粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱指南

1、 2012年中國中性粒細(xì)胞缺年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南應(yīng)用指南 安陽地區(qū)安陽地區(qū)醫(yī)院醫(yī)院 血液內(nèi)科血液內(nèi)科 孟君霞孟君霞定義n中性粒細(xì)胞缺乏指外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)0.5l09/L，或預(yù)計48 d后ANC0.5l09/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC0.1l09/L n發(fā)熱：指單次口腔溫度測定38.3，或38.0持續(xù)超過1 h定義n粒缺間避免測定直腸溫度n患者的臨床表現(xiàn)差異較大，不能滿足上述定義，仍需仔細(xì)甄別尤其是老年人粒缺伴發(fā)熱患者感染的特點(diǎn)粒缺伴發(fā)熱患者感染的特點(diǎn)n 病情兇險，死亡率高病情兇險，死亡率高n感染易擴(kuò)散，敗血癥、肺炎等嚴(yán)

2、重感染發(fā)生率感染易擴(kuò)散，敗血癥、肺炎等嚴(yán)重感染發(fā)生率高，混合感染多高，混合感染多n 臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶n 常規(guī)抗菌治療效果差常規(guī)抗菌治療效果差n 早期診斷難，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低，難以快速早期診斷難，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低，難以快速準(zhǔn)確地檢出真正的致病菌準(zhǔn)確地檢出真正的致病菌常見細(xì)菌病原體常見細(xì)菌病原體nG-：大腸埃希菌、肺炎克雷伯、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌nG+:凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬治療流程治療流程n評估病情評估病情n尋找感染灶尋找感染灶n病原體病原體n排除非感染

3、性因素排除非感染性因素n立即開始適當(dāng)治療立即開始適當(dāng)治療風(fēng)險評估：高?；颊撸ㄈ魏我豁?xiàng)）n嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC0.1l09/L)或預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)7 d。n肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率 30 ml/min）。 高?；颊撸猴L(fēng)險評估：高?；颊遪有以下任一種臨床合并癥（包括但并不限于）： 血流動力學(xué)不穩(wěn)定； 口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難； 胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉； 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀； 血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染； 新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。符合以下任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高?；颊唢L(fēng)險評估：低

4、?；颊遪低危患者：中性粒細(xì)胞缺乏預(yù)計在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定（ 需要注意的是：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療） 實(shí)驗(yàn)室檢查n應(yīng)包括完整血細(xì)胞計數(shù)(CBC)、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定等。并應(yīng)至少每3d進(jìn)行復(fù)查。 1、追問感染相關(guān)的病史n最后一次化療的時間最后一次化療的時間n既往感染病史既往感染病史n近期抗生素治療近期抗生素治療n其他具有相似癥狀的家庭成員其他具有相似癥狀的家庭成員n寵物寵物n結(jié)核暴露結(jié)核暴露n旅行旅行尋找感染灶nHIV狀態(tài)狀態(tài)n輸血史輸血史n其他藥物其他藥物n血管內(nèi)插管血管內(nèi)插管n皮

5、膚皮膚n肺和竇道肺和竇道n消化道消化道n陰道周圍陰道周圍/肛周肛周尋找感染灶2、可能發(fā)生感染的特殊部位3、化驗(yàn)室/影像學(xué)檢查判定n全血細(xì)胞計數(shù)、血分片、血小板、全血細(xì)胞計數(shù)、血分片、血小板、BUN、Cr、電解質(zhì)電解質(zhì)和和肝功能肝功能n有呼吸道癥狀行有呼吸道癥狀行胸部胸部CT檢查，以排除肺炎。檢查，以排除肺炎。有有其他其他臨床指征時，應(yīng)對其他部位（頭、鼻臨床指征時，應(yīng)對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進(jìn)行竇、腹部和盆腔）進(jìn)行CT檢查。檢查。尋找感染灶明確病原體n足量是關(guān)鍵足量是關(guān)鍵n從從2個不同的部位取樣（中心靜脈導(dǎo)管個不同的部位取樣（中心靜脈導(dǎo)管CVC和外周或者和外周或者2個外周部位）個外周部

