銀屑病生物學(xué)治療藥物新進(jìn)展

1、檢索式：1銀屑病and藥物治療2. (1) and生物學(xué)3. 新進(jìn)展and (2)4. (3)and py>=2000銀屑病生物學(xué)治療藥物新進(jìn)展摘要綜述了近年來銀屑病生物治療藥物的進(jìn)展。根據(jù)作用靶位的不同,生物學(xué) 治療藥物可分類為細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、協(xié)同刺激分子結(jié)合抑制劑、細(xì)胞因子制劑及 抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體。生物治療商物具有高效、作用位點(diǎn)明確、無嚴(yán)重不良反 應(yīng)的特點(diǎn)，是銀屑病治療的新選擇。關(guān)鍵詞銀丿肖'病;生物學(xué)治療;t細(xì)胞advances in the biological therapy of psoriasiskang er-xun,zheng jia-run,li xin-

2、yu(institute of dermatosis,chinese academy of medicalsciences,nanjing210042,china) abstract the biologies in the therapy of psoriasis may be classified as selective inflamma-tory cytokine inhibitor, costimulatory binding inhibitor, t-cell modulating agent, tnf-ainhibi-tor according to the pharmacolo

3、gical target of anti-psoriatic agents these effective biologies have been a novel approach to treat psoriasis. this paper reviews the most advances in the biological therapies and relevant mechanism of anti-psoriatic agents.key words psoriasis;biological thcrapy;t lymphocytes研究表明,銀屑病是一種t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫疾

4、病。參與銀屑病發(fā)病 的t細(xì)胞可分為兩類，以cd+4為主的真皮內(nèi)t細(xì)胞和以cd+8t為主的表皮內(nèi)t 細(xì)胞，這些t細(xì)胞均通過皮膚抗原的引環(huán)系統(tǒng)遷徙至皮膚。活化的t細(xì)胞產(chǎn)生細(xì) 胞因子、黏附因子、炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫炎癥，產(chǎn)生銀屑病的病理改變。根據(jù) 銀屑病發(fā)病的細(xì)胞免疫機(jī)制，利用分子生物學(xué)技術(shù)開發(fā)了以人源化抗體、嵌合抗 體、重組細(xì)胞因了、抗體融合蛋白等銀屑病生物治療藥物,為銀屑病治療開辟了 新領(lǐng)域1,2。1細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑1 1 infliximab為抗tnf- a的人鼠嵌合抗體，由人igg的c區(qū)和鼠高親和性 抗tnf-a抗體的v區(qū)結(jié)合而成，對可溶性及膜結(jié)合狀態(tài)的tnf-a都具冇高親和 性3°

5、;tnfa是體內(nèi)重要的致炎因了,具有以卜幾方面作用:誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因了 合成，包括白介素il1, il2, il6, il8,腫瘤生長因子a (tgfa )等。刺激巨噬 細(xì)胞、粒細(xì)胞克隆增生,激活巨噬細(xì)胞，提高巨噬細(xì)胞提呈抗原的能力。上調(diào)血 管黏附因子，使白細(xì)胞向血管外移動到達(dá)炎癥部位。產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白。 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。研究表明，銀屑病皮損和血液中腫瘤壞死因子a (tnf- a )表達(dá)增 高，因此，抑制tnfa可起到治療銀屑病的作用4,5。臨床觀察證實(shí):infliximab治 療屮、重度銀屑病臨床治愈率可達(dá)73%o 5mg kg-1靜滴，丁第1,3,7周各給藥1 次，使銀屑病患者的pasi積分

