培養(yǎng)基模擬灌裝方案

1、培養(yǎng)基模擬灌裝方案* 藥業(yè)有限公司驗(yàn)證方案* 生產(chǎn)線培養(yǎng)基灌裝版本頒布日期版本描述00原始版本小組主要成員及職責(zé)根據(jù)確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程規(guī)定，組織成立 * 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證小組，驗(yàn)證小組成員及職責(zé)如下表：組長(zhǎng)姓名崗位部門職責(zé)驗(yàn)證 QA質(zhì)量保 證部總體負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證；協(xié)調(diào)安 排驗(yàn)證小組成員工作。組織 起草驗(yàn)證方案；組織驗(yàn)證實(shí) 施；組織分析驗(yàn)證結(jié)果；匯 總起草驗(yàn)證報(bào)告；對(duì)驗(yàn)證結(jié) 果負(fù)責(zé)；負(fù)責(zé)組織沉降菌、 浮游菌、表面微生物取樣； 督促驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏項(xiàng)的 處理；負(fù)責(zé)驗(yàn)證資料歸檔。驗(yàn)證 QA質(zhì)量保 證部負(fù)責(zé)復(fù)核試驗(yàn)方案版 本、格式正確性及報(bào)告內(nèi)容 是否完整、正確、符合邏輯；負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中各 部門間

2、工作、組織調(diào)查處理 試驗(yàn)中的偏差事件。技術(shù)主管制造二 部負(fù)責(zé)協(xié)助起草驗(yàn)證方案及報(bào) 告，負(fù)責(zé)驗(yàn)證生產(chǎn)中的過(guò)程 監(jiān)控安排，安排驗(yàn)證時(shí)間， 安排操作人員，督促驗(yàn)證方 案及報(bào)告的起草、審核、歸 檔。參與驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏 項(xiàng)的處理。質(zhì)量監(jiān)督 室主管質(zhì)量保 證部負(fù)責(zé)協(xié)助起草驗(yàn)證方案及報(bào) 告，負(fù)責(zé)安排 QA人員進(jìn)行現(xiàn) 場(chǎng)監(jiān)控及相關(guān)檢測(cè)，參與驗(yàn) 證過(guò)程偏差及漏項(xiàng)的處理。生測(cè)室主 管質(zhì)量檢 驗(yàn)部負(fù)責(zé)協(xié)助起草驗(yàn)證方案及報(bào)告，負(fù)責(zé)相關(guān)的檢測(cè)工作安理化室主 管排，參與驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏 項(xiàng)的處理。方案會(huì)簽及審批起草人日期年月日小組會(huì)簽組長(zhǎng)： 驗(yàn)證 QA:組員：項(xiàng)目審批職位簽名日期一級(jí)審核質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)人年月日二級(jí)審核制

3、造部負(fù)責(zé)人年月日批準(zhǔn)質(zhì)量管理 負(fù)責(zé)人年月日目錄一、概述 91. 驗(yàn)證原因 92. 驗(yàn)證原理 10二、驗(yàn)證目的 11三、參考文件 111. 參考標(biāo)準(zhǔn) 122. 公司規(guī)程 12四、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 14五、驗(yàn)證范圍 27六、驗(yàn)證計(jì)劃 27七、方案培訓(xùn) 28八、驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn) 28九、驗(yàn)證內(nèi)容 291. 配制 292. 冷藏、除菌過(guò)濾 313. 洗瓶 324. 灌封 345. 環(huán)境及人員衛(wèi)生監(jiān)測(cè)（動(dòng)態(tài)） 376. 培養(yǎng) 397. 培養(yǎng)基灌裝后清潔確認(rèn) 41十、漏項(xiàng)與偏差處理 44十一、再驗(yàn)證周期 44十二、確立文件 45十三、附件 45附件 1： 46一、概述1. 驗(yàn)證原因公司* 按照 2010 版 GMP

4、附錄 1無(wú)菌藥品的要 求進(jìn)行設(shè)計(jì)，潔凈區(qū)級(jí)別分為 A級(jí)、B 級(jí)、C、級(jí)、D級(jí)， 該線用于小容量注射劑非最終滅菌產(chǎn)品（ * ）生產(chǎn)使 用?，F(xiàn)按 2010版 GMP附錄 1 要求對(duì)* 生產(chǎn)線進(jìn)行產(chǎn)品培 養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，以考察該線的無(wú)菌保證水平。本次為第 四次培養(yǎng)基模擬灌裝（上次驗(yàn)證報(bào)告編號(hào) R.4-001/2015 ），故只進(jìn)行一個(gè)批次的驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證關(guān)鍵生產(chǎn)工藝流程圖如下：D級(jí)C級(jí)D級(jí)背景 A 級(jí)B 級(jí)背景 A 級(jí)2. 驗(yàn)證原理將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、 容器密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán) 境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。對(duì)裝有培養(yǎng) 基的密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長(zhǎng)并評(píng)價(jià)結(jié) 果，確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品污

5、染的可能性。對(duì)于失敗的驗(yàn) 證進(jìn)行菌種分析并調(diào)查，確認(rèn)并解決可能造成失敗的原 因后，重新進(jìn)行驗(yàn)證。3. 驗(yàn)證的先決條件參與培養(yǎng)基驗(yàn)證的人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。涉及培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用的配液系統(tǒng)、冷藏系統(tǒng)、 除菌過(guò)濾系統(tǒng)、灌封系統(tǒng)、洗瓶機(jī)、殺菌干燥機(jī)、空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、脈動(dòng)真空滅菌器均確認(rèn)合格。 用于培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用培養(yǎng)基具備合格報(bào)告。 涉及培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用的配液系統(tǒng)、冷藏系統(tǒng)、 除菌過(guò)濾系統(tǒng)、灌封系統(tǒng)、洗瓶機(jī)、容器具清潔驗(yàn) 證均合格。 用于培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用設(shè)備、系統(tǒng)清潔檢查項(xiàng)目 的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證合格，取樣方法驗(yàn)證合格。 各關(guān)鍵設(shè)備、系統(tǒng)及方法驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件 1.二、驗(yàn)證目的1.