6、位） 如果無如果無CVC，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。血培養(yǎng)組（組包括瓶）尿培養(yǎng)n若有尿路感染癥狀若有尿路感染癥狀n若有導(dǎo)尿管留置若有導(dǎo)尿管留置n若發(fā)現(xiàn)異常尿檢結(jié)果若發(fā)現(xiàn)異常尿檢結(jié)果特殊部位培養(yǎng)n腹瀉（艱難梭狀芽胞桿菌，腸道保護(hù)菌群）腹瀉（艱難梭狀芽胞桿菌，腸道保護(hù)菌群）n皮膚（抽吸皮膚（抽吸/活檢皮膚病損或傷口）活檢皮膚病損或傷口）n血管通路的表皮部位炎癥（常規(guī)血管通路的表皮部位炎癥（常規(guī)/真菌真菌/分枝桿分枝桿菌）菌） n腦脊液培養(yǎng)腦脊液培養(yǎng)明確病原體明確病原體n胸部影像學(xué)檢查有病因不明浸潤病灶的患者，推胸部影像學(xué)檢查有病因不明浸潤病灶

7、的患者，推薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗(BAL)留取下呼吸道灌洗標(biāo)留取下呼吸道灌洗標(biāo)本。本。n病毒培養(yǎng)病毒培養(yǎng) 粘膜或表皮水皰粘膜或表皮水皰/潰瘍損害潰瘍損害 咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季節(jié)性爆發(fā)咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季節(jié)性爆發(fā) 和伴有呼吸道癥狀時）和伴有呼吸道癥狀時）初始治療：n感染危險評估感染危險評估n潛在感染病原體潛在感染病原體n感染部位感染部位n局部抗生素敏感性局部抗生素敏感性n器官功能障礙器官功能障礙/藥物過敏藥物過敏n廣譜活性廣譜活性n繼往抗生素治療繼往抗生素治療初始治療的選擇取決于初始治療的選擇取決于初始經(jīng)驗(yàn)性治療高危n選藥原則：殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全

8、性的藥物。 選可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）或帕尼培南-倍他米?。?、頭孢吡肟或頭孢他啶。當(dāng)有并發(fā)癥例如低血壓和（或）肺炎、疑有或確診為耐藥菌感染時，可加用其他抗菌藥物。 n盡管革蘭陽性菌為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏期間血流感染的主要原因，但初始治療加用萬古霉素并不能使發(fā)熱時間縮短或總病死率明顯降低。初始經(jīng)驗(yàn)性治療低危n初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。初始經(jīng)驗(yàn)性治療高危n需加抗G

9、+菌藥物：血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；X線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標(biāo)本）；任一部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。可以選擇的藥物包括萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺。 抗菌藥物的調(diào)整n經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療24天判斷療效。 在接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，如果患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱3 d時，應(yīng)再次

10、進(jìn)行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相應(yīng)癥狀進(jìn)行相關(guān)的檢查以尋找感染源。抗菌藥物的調(diào)整n正在接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48 h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)該住院重新評估，并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。抗菌藥物的調(diào)整n對于病情穩(wěn)定卻有無法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌藥物，如果發(fā)現(xiàn)感染進(jìn)展，則需相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物 n對于臨床或微生物學(xué)檢查明確的感染患者，應(yīng)根據(jù)感染部位和分離細(xì)菌的藥物敏感報告來調(diào)整初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物n對于初始應(yīng)用萬古霉素或其他抗革蘭陽性菌的抗菌藥物治療的患者，如果未發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌感染證據(jù)，應(yīng)盡早停用n有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學(xué)不穩(wěn)定的中性粒

11、細(xì)胞缺乏患者，應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至能夠覆蓋耐藥性革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌和真菌?？蓪⒊跏加妙^孢菌素類改為碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南），也可以加用一種氨基糖苷類藥物、環(huán)丙沙星、氨曲南或萬古霉素 抗菌藥物的調(diào)整n初始使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細(xì)菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦等。 n應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療47 d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高危患者和預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)10 d的患者建議加用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。治療原則治療原則n及時、足量、廣譜及時、足量、廣譜/聯(lián)

