12：解熱陣痛藥

1、第十二章 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕的藥物。種類很多，但都能抑制體內(nèi)前列腺素（pg）的生物合成，目前認(rèn)為這是它們的共同的作用基礎(chǔ)。解熱作用 解熱鎮(zhèn)痛藥能降低發(fā)熱動物的體溫，而對體溫正常者幾無影響。體溫調(diào)節(jié)可用調(diào)定點（set point）學(xué)說來解釋。體溫升高，體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)放沖動頻率增加，導(dǎo)致產(chǎn)熱減少，散熱增加；反之則產(chǎn)熱增加，散熱減少。因而能使體溫保持相對穩(wěn)定。發(fā)熱是機體對外界不良刺激的一種應(yīng)答性反應(yīng)。引起動物發(fā)熱的物質(zhì)，如細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素、抗原抗體等，統(tǒng)稱熱原。從外界侵入機體的熱原物質(zhì)多屬大分子，不能通過血腦屏障，因而不能直接作用于體溫中樞，叫外熱原。外

2、熱原經(jīng)體內(nèi)處理后激活顆粒性白細(xì)胞、單核細(xì)胞，合成并釋放一種引起發(fā)熱的蛋白質(zhì)，稱為內(nèi)熱原，又稱白細(xì)胞致熱原。內(nèi)熱原作用于視前區(qū)下丘腦前部，促使合成和釋放大量前列腺素（pg），作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使調(diào)定點上調(diào)，產(chǎn)熱和散熱兩過程維持在一個新的水平體溫升高，表現(xiàn)發(fā)熱。解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用主要是中樞性的，解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制pg合成酶（環(huán)加氧酶），減少pg的合成，選擇性地抑制體溫調(diào)節(jié)中樞的病態(tài)興奮性，使其降到正常的調(diào)節(jié)水平。在解熱鎮(zhèn)痛藥的作用下機體的產(chǎn)熱過程沒有顯著改變，主要是增加散熱過程，表現(xiàn)為皮膚血管顯著擴張，出汗增加和加強散熱，使體溫趨于正常。（圖12-1）發(fā)熱是機體一種防御性反應(yīng)，中等程度的發(fā)熱，能

3、增強新陳代謝，加速抗體形成，有利于機體消滅病原。另外，熱型也是診斷傳染病的重要依據(jù)之一，因此不要過早盲目使用解熱藥，以防誤診，特別是不能過量使用，以免出汗過多，動物虛脫，只有在持續(xù)高熱對機體帶來危害時才適當(dāng)使用解熱藥。獸醫(yī)常見的發(fā)熱多為傳染病，此時解熱藥只能作為對癥治療的輔助藥。鎮(zhèn)痛作用 解熱鎮(zhèn)痛藥具有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，對慢性鈍痛（神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等）有效，對創(chuàng)傷性疼痛、腸變位等劇烈性疼痛幾乎無效。連續(xù)使用鎮(zhèn)痛劑無成癮性。解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。目前認(rèn)為：在組織損傷或炎癥時，局部產(chǎn)生與釋放某些致痛的化學(xué)物質(zhì)（也是致炎物質(zhì)），最典型的是緩激肽，同時也產(chǎn)生和釋放出pg。緩激肽刺

4、激感受器而致痛，pg使痛覺感受器對緩激肽、組織胺等致痛物質(zhì)的敏感度升高，而且pg、(e1、e2和f2)本身也有致痛作用。解熱鎮(zhèn)痛藥減弱了炎癥時pg的合成，因而有鎮(zhèn)痛作用。另一方面，解熱鎮(zhèn)痛藥作用于中樞下丘腦，能阻斷痛覺經(jīng)丘腦向大腦皮層的傳遞，亦起鎮(zhèn)痛作用?？寡住⒖癸L(fēng)濕作用 水楊酸類、炎痛靜、甲滅酸、布洛芬等是典型的非甾體抗炎藥，有較強的抗炎、抗風(fēng)濕作用，能減輕臨床癥狀，無對因治療作用。它們可以抑制前列腺素合成酶，阻止前列腺素的合成；穩(wěn)定溶酶體膜，減少致炎物質(zhì)的釋放；抑制緩激肽的生成，加強其破壞。（圖12-2）第一節(jié) 乙酰苯胺類乙酰苯胺類藥物有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性較大，能破壞紅細(xì)胞，使紅細(xì)