6、 通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)證明小容量注射劑生產(chǎn)線 （三）采用既定的無(wú)菌生產(chǎn)工藝能保證產(chǎn)品的無(wú)菌要求；2. 通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)證明無(wú)菌操作相關(guān)人員資 格，降低人員帶入無(wú)菌的風(fēng)險(xiǎn)；3. 通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)確保生產(chǎn)符合現(xiàn)行 GMP法規(guī) 要求。三、參考文件1. 參考標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) / 資料名稱編制單位發(fā)布時(shí) 間中華人民共和國(guó)藥 典國(guó)家藥典委員會(huì)2010年藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指 南國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局藥品安全監(jiān)管司國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局藥品認(rèn)證管理中心2003年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 規(guī)范（ 2010 年修訂國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011年藥品 GMP指南國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局藥品認(rèn)證管理中心2011年2. 公司規(guī)程文件

7、名稱原件存放處執(zhí)行時(shí)間RRU2053超聲波立式洗 瓶機(jī)安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015年HQL3640隧道式滅菌干 燥機(jī)安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015年ALF4080拉絲灌封機(jī)安 全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015年5000L稀配罐安全操作 規(guī)程設(shè)備保障部2015年XG1.0D脈動(dòng)真空滅菌 器安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015年* 生產(chǎn)線洗瓶崗位SOP產(chǎn)品制造部2015年* 生產(chǎn)線配制崗位SOP產(chǎn)品制造部2015年* 生產(chǎn)線灌封準(zhǔn)備 崗位 SOP產(chǎn)品制造部2015年* 生產(chǎn)線灌封崗位SOP產(chǎn)品制造部2015年* 生產(chǎn)線無(wú)菌工衣 清洗 SOP產(chǎn)品制造部2015年潔凈室（區(qū)）監(jiān)測(cè)管理 規(guī)程質(zhì)量保證部2015年

8、四、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估運(yùn)用失效模式風(fēng)險(xiǎn)管理工具， 對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝進(jìn)行 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)本次驗(yàn)證活動(dòng)主要項(xiàng)目及驗(yàn)證重點(diǎn)。1. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)分?jǐn)?shù)水平定義嚴(yán)重程度 S（severity）4極高直接影響檢驗(yàn)過(guò)程要素或與檢 驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、 完整性或可跟 蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)論不 能使用，直接影響 GMP 原則， 危害檢驗(yàn)的活動(dòng)3高直接影響檢驗(yàn)過(guò)程要素或與檢 驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、 完整性或可跟 蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致檢驗(yàn)無(wú)效， 未能符合一些 GMP 原則，可能 引起檢查或?qū)徲?jì)中產(chǎn)生偏差2中盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相 關(guān)影響，但仍間接影響檢驗(yàn)過(guò)程 要素或與檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、 完 整性或可跟蹤性。 此風(fēng)險(xiǎn)可能造

9、成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形 象產(chǎn)生較壞影響1低盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生 最終影響，但對(duì)檢驗(yàn)過(guò)程要素或 與檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、 完整性或 可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響發(fā)生率 P( probability)4極高必然的問(wèn)題，每次都發(fā)生。3高反復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題，通常會(huì)發(fā)生。2中偶爾出現(xiàn)的問(wèn)題，有時(shí)發(fā)生。1低不太可能出現(xiàn)的問(wèn)題， 或很少發(fā) 生?？深A(yù)知性 D ( detection)4極高問(wèn)題總是檢測(cè)不到， 沒(méi)有可行的 檢測(cè)手段，可認(rèn)為是無(wú)法檢測(cè)到的。3高問(wèn)題有時(shí)能被檢測(cè)到， 但是更傾 向于檢測(cè)不到。2中出了問(wèn)題有方向能檢測(cè)到， 發(fā)生 的時(shí)候很有可能檢測(cè)到。1低只要出了問(wèn)題就能被檢測(cè)到?？傦L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系數(shù)（ RPN=

10、S PD）RPN風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)估RPN8低可接受8 RPN16中可接受，考慮改進(jìn) 措施RPN 16高不可接受，或需要 整改RPN32極高不可接受，必須整 改2. 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)描述嚴(yán)重 程度 （S）發(fā)生 率 （P）可預(yù) 知性 （D）總風(fēng) 險(xiǎn)評(píng) 估系 數(shù) （RPN風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證項(xiàng)目)水生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到相關(guān) 要求42324高建立廠房清潔消毒規(guī)程，定期環(huán)境監(jiān)測(cè)并趨勢(shì)分析培養(yǎng)基灌裝全程對(duì)環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)人員造成污染42324高人員培訓(xùn)并更衣考核上崗，每批對(duì)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)人員取樣監(jiān)控所有相關(guān)人員， 模擬生 產(chǎn)實(shí)際活動(dòng)后取樣， 對(duì) 最多允許人數(shù)進(jìn)行挑 戰(zhàn)滅菌后的衣服， 器具等 發(fā)生二次污染42324高驗(yàn)證滅

11、菌后儲(chǔ)存方式和有效期，操作人員培訓(xùn)考核上崗， 生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控，生 產(chǎn)結(jié)束后與產(chǎn)品接觸表面取樣相關(guān)驗(yàn)證操作與正常 生產(chǎn)一致， 生產(chǎn)結(jié)束后 對(duì)關(guān)鍵表面取樣， 儲(chǔ)存 方式和有效期在相關(guān) 清潔驗(yàn)證完成滅菌效果未達(dá)到42216高所有滅菌裝載和參數(shù)須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，按經(jīng)驗(yàn)證的操作方式滅菌在設(shè)備驗(yàn)證中完成配液/ 灌封超過(guò)規(guī)定時(shí) 限要求4218中工藝規(guī)程中明確規(guī)定時(shí)限按照工藝規(guī)定工序最大時(shí)間挑戰(zhàn)進(jìn)行驗(yàn)證灌封設(shè)備故障并維修4218中人員培訓(xùn)，使用前通過(guò)試機(jī)，并定期設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)模擬維修操作進(jìn)行挑戰(zhàn)驗(yàn)證過(guò)濾系統(tǒng)有效性和污染4218中使用前進(jìn)行清潔和滅菌處理， 過(guò)濾前后對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行完 整性測(cè)試在無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)工藝