12、合聯(lián)合n猛擊（猛擊（hitting hard)nStep Down Method 最初經(jīng)驗(yàn)治療（最初經(jīng)驗(yàn)治療（empiric therapy)選用的抗生素應(yīng)盡量選用的抗生素應(yīng)盡量 覆蓋可能的病原體覆蓋可能的病原體 如果延遲使用足量（廣譜、劑量）的抗生素治療，容如果延遲使用足量（廣譜、劑量）的抗生素治療，容 易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，增加治療難度及病死率易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，增加治療難度及病死率 細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄 譜抗生素（譜抗生素（Target Therapy)提供依據(jù)提供依據(jù)抗菌藥物治療的療程n 適當(dāng)?shù)目咕幬镉弥琳麄€中性粒細(xì)胞缺乏

13、期間（直至ANC0.5l09/L），如需要，可適當(dāng)延長。n對于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位：如存在深部組織感染、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎或接受適當(dāng)抗菌藥物治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性血流感染72小時的患者，抗菌藥物治療療程需要4周或至病灶愈合、癥狀消失；對于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或分枝桿菌所引起的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，在拔除導(dǎo)管的同時全身應(yīng)用抗菌藥物治療至少需要14 d；對MRSA血流感染，使用糖肽類藥物、達(dá)托霉素等治療至少14 d，合并遷徙性病灶者還要適當(dāng)延長；對耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌或腸球菌引起的血流感染，體溫正常后需持續(xù)抗菌藥物治療57

14、d。n 對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細(xì)胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在ANC0.5l09/L時停藥。 如果癥狀控制，仍粒缺可考慮執(zhí)行預(yù)防性用藥方案至血細(xì)胞恢復(fù)。抗菌藥物預(yù)防給藥n嚴(yán)重粒缺 ANC0.1109/L或持續(xù)時間較長（超過7d）的高?；颊?，考慮氟喹諾酮類藥物預(yù)防性用藥。(左氧氟沙星 口腔黏膜炎相關(guān)的侵襲性草綠色鏈球菌感染高危險患者)。n推薦從粒缺用至ANC0.5109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)的證據(jù)。 通常不推薦在氟喹諾酮預(yù)防性用藥的同時合并使用抗革蘭陽性菌藥物。n 對于預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏7d的低?；颊?，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。 治治 療療 后后 三三 天天 仍仍 持持 續(xù)續(xù)

15、 發(fā)發(fā) 熱熱病因不明病因不明細(xì)菌感染細(xì)菌感染繼用原抗菌素繼用原抗菌素已用萬古霉素已用萬古霉素未用萬古霉素未用萬古霉素加用提高免疫功能藥加用提高免疫功能藥丙球胸腺肽丙球胸腺肽升升ANCANC藥藥G-CSFG-CSF，GM-CSFGM-CSF停用萬古霉素停用萬古霉素改用碳青霉烯改用碳青霉烯加用萬古霉素加用萬古霉素治治 療療 后后 三三 天天 仍仍 持持 續(xù)續(xù) 發(fā)發(fā) 熱熱病因明確病因明確病因不明病因不明無感染灶及細(xì)菌學(xué)證據(jù)無感染灶及細(xì)菌學(xué)證據(jù)有變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)有變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)停藥停藥24-4824-48小時小時有病毒感染證據(jù)有病毒感染證據(jù)抗病毒治療抗病毒治療細(xì)菌感染細(xì)菌感染不典型感染不典型感染細(xì)胞內(nèi)感染細(xì)胞內(nèi)感染卡肺、嗜麥芽卡肺、嗜麥芽紅霉素紅霉素+ +利福平利福平SMZco針對性治療針對性治療應(yīng)注意原發(fā)病發(fā)熱的可能應(yīng)注意原發(fā)病發(fā)熱的可能治