6、比治療前平均降低89 3%4,50可引起的不良反 應(yīng)包括:過敏反應(yīng)、尊麻疹、低血壓，長期使用可產(chǎn)生抗抗體而降低療效，并可誘發(fā) 感染6,7。1 2 etanercept為p75 tnf-a受休和iggl融合蛋口,1989年被美國fda批 準(zhǔn)為治療頑固性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的最新藥物,2000年6月被批準(zhǔn)為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎一線藥物并開始治療銀屑病。其治療銀屑病的效果不如infliximab顯著。最近 的臨床觀察表明etanercept可使26%的銀屑病患者pasi積分比治療麗平均降低 75%8,9o infliximab和etan-ercept雖都作用丁 tnf- a ,但二者在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎、cr

7、ohn病和銀丿宵病的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出不同的療效。體外研究表明jnfliximab 既可和單體的可溶性tnf- a (stnf- a )結(jié)合形成較穩(wěn)定的復(fù)合物,也可和三聚體 stnf- a結(jié)合;而etanercept只能和三聚體stnf- a結(jié)合,且形成的復(fù)合體較不穩(wěn)定, 已結(jié)合的stnf-a可重新被釋放出來，并被證明仍貝有生物活性6,8。etanercept 的主要不良反應(yīng)有血管炎和多發(fā)性硬化,注射部位出現(xiàn)紅斑、結(jié)節(jié),但多可在停藥 1014d內(nèi)消失8。1 *3 daclizumab 是人源化抗cd25(il-2受體)抗體，能阻斷il-2的a亞單位和 受體結(jié)合。il-2是刺激t淋巴細(xì)胞增殖的主要

8、細(xì)胞因子，因此，阻斷il-2受體能治 療t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥性疾病。研究表明,daclizumab能冇效阻斷 血液和銀屑病皮損中的cd25達(dá)44 8%,治療8周能使銀屑病皮損pasi平均降 低30%, 無淋巴細(xì)胞減少及其他不良反應(yīng)，具有良好的耐受性9,10。1 4 abx-il8為抗il-8單抗，銀屑病病理切片中存在大量的粒細(xì)胞浸潤以及 il-8表達(dá)增高,il8能刺激角質(zhì)形成細(xì)胞(kc)增殖、趨化粒細(xì)胞游走?？筧bx-il8 是完全人源化針對游離il-8的單克隆抗體，可結(jié)合皮損中的il-8并使其滅活。 abx-il8治療銀屑病的i和ii期臨床試驗(yàn)表明，每23周給予abx-il&

9、;患者耐受 性良好，但治療效果并不理想，只冇在大劑量給藥時才冇效,且只冇20%的患者皮 損改善。提示il-8在銀屑病發(fā)病機(jī)制中可能不起關(guān)鍵作用11。此外,ifn- y對產(chǎn) 生i類細(xì)胞因子和kc過增殖過程起重要作用，人源化抗ifny單克隆抗體 (smart) 0前正在研究中11 。2協(xié)同刺激分子結(jié)合抑制劑b7和cd28(ctla4)、lfa-3和cd2、細(xì)胞間黏附因子-l(icam-l)和淋巴細(xì)胞 功能相關(guān)抗原-klfa-1)為提供第二信號的最重要協(xié)同刺激分子。如果沒有第二 信號,t細(xì)胞不能活化并表現(xiàn)功能。2 1 efalizumab 為抑制icam-1和lfa-1結(jié)合的藥物，為鼠抗人cdlla

10、抗體 的抗原結(jié)合區(qū)和人iggl框架的嵌合體12,lfa1包含cd11和cd 182個亞單位, 只嚴(yán)格表達(dá)于白細(xì)胞jcam-1表達(dá)于淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞 等多種細(xì)胞。icam-1協(xié)助抗原提呈細(xì)胞與t淋巴細(xì)胞結(jié)合并提供t細(xì)胞活化的 協(xié)同刺激信號，啟動炎癥進(jìn)程。因此，調(diào)節(jié)icam-1和lfa-1結(jié)合對控制炎癥反應(yīng) 具冇重要意義。alice等13分別用不同劑量的efalizumab治療銀屑病，并觀察了 icam-1的表達(dá)、淋巴細(xì)胞數(shù)量和銀屑病病情的變化，發(fā)現(xiàn)efalizum-ab對銀屑病 具冇良好的療效，療效和劑量相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)為周圍淋巴細(xì)胞增加、 頭痛、惡心、咽炎、無力以