12、 驗(yàn)證中完成，取樣工具、記錄等傳入 污染32318高所有相關(guān)工具，記錄等進(jìn)入無(wú)菌區(qū)需消毒或滅菌按物料凈化 SOP規(guī)定進(jìn) 行清潔工具和清潔消毒 劑使用帶來(lái)的污染32318高清潔工具需滅菌，清潔消毒劑需除菌過(guò)濾后進(jìn)入無(wú)菌區(qū)在清潔消毒效果和設(shè) 備驗(yàn)證中完成灌封所用安瓿造成污染42324高按經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)的清洗和滅菌參數(shù)運(yùn)行設(shè)備進(jìn)行安瓿清洗在洗烘線驗(yàn)證中完成滅菌效果和單向流保 護(hù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)灌封前區(qū) 域壓縮空氣帶來(lái)的污染42216高壓縮空氣加終端過(guò)濾器，并定 期確認(rèn)過(guò)濾器的完整性，周期 性進(jìn)行壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證和監(jiān) 測(cè)壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證中完成生產(chǎn)過(guò)程中， 異常操作 造成的風(fēng)險(xiǎn)32212中嚴(yán)格異常操作的要求，對(duì)于

13、可 能污染的藥品報(bào)廢處理模擬中控、 倒破瓶停機(jī) 維修等情況進(jìn)行挑戰(zhàn) 驗(yàn)證產(chǎn)品暴露過(guò)長(zhǎng)帶來(lái)的 風(fēng)險(xiǎn)2136低嚴(yán)格控制允許的灌封速度挑戰(zhàn)工藝規(guī)程中允許 的最長(zhǎng)灌封時(shí)限進(jìn)行 灌封培養(yǎng)基灌裝后殘留污染4114低灌裝結(jié)束后按 SOP規(guī)定清潔方 法處理設(shè)備及系統(tǒng)檢查設(shè)備及系統(tǒng)清潔 處理效果， 進(jìn)行殘留檢 測(cè)抑菌因素造成假陰性 結(jié)果42324高1、 設(shè)定合理灌裝量確保培養(yǎng) 基和安瓿充分接觸；2、 消毒劑不能超出正常生產(chǎn) 時(shí)使用頻率；3、 班次輪換時(shí)不進(jìn)行消毒清 場(chǎng)。模擬試驗(yàn)按控制措施 對(duì)抑菌因素進(jìn)行控制3. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估， 共計(jì)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng) 15 項(xiàng)，低風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng) 2 項(xiàng)，中 風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng) 4 項(xiàng)，高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng) 9 項(xiàng)，

14、極高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng) 0 項(xiàng)。按風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估結(jié)果進(jìn)行本次培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證活動(dòng)，并確認(rèn)所采取 的風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)的驗(yàn)證項(xiàng)目涉及的驗(yàn)證條件如 下：3.1 培養(yǎng)基選擇 首先培養(yǎng)基支持微生物生長(zhǎng)的菌譜范圍應(yīng)寬，能促 進(jìn)革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性、酵母菌和霉菌的生長(zhǎng)；其 次培養(yǎng)基應(yīng)澄明，便于觀察由于污染導(dǎo)致的混濁和沉淀 現(xiàn)象。我公司已確定該生產(chǎn)線只用于參附注射液、生脈注 射液的生產(chǎn)，該兩個(gè)品種均不充氮，故培養(yǎng)基選取需氧 培養(yǎng)基（大豆胰蛋白胨肉湯培養(yǎng)基） 。在培養(yǎng)結(jié)束后進(jìn)行微生物促生長(zhǎng)挑戰(zhàn)試驗(yàn)。根據(jù)我 公司歷年對(duì)環(huán)境監(jiān)控和無(wú)菌檢查中發(fā)現(xiàn)的菌均為普通 菌，因此培養(yǎng)微生物促生長(zhǎng)挑戰(zhàn)試驗(yàn)選取藥典規(guī)定菌種。 促菌

15、生長(zhǎng)試驗(yàn)的接種量應(yīng)不超過(guò) 100CFU。如促生長(zhǎng)試 驗(yàn)失敗，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查并重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。3.2 運(yùn)行試驗(yàn)次數(shù)及頻率根據(jù)藥品 GMP指南（無(wú)菌藥品）要求，生產(chǎn)線 初始驗(yàn)證時(shí)，培養(yǎng)基灌裝應(yīng)進(jìn)行至少 3 批次，以確保結(jié) 果的一致性和有效性。初次驗(yàn)證后，為了評(píng)估無(wú)菌工藝 的受控情況，每條生產(chǎn)線的培養(yǎng)基灌裝每半年應(yīng)進(jìn)行一 次，因本次為再驗(yàn)證故只進(jìn)行一批次驗(yàn)證。3.3 規(guī)格選擇* 生產(chǎn)線可進(jìn)行 10ml、20ml 規(guī)格的生產(chǎn)，初次驗(yàn) 證時(shí)進(jìn)行兩次最大規(guī)格容器（ 20ml）和一次最小規(guī)格容 器（ 10ml）的灌裝挑戰(zhàn)。在以后的周期性半年度灌裝可 以輪換，每次挑戰(zhàn)一種規(guī)格，本次驗(yàn)證 10ml 規(guī)格。3.4

