進(jìn)展期胃癌分子靶向治療研究進(jìn)展

1、進(jìn)展期胃癌分子靶向治療研究進(jìn)展于嬌(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普外科300052)【摘要】胃癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)始終居高不下，在我國(guó)處于惡性腫 瘤病死率的第一位。我國(guó)大部分患者就診時(shí)胃癌己屬中晚期，治療多以手術(shù)為主, 放化療為輔的綜合治療方式，盡管傳統(tǒng)治療方法己有很大提高，但患者整體預(yù)后 仍不佳。隨著腫瘤分子生物治療研究的不斷進(jìn)展，胃癌分子靶向治療成為熱點(diǎn), 多種靶向藥物逐漸進(jìn)入臨床，并取得良好療效，為進(jìn)展期胃癌的治療開(kāi)啟了新的 篇章。木文主要就分子靶向治療在進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。【關(guān)鍵詞】胃癌；進(jìn)展期；分子靶向；進(jìn)展【中圖分類號(hào)】r735.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】2095-175

2、2 (2015) 32-0009-02advaneed gastric cancer molecular targeted therapy is reviewed yu jiao. general hospital of tianjin medical university, tianjin 300052, chinaabstract】gastric cancer incidence of a disease remained high throughout the world, first in the maligna nt tumor mortality in china. our cou

3、ntry the majority of patients at the gastric cancer have been period, treatment is given priority to with surgery, radiation and chemotherapy is complementary way of comprehensive treatment, although the traditional treatment method has been greatly improved, but the overall prog nosis is still poor

4、. with conti nu ous progress in the study of tumor molecular biology treatment, the gastric cancer molecular targeted therapy become a hot spot, a variety of targeted drugs in clinical gradually, and achieved good curative effect, for the treatment of advaneed gastric cancer opened a new chapter. th

5、is article mainly research progress of molecular targeted therapy in advanced gastric cancer are reviewed.【key words gastric cancer; progress; molecular target; progress胃癌是我國(guó)第一大癌癥致死原因，目前治療多采用以手術(shù)為主的綜合治 療，但對(duì)于就診吋中晚期的患者，療效及預(yù)后多不佳。隨著胃癌分子生物醫(yī)學(xué)的 不斷發(fā)展，分子靶向治療因其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性和選擇性的先天優(yōu)勢(shì)，不僅 具有高效抗腫瘤的作用，而且毒副作用較傳統(tǒng)化療藥物明顯減

6、少，成為當(dāng)前的研 究熱點(diǎn)。根據(jù)分子靶向藥物的研究進(jìn)展，本文綜述如下。1抗表皮生長(zhǎng)因子受體（egfr）的靶向治療表皮生長(zhǎng)因子屬于erbb受體酪氨酸激酶家族，包括4個(gè)成員: erbbl（egfr）,erbb2（her2/neu）/erbb3和erbb4,在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。 因此，通過(guò)阻斷酪氨酸激酶的磷酸化，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可達(dá)到抑制癌 細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡的目的。根據(jù)阻斷酪氨酸激酶磷酸化機(jī)制的不同， 可分為與egfr胞外域結(jié)合的單克隆抗體及針對(duì)egfr激酶區(qū)的酪氨酸激酶抑制 劑。1.1抗egfr單抗egfr在人多數(shù)胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌中異常高表達(dá)，同吋研究發(fā)現(xiàn)，egfr表

7、達(dá)程度與腫瘤侵襲深度呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度及生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。1.1.1西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種人源化的iggl型單克隆抗體，可 與細(xì)胞表面的egfr胞外段結(jié)合，阻斷配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶磷酸化，阻斷細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。此外，它還可以通 過(guò)介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞。西妥昔單抗是最早應(yīng)用于臨床的 egfr單克隆抗體，2004年美國(guó)fda已批準(zhǔn)西妥昔單抗用于臨床，自2006年在 我國(guó)上市來(lái)，西妥昔單抗與多種化療方案聯(lián)合應(yīng)用的ii期臨床研究顯示了抗 體附加的臨床獲益。西妥昔單抗聯(lián)合x(chóng)p （希羅達(dá)和順鉗）治療進(jìn)展期胃癌的iii期 臨床研究正在進(jìn)行

8、中，結(jié)果值得期待。1.1.2馬妥珠單抗 馬妥珠單抗是抗egfr的人源化iggl單克隆抗體。 2005年一項(xiàng)馬妥珠單抗聯(lián)合ecx方案（表柔比星、順鉗和卡培他濱）治療egfr 陽(yáng)性的胃癌i期臨床研究顯示，患者的客觀反應(yīng)率及中位無(wú)進(jìn)展生存期都得到 明顯的改善，且毒副反應(yīng)發(fā)生率降低，但是，也有研究卻取得了相反的結(jié)果。這 再一次提示我們因?yàn)槲赴┑漠愘|(zhì)性特點(diǎn)，需要充分考慮胃癌分子的靶點(diǎn)問(wèn)題。1.2抗表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑是一類可以口服的小分子物質(zhì)，主要通過(guò)抑制egfr 自身磷酸化，進(jìn)而阻斷胞外信號(hào)向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。1.2.1吉非替尼(gefitinib)是最早用于腫瘤治療的酪氨酸激酶抑制劑