11、及堿性磷酸酶升高;mease等14報告了毎周靜脈注射 給藥治療屮重度銀屑病,8周后25%的患者皮損明顯改善h短期內(nèi)無明顯不良 反應(yīng)。2 -2 siplizumab為人源化抗cd2單克隆抗體，可阻斷cd2與lfa-3結(jié)合產(chǎn)生 的淋巴細(xì)胞活化。i和ii期臨床試驗(yàn)表明,siplizumab治療銀屑病療效可引起周圍 淋巴細(xì)胞減少14。2 3 alefacept是抗lfa-3抗體iggl的融合蛋白，通過阻斷l(xiāng)fa-3和cd2結(jié) 合途徑抑制t細(xì)胞的活化，并使已經(jīng)與抗原結(jié)合的t細(xì)胞凋廣，減少記憶t細(xì)胞數(shù) 量。臨床試驗(yàn)表明,alefacept可使65%銀屑病患者pasi平均減少50%14。2 4 ctla4-

12、ig即抗細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞抗原4融合抗體。抗原提呈細(xì)胞的 b7-1和t細(xì)胞的cd-28是所冇協(xié)同分子中最重要的,ctla4-ig和t細(xì)胞上的受 體cd28結(jié)合可阻斷cd28和抗原提呈細(xì)胞的b7分了結(jié)合，抑制t細(xì)胞的活化。 和alefa-cept 一樣,ctla4-ig具冇良好的治療銀屑病作用14。3細(xì)胞因子制劑研究表明，銀屑病為thl類細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫炎性疾病,銀屑病皮損屮inf- y ,il-2, il-12等i類細(xì)胞因子占多數(shù)。通過補(bǔ)充th2類細(xì)胞因子恢復(fù)thl : th2 止常比例是治療銀屑病的途徑3 -1 il-4是對調(diào)節(jié)thl : th2平衡起決定作用的細(xì)胞因了,il4本身又是il

13、-4 的誘導(dǎo)劑，以il-4為主的ii型細(xì)胞因子能抑制t細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過程。在最近一 次開放性臨床試驗(yàn)中,22例患者在6周中注射不同劑量的il-4,20例患者完成試驗(yàn), 其屮18例的pasi積分平均降低60%80%,療效和劑量正相關(guān),這-結(jié)果表明il-4 可能在銀屑病發(fā)病中起作用，具有潛在的臨床價值15, 16。3-2 il-10貝有抑制細(xì)胞免疫的作用，研究表明銀屑病皮損中il10表達(dá)降低17o il-10作用于抗原捉呈細(xì)胞，抑制抗原捉呈，莫機(jī)制可能是抑制hla-dr的表 達(dá)和tnfa及il-12的產(chǎn)生，選擇性增加ige水平，誘導(dǎo)ii型細(xì)胞因子il-4jl-5 及il10分泌，促使thl : t

14、h2平衡向ii類反應(yīng)發(fā)展。il10 口前已用于銀屑病治 療且取得較好臨床療效。臨床試驗(yàn)表明，皮下注射il-10qd或3次/周,67周后可 使中、重癥患者pasi積分平均降低50%60%,臨床癥狀好轉(zhuǎn)同時伴有銀屑病組 織學(xué)和免疫異常的改善。il10的主要不良反應(yīng)是注射后發(fā)熱，但持續(xù)注射可消 失。ilj0不能口服，且因相對分子質(zhì)量大不能局部應(yīng)用16,17。33 oprelvekin即重組ilj1,可刺激造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞增生，已被批準(zhǔn)用 于血小板減少癥的治療。在體外,il11可抑制tnf-a,il-l b ,il-2的表達(dá)。動物 實(shí)驗(yàn)表明,il11可減輕炎癥反應(yīng)。在治療銀屑病的i、ii期臨床試驗(yàn)