16、 運(yùn)行持續(xù)時(shí)間根據(jù)藥品 GMP指南（無(wú)菌藥品）要求，培養(yǎng)基灌 裝操作的持續(xù)時(shí)間是方案設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮的重要問(wèn)題。 盡管最準(zhǔn)確方法是模擬全批量及全批量的操作時(shí)間，因 為它最能反映實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行，但也可有其它合理并適當(dāng) 的模式。持續(xù)時(shí)間并不一定與一個(gè)完整批的實(shí)際生產(chǎn)操 作時(shí)間相同。根據(jù)我公司情況一批次灌封生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間為不超 過(guò) * 小時(shí)，綜合考慮生產(chǎn)操作、各種干擾模式、實(shí)際 無(wú)菌操作情況，決定本次培養(yǎng)基灌裝操作的持續(xù)時(shí)間為 * 小時(shí) / 批。3.5 干擾設(shè)計(jì) / 最差條件設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝必須模擬所有正常生產(chǎn)中的活動(dòng)，體現(xiàn)最差條件的原則 ,如下表：序號(hào)崗位最差條件備注1配制崗 位容器具、配制設(shè)備按相關(guān)

17、SOP要求進(jìn)行清潔消毒及儲(chǔ)存，儲(chǔ)2除菌過(guò) 濾崗位容器具、除菌過(guò)濾系統(tǒng)按相關(guān) SOP 要求進(jìn)行清潔滅菌及儲(chǔ) 存，儲(chǔ)存時(shí)間 * 小時(shí)。儲(chǔ)存有效為 * 小時(shí)，通常清潔滅菌后3洗瓶崗 位設(shè)備運(yùn)行速度設(shè)定為接近經(jīng)確 認(rèn)的最高速度，包括洗瓶及干4灌封崗 位灌注系統(tǒng)按相關(guān) SOP 要求進(jìn) 行清潔滅菌及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)間 * 小時(shí)。 根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況我公司灌 封間人員數(shù)量通常為 1 人，本 次驗(yàn)證時(shí)增加至 4 人。 參照上一年度故障統(tǒng)計(jì)，增加儲(chǔ)存有效為* 小時(shí)，通常清潔滅菌后 至使用前時(shí) 間小于 * 小 時(shí)。序 干預(yù)事號(hào)件產(chǎn)生原因可能出現(xiàn)驗(yàn)證頻次備注灌裝間操作1 人員數(shù)量達(dá)上允許灌裝間最大人數(shù)為 4 人。 因設(shè)

18、備維修原因， 必須 2 人同時(shí)配合因完卡成瓶某等原項(xiàng)操因，作。灌灌 裝不過(guò)確定頻次整個(gè) 灌裝 2過(guò)人程/實(shí)際灌裝操作只需 1 人維修時(shí)人員次 進(jìn)入前，多余10 次/ 的 2 人退出灌表 01 干預(yù)事件設(shè)計(jì)裝機(jī)出現(xiàn)報(bào)警提 不確灌裝過(guò)程中人員開(kāi)啟隔離門示因而灌自針動(dòng)、管停道機(jī)等，原開(kāi) 因，出現(xiàn)漏液、裝 熄火重點(diǎn) .開(kāi)啟隔離器門，更 換沉降菌、浮游菌 監(jiān)灌測(cè)裝平機(jī)皿故（障含，表需面開(kāi) 啟灌隔裝離機(jī)器故門障，處理不。需定頻。次 不確 頻次5 次頻次3 次 /批2 次 /5 次 /批2 次 /系統(tǒng)組裝約 小時(shí)，備注：如遇設(shè)開(kāi)備啟突隔發(fā)故器障門或?qū)е卵b中批表 02 干預(yù)時(shí)間設(shè)計(jì)及計(jì)算類型自動(dòng) 停機(jī) （倒

19、瓶）人工 停機(jī) （更 換配 件）熄火 重點(diǎn)更換 平皿灌裝機(jī)故障空機(jī) 運(yùn)行需開(kāi) 啟隔 離器 門不需 開(kāi)啟 隔離 器門次數(shù)10次/批3 次 / 批2 次 / 批5 次 / 批2次/ 批2 次 / 批4 次 / 批干預(yù) 時(shí)間13分 鐘/次36分 鐘/次36分 鐘/ 次16 分 鐘/次70分 鐘/次40 分 鐘/次50分 鐘/ 次樣品 處理處理 后灌 封的 前約 200 支培 養(yǎng)基 單獨(dú) 取走， 單獨(dú) 培養(yǎng)。處理 后灌 封的 前約 200 支培 養(yǎng)基 單獨(dú) 取走， 單獨(dú) 培養(yǎng)。處理 后灌 封的 前約200 支培 養(yǎng)基 單獨(dú) 取走， 單獨(dú) 培 養(yǎng)。處理 后灌 封的 前約 200支 培養(yǎng) 基單 獨(dú)取 走，

20、單 獨(dú)培 養(yǎng)。處理 后灌 封的 前約 200 支培 養(yǎng)基 單獨(dú) 取走， 單獨(dú) 培養(yǎng)。-耗時(shí)（兩130 分鐘108 分鐘72分 鐘80分 鐘140 分鐘80分 鐘200 分鐘班）總耗 時(shí)(130+180+65+140+80+200)/60 13 小時(shí)3.6 灌裝體積 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)每只容器的灌裝體積不少于總?cè)莘e的1/3 ，同樣，灌裝體積也不宜過(guò)大既要考慮到瓶倒轉(zhuǎn)或 旋轉(zhuǎn)時(shí)，培養(yǎng)基能充分接觸到容器和密封件的內(nèi)表面， 又要保證容器內(nèi)有足夠的氧氣支持微生物生長(zhǎng)。本次培 養(yǎng)基每支灌裝體積按 10.5ml 灌裝。3.7 運(yùn)行速度小容量生產(chǎn)線（三）可進(jìn)行 10ml、 20ml 規(guī)格的生 產(chǎn)，各規(guī)格灌封速度為 20