9、，己 在多種腫瘤治療的臨床研究中顯示出療效。2003年doi等報(bào)道的-項(xiàng)ii期臨 床研究顯示，吉非替尼單藥對(duì)進(jìn)展期胃癌的有一定療效，并認(rèn)為吉非替尼對(duì)細(xì)胞 增殖的抑制更多依賴于下游的akt磷酸化水平，其耐藥性可能是通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通 路下游的pi3-akt通路所介導(dǎo)，這為改善吉非替尼的療效提供了新的思路。1.2.2厄洛替尼(erlotinib)是另外一種小分子酪氨酸激酶抑制齊u，主要用 于非小細(xì)胞肺癌的治療。一項(xiàng)ii期臨床研究顯示厄洛替尼可能對(duì)胃食管交界 處腺癌或食管癌具有較好的臨床治療價(jià)值，而對(duì)胃癌無(wú)明顯療效。因此，目前為 止單用egfr酪氨酸激酶抑制劑治療中晚期胃癌未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。2.抗人類表

10、皮生長(zhǎng)因子2的靶向治療her-2也屬于egf細(xì)胞表面受體家族的一個(gè)成員。13%23%的胃癌中 有h er2過(guò)表達(dá)，而且與病人預(yù)后密切相關(guān)。同樣，針對(duì)her2的靶向治療也 可分為針對(duì)her2胞外域部分的單克隆抗體及針對(duì)her2激酶區(qū)的酪氨酸激酶抑 制劑兩類。2.1抗her-2單克隆抗體曲妥珠單抗是人源化抗her-2單克隆抗體，在體內(nèi)和體外的胃癌模型研 究顯示了抗her2單克隆抗體明顯的抗瘤活性。一項(xiàng)比較曲妥珠單抗加化療與單 獨(dú)化療治療her-2陽(yáng)性的進(jìn)展期胃癌的iii期臨床試驗(yàn)證實(shí)了曲妥珠單抗在治 療her2過(guò)表達(dá)胃癌患者中取得了不錯(cuò)的療效，患者中位生存期有明顯提高，且 毒性與放化療相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)

11、明顯的心臟毒性。確立了曲妥珠單抗加化療可以作為 her-2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。2.2抗her2酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼是一種將egfr和her2作為雙靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。目 前主要用于治療her2強(qiáng)陽(yáng)性且對(duì)曲妥珠單抗及其他化療藥耐藥的乳腺癌患者， 約15%45%胃癌患者過(guò)度表達(dá)egfr和her2,因此拉帕替尼對(duì)胃癌的治療也在 不斷進(jìn)行中。一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的ii期臨床研究認(rèn)為，單藥拉帕替尼 在晚期胃癌中具有一定的療效。拉帕替尼聯(lián)合x(chóng)elox方案(卡培他濱+奧沙利鉗) 治療her2陽(yáng)性晚期胃癌的iii期臨床研究也正在進(jìn)行中，其研究結(jié)果值得期待。 3 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向治療血管

12、在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵性作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf) 是形成新血管的重要因子。研究發(fā)現(xiàn)vegf在胃癌等腫瘤中過(guò)度表達(dá)口與轉(zhuǎn)移、 預(yù)后差呈正相關(guān)。在胃癌分子靶向治療方面，通過(guò)抑制vegf的表達(dá)阻斷腫瘤血供，遏制腫瘤生長(zhǎng)、 轉(zhuǎn)移的研究最為深入?？箆egf靶向藥物也分為單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶 抑制劑兩類。3.1抗vegf單抗貝伐珠單抗是基因工程重組人源化的iggl型單克隆抗體，是第一個(gè)抗 血管生成類靶向藥物，并在結(jié)直腸癌等多種腫瘤的治療中取得良好療效。一項(xiàng)卡 培他濱與順鉗加用貝伐珠單抗或安慰劑治療進(jìn)展期胃癌的avagast iii期臨床研 究顯示7,化療聯(lián)合貝伐珠單抗組中位疾病無(wú)進(jìn)

13、展生存期(pfs)明顯延長(zhǎng)。但 另外需要注意的是，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的抗腫瘤療效值得關(guān)注，但其不良反應(yīng) 亦不容忽視，此方案是否能夠成為標(biāo)準(zhǔn)的一線方案還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。而對(duì)于二 線治療方面，目前正在進(jìn)行的magic-b研究也將明確貝伐珠單抗在治療復(fù)發(fā)的 胃癌患者中所處的地位，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。3.2抗vegf酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼是口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)有vegfr、血小 板衍生生長(zhǎng)因子受體(pdgfrs),kit等。一項(xiàng)評(píng)估舒尼替尼二線治療胃癌臨床試驗(yàn) 取得了不錯(cuò)的療效，約1/3的患者病情穩(wěn)定，中位無(wú)疾病進(jìn)展期和中位生存時(shí) 間都得到改善。當(dāng)然，抗vegf酪氨酸激酶抑