5、胞失去攜氧能力。本類藥物中最早用于臨床的是乙酰苯胺（acetanilinum），因毒性較強，現(xiàn)臨床上已不使用。本類藥物中的非那西?。╬henacetinum）僅用來配制復(fù)方阿斯匹林（apc），已不單獨用于臨床。目前已有資料認(rèn)為，非那西汀可能有致癌作用，因此有些國家已禁止生產(chǎn)apc。本類藥物中目前在臨床上使用的是對血液毒性相對較小的撲熱息痛。撲熱息痛 patacetamolum本品又名對酰氯基酚（acetaminophenum），為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，易溶于水和多數(shù)有機溶劑。內(nèi)服能迅速吸收，服后0.51h血中可達(dá)高峰濃度，對胃腸道刺激較小。在體內(nèi)大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，少數(shù)與硫酸結(jié)合，經(jīng)腎排

6、出。本品的解熱作用與阿斯匹林相似，鎮(zhèn)痛作用比阿斯匹林差，無明顯抗炎、抗風(fēng)濕作用。本品作用持久，副作用小，有報道長期使用時腎毒較大。常用作中、小動物的解熱鎮(zhèn)痛藥，但不宜用于豬，以及免引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。制 劑撲熱息痛片 規(guī)格：0.5g。內(nèi)服：馬、牛1020g；羊14g；犬0.11g。第二節(jié) 吡唑酮類吡唑酮類衍生物中最早用于臨床的是安替比林（antipyrinum），因毒性較大且療效不及氯基比林，現(xiàn)已不單獨用于臨床?，F(xiàn)在常用的是氯基比林和安乃近。較新的藥物是保泰松和羥基保泰松。氯基比林 aminopyrinum本品又名匹拉米洞（pyramidon），為白色粉末狀結(jié)晶，無臭、味微苦，在空氣中穩(wěn)定。易

7、溶于水（118），水溶液呈堿性反應(yīng)。遇氧化劑易被氧化，遇光易變質(zhì)，應(yīng)避光保存。內(nèi)服易吸收，吸收后大部分在肝臟內(nèi)代謝，去甲基生成4-氯基安替比林，然后乙酸化成n-乙酰-4-氨基安替比林，失去作用。極少部分轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基安替比林和甲基-4-氨基安替比林。代謝物以原形或與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合后由尿排出。氨基比林的解熱作用強而持久，內(nèi)服后1530min即可出現(xiàn)退熱作用，一般可持續(xù)38h，可用于感冒退熱和其他熱性病。本品巴比妥類藥物合用能增強鎮(zhèn)痛作用。復(fù)方氨基比林注射液、安痛定注射液用來治療肌肉痛、神經(jīng)痛等。氨基比林的抗風(fēng)濕作用較弱，效果不及水楊酸類。安乃近 analginum本品又名羅瓦而精（nova

8、lgin），是氨基比林和亞硫酸結(jié)合的化合物，為白色或微黃色結(jié)晶性粉末。易溶于水（11.5），能溶于醇。水溶液易氧化變成黃色，故其注射液內(nèi)均含還原劑。安乃近的藥理作用與氨基比林基本相同，具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和抗炎、抗風(fēng)溫作用。本品的特點是水溶性高，作用快而強，臨床上用來作解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥。還能制止腹痛，而不影響腸蠕動。因此，也常用于腸痙攣和腸臌脹等疝痛。長期應(yīng)用可導(dǎo)致白細(xì)胞減少，與氯丙嗪合用能使體溫劇烈下降。保泰松 phenylbutazonum和羥基保泰松 oxyphenbutazonum保泰松又名布他酮（butazolidin），為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，味微苦。難溶于水，能溶于酒精（