15、中,12例患 者皮下注射重組il-11,7周后其屮7例患者的pasi積分平均降低60%,治療過程 中伴隨 ifn- y ,il-8,il-1 b ,cd8 表達(dá)降低16,17。4抗t淋巴細(xì)胞單克隆抗體抗t淋巴細(xì)胞單克隆抗體為特異性生物免疫抑制劑,直接作用于人體免疫系統(tǒng)中 的淋巴細(xì)胞，破壞和抑制t淋巴細(xì)胞及其功能,早期用于同種異體器官移植排斥反 應(yīng)的防治及其他免疫紊亂性的自身免疫病如重癥再生障礙性貧血等疾病的治療。 從20世紀(jì)90年代開始用于銀屑病治療,包括抗cd3抗體、il2融合蛋口毒素、 針對th細(xì)胞的抗cd4分子單克隆抗體。早期使用的均為嵌合抗體，近期已開發(fā) 出人源化抗體，提高了耐受性，減

16、少了中和抗體的產(chǎn)生,提高了療效。廣譜作用于t 細(xì)胞的藥物有引起嚴(yán)重感染和腫瘤的危險，只作用于激活的致病t淋巴細(xì)胞亞群 的藥物則可減少此不良反應(yīng)18,19。4 1 il-2dt il-2 口喉毒素嵌合體選擇性作用于表達(dá)il-2受體(cd25)的t細(xì) 胞,并將其殺死。臨床試驗(yàn)證明:il-2dt對40%的重癥銀屑病患者有效，但因 il-2dt有白喉毒索成分，存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此只能用于重癥且其他藥物 效果不佳的患者19,20。4 -2抗cd25單克隆抗體 活化的cd+25t細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要作 甩抗cd25抗體和il-2dt的不同在于il-2dt能殺死表達(dá)il-2受體的細(xì)胞，而抗 c

17、d25抗體只與t細(xì)胞表面il-2受體結(jié)合起到受體競爭作用1&20。5結(jié)語新型牛物治療藥物針對銀屑病發(fā)病機(jī)制，特開性作用于致病t淋巴細(xì)胞以及相關(guān) 的細(xì)胞因子，能有效控制t淋巴細(xì)胞界常激活導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，原因可能是這些生 物藥物作用靶位準(zhǔn)確、特異、與自身物質(zhì)同源，可預(yù)期的不良反應(yīng)的可能性相對 較小。生物治療谿物除可獲得顯著臨床療效,也對明確銀屑病發(fā)病機(jī)制具有重要 意義,通過對各種不同作用靶位藥物療效的評價，推斷出作用不同細(xì)胞或細(xì)胞因子 在銀屑病中的作用地位，可更加明確銀屑病的發(fā)病機(jī)制。新型牛物制劑的2種共 同不良反應(yīng)應(yīng)引起重視，-種被稱為細(xì)胞因子釋放綜合征，即短吋間內(nèi)大量使用抗 體、細(xì)胞因

18、子、抗體融合蛋白等制劑導(dǎo)致的過量反應(yīng),表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、皮疹、 低血壓等嚴(yán)重者可致命20;另一不良反應(yīng)是有一定的免疫抑制，但與傳統(tǒng)的免疫 抑制劑相比，危險性要小的多18,20o冃前生物治療藥物還不能解決銀屑病復(fù)發(fā) 的問題，也沒冇足夠資料證明可獲得比莫他免疫抑制劑如mtx和環(huán)也菌素a等 更長的緩解期;且價格一般都比較昂貴,目前詭不能廣泛使用。參考文獻(xiàn)1 jackson cg immunomodulating drugs in the management ofpsoriatic arthritisj amj clin dermatol,2001,2(6) : 367-375-2 tutrone

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