21、ml 規(guī)格 10ml 規(guī)格。各規(guī)格 灌封速度均固定，故本次培養(yǎng)基灌裝速度，按規(guī)格對(duì)應(yīng) 速度執(zhí)行。規(guī)格10ml灌封速度250 支/ 分鐘3.8 批量3.8.1 我公司參附注射液批量品名* 注射液規(guī)格10ml批量* 萬(wàn) ml折合為灌裝支數(shù)* 支3.8.2 本次培養(yǎng)基灌裝批量選擇模擬的批次量應(yīng)足夠大，以模擬正常生產(chǎn)的條件并 正確評(píng)估常規(guī)生產(chǎn)的污染風(fēng)險(xiǎn)。模擬灌裝的瓶數(shù)基于具 體工藝的污染風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)足以模擬正常生產(chǎn)那些有代表 性的操作。我公司小容量（三）采用進(jìn)口洗、烘、灌設(shè) 備（博世）自動(dòng)化程度較高，灌封區(qū)與操作區(qū)隔離，沒(méi) 有人員直接干擾，其工藝設(shè)計(jì)所致的污染概率比較低， 我公司注射劑為雙班生產(chǎn)，為更好

22、的反應(yīng)兩個(gè)班次灌封 過(guò)程污染狀況，結(jié)合人為干擾時(shí)間、灌封速度計(jì)算批量 如下：規(guī)格10ml批量計(jì)算（16-13 ）*10*2*250*60=900000ml公式：批量 =（總時(shí)間 干擾時(shí)間） * 每支裝量 * 灌封機(jī) 數(shù)量*灌封速度 *60 分鐘根據(jù)上述計(jì)算，本次培養(yǎng)基批量定為 90 萬(wàn) ml/ 批、10ml 規(guī)格為約 90000 支/ 批3.9 環(huán)境條件及監(jiān)測(cè)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的環(huán)境條件應(yīng)充分體現(xiàn)生產(chǎn)操作的 實(shí)際情況，對(duì)于環(huán)境最差條件的挑戰(zhàn)需在工藝允許的苛 刻條件范圍內(nèi)對(duì)環(huán)境受干擾程度， 如生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員最多、 生產(chǎn)活動(dòng)頻率（人員走動(dòng)）最高的挑戰(zhàn)。在培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中也應(yīng)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，灌封 A 級(jí) 區(qū)

23、、 B 級(jí)區(qū)采取在線監(jiān)測(cè)包括塵埃粒子、沉降菌、浮游 菌、表面微生物（在進(jìn)行干預(yù)時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)做明確說(shuō)明， 以區(qū)別于正常生產(chǎn)情況。 ），同時(shí)對(duì)人員衛(wèi)生進(jìn)行監(jiān)測(cè)， 包括手指、袖口微生物監(jiān)測(cè)（采用接觸碟取樣） 。3.10 參與人員根據(jù)藥品 GMP指南（無(wú)菌藥品）要求，所有被 授權(quán)在生產(chǎn)時(shí)進(jìn)入無(wú)菌灌裝間的人員，包括觀察人員和 維修人員，每年至少應(yīng)參加一次培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。所有 實(shí)際生產(chǎn)中將在關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行操作的人員都應(yīng)參加每次 的培養(yǎng)基灌裝。參與人員應(yīng)按常規(guī)生產(chǎn)的職責(zé)模擬與其 相關(guān)的活動(dòng)。參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)人員包括操作人員、 QA人員、計(jì)量人員、維修人員，所有參與培養(yǎng)基灌裝的人員應(yīng)當(dāng) 經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)以保證他們

24、對(duì)方案和實(shí)際實(shí)施有足夠的了 解，生產(chǎn)操作人員及現(xiàn)場(chǎng) QA 人員每次培養(yǎng)灌裝均需參 加，驗(yàn)證 QA、計(jì)量人員及設(shè)備維修人員每年至少參加一 次。3.11 容器的完整性測(cè)試我公司安瓿采用高溫熔封， 采取滅菌后抽真空檢漏， 公司正調(diào)研高壓放電檢漏設(shè)備，本次不進(jìn)行容器的完整 性測(cè)試，如果培養(yǎng)后出現(xiàn)長(zhǎng)菌，經(jīng)外觀檢查無(wú)法判定為 破損原因引起時(shí)需采用抽真空檢漏的方式予以排除。3.12 培養(yǎng)基灌封后系統(tǒng)、容器具的處理在完成 1 批次培養(yǎng)基灌封后， 接觸過(guò)培養(yǎng)基的系統(tǒng)、 容器均應(yīng)經(jīng)過(guò)清潔，并經(jīng)確認(rèn)合格后方可用于生產(chǎn)產(chǎn)品。3.13 培養(yǎng)與檢查培養(yǎng)溫度先在 20-25 最少培養(yǎng) 7 天，然后在 30-35 的范圍繼續(xù)

25、培養(yǎng) 7 天。 每天觀察溫度，并且第 3 天時(shí) 人工翻動(dòng)培養(yǎng)基以保證培養(yǎng)基液體與整個(gè)安瓿內(nèi)壁充分 接觸，更充分的反應(yīng)污染狀況。每個(gè)培養(yǎng)周期到期后由燈檢人員對(duì)樣品進(jìn)行逐個(gè)目 視檢查。檢查過(guò)程由 QA 人員負(fù)責(zé)觀察、監(jiān)督。在檢查 中，所有被懷疑受到污染的樣品，應(yīng)立即交給微生物專 業(yè)人員進(jìn)行鑒定處理。在培養(yǎng)過(guò)程中，任何發(fā)現(xiàn)損壞的樣品也應(yīng)列入培養(yǎng) 基灌裝的批記錄數(shù)據(jù)中。如果要將這類已培養(yǎng)的樣品從 最后的結(jié)果判定計(jì)算中剔除，則必需充分說(shuō)明理由，并 在培養(yǎng)基灌裝報(bào)告中對(duì)偏差做出解釋。假如難以判斷微 生物污染是由損壞引起還是本身就存在，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查 以確定原因。3.14 培養(yǎng)周期結(jié)束后培養(yǎng)基處理培養(yǎng)周期結(jié)束