9、120）、醚，易溶于堿，性質(zhì)較穩(wěn)定。保泰松內(nèi)服后，易于吸收，但肌肉注射時能與肌肉的蛋白質(zhì)結(jié)合，因而吸收后反而變慢。保泰松主要由肝藥酶代謝為羥化物及其葡萄糖醛酸結(jié)合物。其苯環(huán)羥化物為羥基保泰松，仍保持原來的抗炎抗風(fēng)濕作用。其側(cè)鏈羥化物為r-羥基保泰松，無抗炎抗風(fēng)濕作用，但有明顯的促進(jìn)尿排泄的作用。保泰松可誘導(dǎo)肝藥酶，加速其自身代謝。保泰松及其代謝物由尿緩慢排出。羥保泰松除了沒有尿酸作用及對腸刺激較輕外，其他作用、用途、不良反應(yīng)均與保泰相似。保泰松的解熱作用比氨基比林弱，對非風(fēng)濕性疼痛的鎮(zhèn)痛作用比乙酰水楊酸弱。保泰松能抑制前列腺素合成，有較強的抗炎作用，可與腎上腺皮質(zhì)激素相比。保泰松可用來治療風(fēng)濕

10、性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（需連續(xù)用藥）。本品有輕度的排尿酸作用，故也可用于痛風(fēng)患畜。保泰松的毒性較大，包括胃腸道反應(yīng)、肝腎損害、水鈉淤留等，故劑量不宜過大，使用時間亦不宜過長。制 劑氨基比林 片劑：0.3g；0.5g?？诜号！ⅠR812g；豬、羊25g。針劑：10ml0.2g；20ml0.2g。皮下或肌注：馬、牛0.11.2g；豬、羊0.050.2g。復(fù)方氨基比林注射液 含氨基比林7.15%，巴比妥2.85%。皮下或肌注：馬、牛2050ml；豬、羊510ml。安乃近注射液 規(guī)格：5ml1.5g；10ml3g。皮下或肌注：馬、牛310g；豬、羊13g；犬0.30.6g。保泰松片劑 規(guī)格：0.1g。內(nèi)服

11、：馬24g；犬24g。每日2次，3d后劑量酌減。羥基保泰松片劑 規(guī)格：0.1g。馬口服12mg/kg，2d后減半，維持5d。第三節(jié) 水楊酸類水楊酸類藥物品種繁多，獸醫(yī)常用的是水楊酸鈉和乙酰水楊酸。水楊酸有抗真菌和溶解角質(zhì)的作用，刺激性大，僅供外用。水楊酸鈉 natrii salicylas為無色或微顯紅色的結(jié)晶性粉末或鱗片，無臭或微有特殊的臭氣。易溶于水（11）、酒精（16）或甘油（15）。易氧化，光線、溫度及鐵等金屬均可促進(jìn)氧化。體內(nèi)過程 水楊酸鈉內(nèi)服后，能由胃和小腸吸收。對胃腸有一定刺激性。犬、豬和馬在服后1h、山羊在服后2h血中達(dá)最高濃度。其中以豬和犬的血藥濃度最高，馬次之，山羊較低，這

12、可能與反芻獸胃內(nèi)容物多有關(guān)。在血漿中與蛋白結(jié)合率分別為：馬5257%；豬6472%；山羊5863%；犬5370%；貓5464%。靜注（44mg/kg）后血漿半衰期分別為：馬1h；山羊0.8h；豬5.9h；狗8.6h；貓37.6h。乳牛靜注50mg/kg后，血漿半衰期僅為32min。水楊酸鈉在體內(nèi)可分布于各組織，能透入關(guān)節(jié)腔中，也能分布到腦脊液及乳汁中，且易通過胎盤。水楊酸鈉的代謝主要在肝臟進(jìn)行。水楊酸鈉及其代謝產(chǎn)物均由腎臟排出。水楊酸鹽能抑制前列腺合成酶（環(huán)加氧酶）使txa2減少（見圖12-2），因而可抑制血小板聚集，引起凝血障礙，大劑量或長時間使用水楊酸鹽，還能抑制凝血酶原的形成，也會延長出