14、制劑能否在進(jìn)展期胃癌治療中發(fā)揮 更確切的效應(yīng)還需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。4 細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑細(xì)胞周期依賴性蛋白激ng(cyclin dependent kinase, cdk)是調(diào)控細(xì)胞周 期的蛋白家族，通過(guò)抑制cdk的活性，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的停滯。flavopiridol 是一種源于植物的半合成黃酮類cdk抑制劑，是最早應(yīng)用于臨床研究的細(xì)胞周 期抑制劑。其作用于atp結(jié)合位點(diǎn)，抑制cdk激酶活性來(lái)抑制細(xì)胞增殖，尤其 在晚期胃癌的治療中顯示出獨(dú)特的療效。rathkopf等的研究證實(shí)flavopiridol 聯(lián)合folfox方案治療晚期胃癌取得了不錯(cuò)的臨床收益率，但是該藥不良反應(yīng)較

15、大，可考慮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。5 凋亡促進(jìn)因子核轉(zhuǎn)錄因子kb (nuclear factor of-kb, nf-kb)是細(xì)胞主要生存信號(hào)之一，研究發(fā)現(xiàn)nfkb的活化與胃癌的發(fā)生、發(fā)展及化療耐藥密切相關(guān)。硼替佐米 (bortezomib)是通過(guò)阻斷nfkb信號(hào)通路，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮較強(qiáng)的 抗腫瘤活性的種蛋白酶體抑制劑。jatoi等研究顯示10,硼替佐米聯(lián)合紫杉醇及卡鉗一線治療晚期胃癌患 者，對(duì)于老年患者，其os及pfs與年輕人具有可比性，但因其具有較強(qiáng)的毒副 作用而受到限制，后續(xù)的高效低毒的化療方案還有待于進(jìn)一步的發(fā)展和完善。硼 替佐米與cpt-11聯(lián)合一線治療晚期胃癌，亦表現(xiàn)出較好

16、的療效，但也有報(bào)道發(fā) 現(xiàn)單用硼替佐米治療進(jìn)展期胃癌，患者應(yīng)答率低，治療效果欠佳，提示我們，今 后的研究可著眼于聯(lián)合其他不同靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行研究。6展望近年來(lái)，腫瘤細(xì)胞的分子靶向治療發(fā)展迅速，有些藥物已成為治療腫瘤 的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是胃癌的靶向藥物研究并不十分順利，最根本的原因還是在于胃 癌的異質(zhì)性的特點(diǎn)，其調(diào)控胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路極其復(fù)雜。因此，尋找 最為主導(dǎo)的信號(hào)通路及更為特異的信號(hào)靶點(diǎn)或者多靶點(diǎn)聯(lián)合藥物的研究將是今 后胃癌研究的重點(diǎn)。根據(jù)目前的醫(yī)療條件及研究成果，在進(jìn)展期胃癌的治療上, 采取以手術(shù)為主，放化療為輔，靶向藥物積極參與的多學(xué)科、規(guī)范化、個(gè)體化的 治療方案將是提高胃癌患者獲益的

17、關(guān)鍵?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 chan ja, blaszkowsky ls, enzinger pc, et al a multicenter phase ii trial of sin gle-age nt cetuximab in adva need esophageal and gastric ade no carci no maj. ann oncol, 2011, 22(6):13672 rao s, starling n, cunningham d, et al phase i study of epirubicin, cisplatin and capecitabine plus ma

18、tuzumab in previously untreated patients with advaneed oesophagogastric cancerj. br j cancer, 2008,99(6):868-8743 doi 1； koizumi w, siena s, et al efficacy, tolerability, pharmacokinetics of gefiti nib (zd1839) in pretreated patie nts with metastatic gastric can cer.j clin on col 2003; 22: 2584 drag

19、ovich x mccoy s, fenoglio-preiser cm, wang j, benedetti jk, baker af, hackett cb, urba sg, zaner ks, blanke cd, abbruzzese jl. phase ii trial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric ade no carci no mas: swog 0127 卩cli n on col 2006; 24: 4922-49275 bang yj, van cutsem e, feyereislova a,

20、 et al trastuzumab incombi nation with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatme nt of her2-positive advaneed gastric or gastro-oesophageal junction cancer (toga): a phase 3, open-label, randomised controlled trialj. lancet, 2010,376(9742):687-6976 iqbal s, goldman b, fenoglio-preiser cm, l

21、enz hj, zhang w, danenberg kd, shibata si, blanke cd. southwest oncology group study s0413: a phase ii trial of lapatinib (gw572016) as first-1 ine therapy in patients with advaneed or metastatic gastric cancerj. ann oncol 2011; 22: 2610-26157 shah m, kang ohtsu a, et al. tumor and blood plasma biomarkeranalyses in the avagast phase iii randomized study of first-1 ine bevacizumab+capec