26、后培養(yǎng)基應(yīng)按培養(yǎng)基管理規(guī)程( P.ZL.103-010 )進(jìn)行銷毀。五、驗(yàn)證范圍本驗(yàn)證方案適用于小容量注射劑生產(chǎn)線(三)注射 劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證涉及設(shè)備、儀器、培養(yǎng)基統(tǒng)計(jì)見(jiàn)附件 1；驗(yàn)證 取樣計(jì)劃見(jiàn)附件 2。六、驗(yàn)證計(jì)劃項(xiàng)目實(shí)施日期方案培訓(xùn)* 年 * 月培養(yǎng)基配制* 年 * 月培養(yǎng)基灌裝* 年 * 月培養(yǎng)基灌裝后培養(yǎng)* 年 * 月培養(yǎng)基促生產(chǎn)試驗(yàn)* 年 * 月驗(yàn)證報(bào)告* 年 * 月七、方案培訓(xùn)實(shí)施本方案的所有人員均應(yīng)接受本文件的培訓(xùn)，培 訓(xùn)采取分級(jí)培訓(xùn)，由確認(rèn)組負(fù)責(zé)培訓(xùn)至小組成員級(jí)，各 小組成員負(fù)責(zé)培訓(xùn)至相應(yīng)班組級(jí)（操作人員、 QA人員、 QC人員、設(shè)備人員）培訓(xùn)記錄見(jiàn)

27、附件 3。 八、驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 版附錄無(wú)菌藥 品第 47 條相關(guān)規(guī)定：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以 保證評(píng)價(jià)的有效性。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保 證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量 應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo) 是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于 5000 支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在 5000至 10000支時(shí)：有 1 支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；有 2 支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過(guò) 10000 支時(shí)：有 1 支污染，需調(diào)查；有 2 支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任

28、何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 綜合上述標(biāo)準(zhǔn)，本次驗(yàn)證數(shù)量定為每批約 90000 支（ 10ml 規(guī)格），其污染數(shù)不得超過(guò) 1 支。九、驗(yàn)證內(nèi)容本次驗(yàn)證模擬 * 生產(chǎn)線在工藝允許最差條件下進(jìn) 行 1 批 10ml 規(guī)格培養(yǎng)基的灌裝（ 90 萬(wàn) ml/ 批）。1. 配制工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及 結(jié)果培養(yǎng)基有檢測(cè)報(bào)告、合 格證號(hào)，數(shù)量。有檢測(cè)報(bào)告、合格證 號(hào)，數(shù)量符合要求。附件 4 記錄 01配制處方：配制過(guò)程符合要求。胰蛋白胨大豆肉 湯 27000g注射用水 適量配制成 90 萬(wàn) ml 工藝過(guò)程：1、向配料罐內(nèi)加入 80 萬(wàn) ml 的注射用水（根 據(jù) 產(chǎn) 品 要 求 ， 35 以 下。），稱取

29、27000g 的培 養(yǎng)基加入配料罐內(nèi)，攪 拌加熱煮沸使之完全溶 解，冷至室溫補(bǔ)至體積， 用 0.45 m聚丙烯濾芯、 0.2 m聚砜濾芯串聯(lián)過(guò) 濾，冷藏于冷藏罐，備 用。培養(yǎng)基稱取數(shù)量符合 要求。配制產(chǎn)量符合要求。促生長(zhǎng)試驗(yàn)（按藥典附 錄 B 無(wú)菌檢查 法），接種菌的樣品中 明顯生長(zhǎng)，空白樣應(yīng)不 得有菌生長(zhǎng)。最差條件模擬：容器具、配制設(shè)備按 相關(guān) SOP要求進(jìn)行清潔 消毒及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)限 接近有效期。容器具、配制設(shè)備清潔 消毒后至使用前儲(chǔ)存 時(shí)限接近 * 小時(shí)。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：2. 冷藏、除菌過(guò)濾工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及 結(jié)果工藝過(guò)程： 將胰蛋白胨大豆肉湯 液體培養(yǎng)基用

30、 0.45 m聚 丙烯、 0.2 m 聚砜、 0.2濾芯完整性檢測(cè)合 格。附件 4 記錄 02精濾過(guò)程符合要 求。m 聚砜先后串聯(lián)除菌過(guò) 濾，待灌封。 最差條件模擬：容器具、除菌過(guò)濾系 統(tǒng)按相關(guān) SOP要求進(jìn)行清 潔消毒及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)限 超過(guò)日常生產(chǎn)狀態(tài)。容器具、除菌過(guò)濾 系統(tǒng)清潔滅菌后儲(chǔ) 存時(shí)間 * 小時(shí)。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：3. 洗瓶工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄 及結(jié)果檢查安瓿批號(hào)、合格證號(hào)、數(shù)量安瓿有批號(hào)、 合格證號(hào)，數(shù) 量符合要求工藝過(guò)程：1. 外觀質(zhì)量檢查：外觀清潔 度、瓶身均勻度、瓶口均勻度、 瓶底均勻度。2. 挑選出肉眼可見(jiàn)的外觀不 合格和清潔度異常的安瓿。3. 洗

31、瓶機(jī)參數(shù)：循環(huán)注射用 水、新鮮注射用水、壓縮空氣壓洗瓶質(zhì)量檢 查：應(yīng)符合規(guī)見(jiàn)附力 1.2-3bar ；循環(huán)注射用水溫度定。設(shè)備運(yùn)行件455 5；新鮮注射用水 30參數(shù)設(shè)置合記-60 ；主機(jī)正常速度 100%，生格，設(shè)備運(yùn)行錄 03產(chǎn)速度 250 瓶/ 分鐘.正常。4. 隧道式滅菌干燥機(jī)參數(shù)：溫度設(shè)定值 300，進(jìn)瓶區(qū)、加熱區(qū)、冷卻區(qū)高效前壓力0.1-0.5KPa 。最差條件模擬：設(shè)備運(yùn)行速度設(shè)定為經(jīng)確認(rèn)的最高速度， 包括洗瓶及干燥滅 菌。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：4. 灌封工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié) 果灌裝過(guò)程符合要求。灌注系統(tǒng) 清潔滅菌 后后儲(chǔ)存 時(shí)間 * 小附件 4記錄 04