13、血時間。高濃度的乙酰水楊酸能抑制血管中的pg合成酶，使pgi2合成減少，（pgi2是axa2的生理對抗劑）防止血栓形成。水楊酸類藥物的排泄與尿液ph有密切聯(lián)系，由于水楊酸鹽在腎小管的重吸收是被動擴散，當(dāng)尿液呈堿性時，水楊酸鹽解離增加，重吸收減少，排泄迅速，尿液呈酸性時相反。作用和應(yīng)用 水楊酸鈉有解熱鎮(zhèn)痛作用，但不如氨基比林等藥物，故一般不作解熱藥使用。本品具有較強的抗炎、抗風(fēng)濕作用，能明顯減輕風(fēng)濕的癥狀，但不能根治，在目前獸醫(yī)臨床上仍占有重要位置。乙酰水楊酸 acidum acetylsalicylicum本品又名阿斯匹林（spirinum），為白色針狀結(jié)晶，無臭，微帶醋酸味。難溶于水（130

14、0）。遇濕緩慢分解，游離出水楊酸及醋酸。體內(nèi)過程 內(nèi)服后在胃內(nèi)分解慢，到腸后徐徐分解成水楊酸而被吸收（對胃腸也有一定刺激性），反芻動物內(nèi)服片劑的生物利用度為70%。tmax為24h，t1/2ke為3.7h。在體內(nèi)的分布、代謝、排泄與水楊酸鈉相似。作用與應(yīng)用 乙酰水楊酸的解熱作用與撲熱息痛相仿，但不及安乃近，鎮(zhèn)痛作用強度與撲熱息痛、安乃近相仿；其解熱、鎮(zhèn)痛作用均比水楊酸鈉強得多，可作中小動物的解熱鎮(zhèn)痛藥。本品的抗炎、抗風(fēng)濕作用似稍遜于水楊酸鈉。此外，本品還有促尿酸排泄作用，可作于痛風(fēng)癥。制 劑水楊酸鈉 片劑：0.3g；0.5g。內(nèi)服：馬1050g；牛1575g；豬、羊25g；犬0.22g。針劑：

15、10ml1g；20ml2g。靜注：馬、牛1030g；豬25g；犬0.10.5g。復(fù)方水楊酸鈉注射液 含水楊酸鈉10%，氨基比林1.43%，巴比妥0.57%，乙醇（95%）10%，葡萄糖10%。ph為4.57.0。靜注：馬、牛100200ml；豬、羊2050ml。阿斯匹林 片劑：0.5g。內(nèi)服：馬、牛1030g；豬、羊13g；犬0.20.5g。復(fù)方阿斯匹林（apc）片 每片含：阿斯匹林0.2268g，非那西汀0.162g，咖啡因0.0324g。內(nèi)服：馬、牛30100片；豬210片。第四節(jié) 非甾體類消炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展較快，新品種和新制劑不斷出現(xiàn)，盡管它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但均能抑制pg合成酶，因

16、而具有解熱、鎮(zhèn)痛消炎作用，而對畜禽常見傳染病的病原均無直接作用，因而獸醫(yī)使用尚少。一大批新的抗炎有機酸如甲滅酸(撲濕痛)、甲氯滅酸（抗炎酸）、氯滅酸（抗炎靈、抗風(fēng)濕靈）、氟滅酸、布洛芬（異丁苯丙酸）、萘普生（甲氯萘丙酸）以及苯噻嗪類的炎痛喜康，主要用來治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕，獸醫(yī)仍處于小量試用階段。炎通靜benzdamium本品又名消炎靈(benzyrin)，有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，并有肌肉松弛作用?？寡字卸扰c保泰松相似或稍強。對急性炎癥引起的浮腫、外傷及手術(shù)引起的炎癥療效更為顯著。副作用小，有輕度的食欲不振、惡心和嘔吐等。吲哚美辛 lndomethacinum又名消炎痛，是人工合成的吲哚衍生物。單胃動物口服