：復(fù)核人:日期：日期:附表4.3系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄完整性確認(rèn)測(cè)量值_標(biāo)示準(zhǔn)規(guī)定是否符合 是2 /否x粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)標(biāo)0.30MPa>系統(tǒng)損耗量確認(rèn)測(cè)試內(nèi)容測(cè)試結(jié)果粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)123123配制體積濾液體積取樣體積系統(tǒng)損耗體積三次差值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過(guò)50ml結(jié)論符合規(guī)定口不符合規(guī)定口整體系統(tǒng)損耗123平均為：復(fù)核人:日期:檢查人:日 期:次數(shù)正沖電導(dǎo)率反沖電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合 是2 / 否x5mi n10min15min5min10min15min1正沖、反沖15min時(shí)電導(dǎo)率應(yīng)與應(yīng) 與沖洗用水一致23測(cè)試內(nèi)容測(cè)試結(jié)果123最終沖洗水吸 收度判定標(biāo)準(zhǔn)15m

17、in時(shí)，沖洗水在200800nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸收度不得過(guò) 0.03是否符合 是2 /否x偏差說(shuō)明及總結(jié)：附表4.4清洗效果確認(rèn)記錄復(fù)核人:日期:檢查人:日 期:附表4.5過(guò)濾效果確認(rèn)記錄不溶性微粒檢測(cè)次數(shù)實(shí)測(cè)不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是:否符合V /否X> 10 卩 m> 25 卩 m> 10 卩 m> 25 卩 m是1< 100 個(gè)/ml< 10 個(gè)/ml23無(wú)菌檢測(cè)檢驗(yàn)日期：年月扌 日艮告日期：年 月日操作步驟：供試品處理：取本品ml，加火菌注射用水ml，搖勻。傾入一 0.22 口薄膜過(guò)濾器中，過(guò)濾。取出濾膜，等分成 份，分別加入 支裝有50ml硫乙醇酸鹽流體培 養(yǎng)基的試管和支裝有50ml改良馬丁培養(yǎng)基的試管中。陽(yáng)性對(duì)照：取金黃色葡萄球菌菌液（CFU/ml）ml,接種至上步處理的 1支硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基試管中。本底對(duì)照：各取支裝有50ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基的試管和裝有 50ml改良馬丁 培養(yǎng)基的試管，直接培養(yǎng)，作為本底對(duì)照。培養(yǎng)天數(shù)（天）1234567891011121314硫乙醇酸鹽流 體培養(yǎng)基，培 養(yǎng)溫度 c供試品1供試品2供試品3陽(yáng)性對(duì)照本底對(duì)照改良馬丁培養(yǎng)基培養(yǎng)溫度供試品1供試品2供試品3日期：日期:附表4.