32、行清潔滅菌及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)限超 過(guò)日常生產(chǎn)狀態(tài)。工藝過(guò)程：按 小容量注 射劑生產(chǎn)線 （三）灌封崗位 SOP將胰蛋白 胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基輸送至灌 封機(jī)進(jìn)行拉絲灌封。灌封后分機(jī) 臺(tái)裝盤標(biāo)號(hào)。裝量控制： 10.5ml/ 支。 灌封培養(yǎng)基計(jì)數(shù)后做無(wú)菌培 養(yǎng)檢查。最差條件模擬：灌注系統(tǒng)按相關(guān) SOP要求進(jìn)干預(yù)條件模擬：1. 灌封室人員 4 人（生產(chǎn)時(shí)可能 的最多人數(shù)，包括：操作人員、 驗(yàn)證人員或計(jì)量人員、 QA人員、 設(shè)備人員）。2. 灌封過(guò)程中每班進(jìn)行 4 次空機(jī) 運(yùn)行（50 分鐘/ 次），人員走動(dòng) 10 分鐘。3. 模擬倒瓶 10 次/ 批（13 分鐘/ 次）；更換配件（灌針、管道） 3 次/ 批（

33、36 分鐘/ 次），熄火重點(diǎn) 2 次/ 批（36 分鐘/ 次）；更換平皿 5 次/ 批（16 分鐘/ 次）。4. 模擬維修：需開(kāi)啟隔離門 2 次/ 批（70 分鐘/ 次）；不需開(kāi)啟隔離 門 2 次/ 批（40 分鐘/ 次）。5. 開(kāi)啟隔離門后需待 A 級(jí)層流 自凈 2 分鐘，觀察塵埃粒子顯示 器顯示合格，可進(jìn)行后續(xù)動(dòng)作。 維修部位應(yīng)按要求消毒處理，開(kāi) 啟隔離門后恢復(fù)生產(chǎn)前 200 支培 養(yǎng)基單獨(dú)盛裝培養(yǎng)。6. 兩灌封機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，生產(chǎn)總時(shí) 間達(dá)約 16 小時(shí)。設(shè)置條件 與過(guò)程符 合要求，并 記錄。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：5. 環(huán)境及人員衛(wèi)生監(jiān)測(cè)（動(dòng)態(tài)）監(jiān)測(cè)條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄 及結(jié)

34、 果監(jiān)測(cè)過(guò)程：1. 塵埃粒子測(cè)定： 在灌裝過(guò)程在線監(jiān)測(cè)灌 封 A級(jí)區(qū)（層流）、 B 級(jí) 灌封間塵埃粒子。2. 浮游菌測(cè)定：在 灌裝過(guò)程分別測(cè)定灌封 A 級(jí)區(qū)（層流）、 B 級(jí)灌（ A 級(jí)）塵埃粒子： 粒 徑 0.5 m 的 3520 個(gè)/m3； 粒徑 5m的 20 個(gè) /m3。（ B 級(jí)）塵埃粒子： 粒 徑 0.5 m 的 352000個(gè)/m3；附件 4 記錄 05封間浮游菌。3. 表 面 微 生 物 測(cè) 定：在灌裝結(jié)束時(shí)對(duì)關(guān) 鍵操作點(diǎn)（離灌裝針頭 30cm以內(nèi)的區(qū)域）、B級(jí) 區(qū)墻面采用接觸碟取 樣，培養(yǎng)檢測(cè) ；對(duì)進(jìn)入、 退出 B 級(jí)區(qū)人員的無(wú)菌 服袖口和及手套采用接 觸碟取樣，培養(yǎng)檢測(cè) 。4

35、. 沉降菌測(cè)定：在 灌裝過(guò)程分別測(cè)定灌封 A 級(jí)區(qū)（層流）、 B 級(jí)灌 封間沉降菌，采樣時(shí)間 為 4 小時(shí)，采樣頻率 5 次/ 批。5. 對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)人 員進(jìn)行方案的培訓(xùn)，具 備培訓(xùn)記錄。6. 進(jìn)入潔凈區(qū)人員 著裝檢查確認(rèn)應(yīng)符和 粒徑 5m 的 2900 個(gè)/m3。（ A 級(jí)）設(shè)備表面菌 落： 1CFU/皿。（ B 級(jí)）墻面表面菌 落： 5CFU/皿。（ B 級(jí)）人員衛(wèi)生： 手指 1 CFU/ 皿、無(wú) 菌服 5 CFU/皿。 （A 級(jí)）浮游菌：平 均1 CFU/ m3。（B 級(jí)）浮游菌：平 均10 CFU/ m3。（A 級(jí)）沉降菌：平 均1 CFU/皿。（B 級(jí)）沉降菌：平 均5 CFU/皿。

36、SOP規(guī)定，具備記錄。監(jiān)測(cè)條件： 手消毒劑使用不能 超出正常生產(chǎn)時(shí)每 20 分 鐘 1 次的頻率；班次輪 換時(shí)不進(jìn)行消毒清場(chǎng) 。環(huán)境監(jiān)測(cè)在生產(chǎn)后期 進(jìn)行，人員衛(wèi)生監(jiān)測(cè) 在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：6. 培養(yǎng)工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄 及結(jié) 果培養(yǎng)溫度、培養(yǎng)時(shí)間。2025，至少 7 天；3035，至少 7 天。附件 4記錄每日觀察溫度二次， 并 記錄。06工藝過(guò)程：將灌封后的胰蛋白 胨大豆肉湯培養(yǎng)基計(jì)數(shù) 后，翻轉(zhuǎn)一次確保培養(yǎng) 基與包材內(nèi)壁充分接 觸，先放置在 2025 環(huán)境內(nèi)培養(yǎng)至少 7 天， 期間在第 3 天將所有產(chǎn) 品翻轉(zhuǎn)一次，其后轉(zhuǎn)入 3035環(huán)境內(nèi)培養(yǎng) 7 天，

37、期間在第 3 天將所 有產(chǎn)品翻轉(zhuǎn)一次，在第 七天培養(yǎng)結(jié)束后統(tǒng)計(jì)污 染數(shù)。 灌封后培養(yǎng)基進(jìn)行無(wú) 菌培養(yǎng)檢查。無(wú)菌性檢查， 其染菌率 不超過(guò) 1 支。促生長(zhǎng)試驗(yàn)（按藥 典附錄 B 無(wú)菌檢查 法），接種菌的樣品中 明顯生長(zhǎng)， 空白樣應(yīng)不 得有菌生長(zhǎng)。灌封后培養(yǎng)基無(wú)菌培 養(yǎng)檢查合格部分，取 40 支進(jìn)行微生物促生長(zhǎng)試 驗(yàn)。若有長(zhǎng)菌，需判斷 是否為容器破損，若不 能判定需進(jìn)行抽真空檢 漏，排除是否容封口存 在問(wèn)題，否則不能判定 為長(zhǎng)菌（密閉狀態(tài)）。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：7. 培養(yǎng)基灌裝后清潔確認(rèn)工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié) 果配制系統(tǒng)清潔： 按更換品種 SOP 進(jìn)行清潔，清潔結(jié)束 目視檢

38、查設(shè)備內(nèi)外 壁及取最終水樣檢 測(cè) TOC、可見(jiàn)異物。 （檢查包括：配液 罐、過(guò)濾器、容器具）目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁無(wú)殘 留污物。附件 4 記錄 07pH試紙檢查呈中性。TOC 不超過(guò) 0.50mg/L ?？梢?jiàn)異物檢查： 不得 有大白塊、纖維、色點(diǎn)； 小白點(diǎn)不超過(guò) 5 個(gè)。冷藏、除菌過(guò)濾系統(tǒng) 清潔：按更換品種 SOP進(jìn)行清潔（增加拆目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁無(wú)殘 留污物。附件 4 記錄 08pH試紙檢查呈中性。TOC 不超過(guò) 0.50mg/L 。洗），清潔結(jié)束目視 檢查設(shè)備內(nèi)外壁及 取最終水樣檢測(cè) TOC、可見(jiàn)異物。（檢 查包括：冷藏罐、除 菌過(guò)濾系統(tǒng)及管道、 容器具）可見(jiàn)異物檢查：不得有大 白塊、纖維、色

39、點(diǎn)；小白 點(diǎn)不超過(guò) 5 個(gè)。灌封系統(tǒng)清潔： 按更換品種 SOP 進(jìn)行清潔，清潔結(jié)束 目視檢查設(shè)備內(nèi)外 壁及取最終水樣檢 測(cè) TOC、可見(jiàn)異物。 （檢查包括： 灌封機(jī) 及附屬器件）目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁無(wú)殘 留污物。附件 4 記錄 09pH試紙檢查呈中性。TOC 不超過(guò) 0.50mg/L 。可見(jiàn)異物檢查：不得有大 白塊、纖維、色點(diǎn)；小白 點(diǎn)不超過(guò) 5 個(gè)。評(píng)價(jià)與小結(jié) :日期：日期：評(píng)價(jià)人：復(fù)核人： 十、漏項(xiàng)與偏差處理按照以上方法進(jìn)行的確認(rèn)所規(guī)定的要求和實(shí)際結(jié)果 進(jìn)行對(duì)比，在確認(rèn)過(guò)程中出現(xiàn)的不符合要求的情況，應(yīng) 及時(shí)報(bào)告驗(yàn)證小組長(zhǎng)，驗(yàn)證小組長(zhǎng)組織進(jìn)行分析，找出 原因經(jīng)驗(yàn)證小組討論，并形成處理方案。驗(yàn)證

40、過(guò)程中發(fā) 生漏項(xiàng)按 P.YQ.101-002確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程 “驗(yàn)證 方案修訂”項(xiàng)下執(zhí)行；發(fā)生偏差按“驗(yàn)證偏差的管理” 項(xiàng)下執(zhí)行。評(píng)價(jià)與小結(jié) :日期：日期：評(píng)價(jià)人：復(fù)核人：一、再驗(yàn)證周期1. 當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更 后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。2. 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常情況下應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工 藝每半年進(jìn)行一次，每次至少 1 批。評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：十二、確立文件根據(jù)本次驗(yàn)證結(jié)果修訂或確立相關(guān)文件 評(píng)價(jià)與小結(jié) :評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：十三、附件附件 1：驗(yàn)證涉及主要設(shè)備、儀器、培養(yǎng)基表 01 驗(yàn)證用主要生產(chǎn)設(shè)備序號(hào)工藝點(diǎn)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)設(shè)備編號(hào)01配制配料罐02冷藏冷藏罐03除菌過(guò)除菌過(guò)濾系濾統(tǒng)0405洗瓶立式超聲波洗瓶機(jī)隧道式滅菌干燥機(jī)06灌封安瓿灌封機(jī)表 02 驗(yàn)證用培養(yǎng)基序號(hào)培養(yǎng)基名稱規(guī)格用途廠家01胰蛋白胨大豆 肉湯培養(yǎng)基250g/ 瓶灌裝檢 查北京陸橋技術(shù)有限責(zé)任公司表 03 驗(yàn)證報(bào)告列表項(xiàng)目驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)驗(yàn)證有效期至備注更衣確認(rèn)B級(jí)潔凈區(qū)更衣程 序確認(rèn)公用系統(tǒng)確認(rèn)空調(diào)系統(tǒng)純化水系統(tǒng)純蒸汽、 注射用水系 統(tǒng)壓縮空氣系 統(tǒng)設(shè)備設(shè)施確認(rèn)配制系統(tǒng)冷藏系統(tǒng)除菌過(guò)濾系 統(tǒng)洗瓶機(jī)殺菌干燥機(jī)灌裝系統(tǒng)脈動(dòng)真空滅 菌器TOC分析儀(B0