氣喘之呼吸道重模組化.doc

氣喘之呼吸道重模組化林口長庚兒童醫(yī)院兒童過敏氣喘風(fēng)濕科葉國偉醫(yī)師在過去數(shù)十年來氣喘一直被認為是一種可逆性的呼吸道過度反應(yīng)，也就是縱然發(fā)作時肺功能受影響但發(fā)作後其肺功能仍會恢復(fù)正常狀態(tài)。在1960年代，氣喘被認為只是呼吸道的收縮所造成的疾病，因此在使用的藥物上著重於支氣管擴張劑或茶鹼類的藥物。而在對氣喘的致病機轉(zhuǎn)有更多的了解後，發(fā)現(xiàn)其本質(zhì)乃是一種發(fā)炎的反應(yīng)，因此直到現(xiàn)今，吸入性的類固醇仍是目前治療的主流，主要是基本解決因呼吸道發(fā)炎而導(dǎo)致的氣喘臨床癥狀。然而在哥本哈根的一項研究中發(fā)現(xiàn)有6.25%的氣喘病人在15年的長期追蹤後，其肺功能有明顯的逐漸下降的趨勢1。有些病人即使用長期的吸入性類固醇治療，其呼吸道仍呈現(xiàn)持續(xù)性的過度敏感表現(xiàn)。Osward et al.亦提出報告說明在兒童期便開始有反覆且持續(xù)性的氣喘癥狀的病人，直到中年其肺功能仍未能恢復(fù)正常2。由這些報告顯示氣喘似乎有其不可逆的本質(zhì)。因此氣喘應(yīng)不只是呼吸道收縮或發(fā)炎而已，近幾年呼吸道重模組化的觀念也漸漸被提出討論，而且在造成氣喘的病理生理學(xué)上扮演著一定的角色，也是未來在治療氣喘上需注重的現(xiàn)象。重模組化 所謂的重模組化是指在一破壞的過程後重新組織恢復(fù)原貌或者不完全回復(fù)原狀。在呼吸道則表現(xiàn)在發(fā)炎反應(yīng)後或同時，基質(zhì)(matrix)生成或破壞之間的一種動態(tài)平衡，也就是呼吸道組織正常的重建或是病理上的修補。在病理學(xué)上的變化上氣喘的呼吸道重模組化則表現(xiàn)出表皮細胞下層纖維化(subepithelial fibrosis)，杯狀細胞增殖( goblet cell metaplasia)，呼吸道平滑肌肥厚(smooth muscle hypertrophy)，肌纖維母細胞增生(myofibroblast hyperplasia)，結(jié)締組織沉積，血管增生等等。這些過程可能是各種過敏原或非過敏原的刺激後導(dǎo)致發(fā)炎反應(yīng)繼而重模組化。然而也可能是刺激後同時引起發(fā)炎及重模組化的反應(yīng)。兩者之間的因果關(guān)係仍不清楚。重模組化與臨床相關(guān) 研究發(fā)現(xiàn)呼吸道管壁的厚度與氣喘嚴重程度及呼吸道阻塞程度呈正相關(guān)。重模組化於臨床上後可引起氣管壁增厚，而氣管壁增厚的表現(xiàn)亦見於各種不同嚴重程度的氣喘病人3。Chetta et al.發(fā)現(xiàn)在輕，中及重度的氣喘其氣管表皮細胞下的結(jié)締組織亦有不同程度的沉積4。利用高解析度電腦斷層(high-resolution computed tomography)的檢查在兒童氣喘也可發(fā)現(xiàn)有氣管壁增厚，肺氣腫及肺塌陷的現(xiàn)象，也間接證明兒童期氣喘亦有重模組化的表現(xiàn)5。也就是氣管的網(wǎng)狀基底膜(reticular basement membrane)與重模組化及臨床表現(xiàn)的確有關(guān)係。重模組化的介質(zhì) 整個重模組化的過程有許多介質(zhì)的參與，各種介質(zhì)彼此牽制的動態(tài)平衡造成最後的病理變化。然而畢竟是一新的觀念，因此仍未有一清楚而完整的機轉(zhuǎn)來解釋整個過程。另一困難在於氣管組織切片並不易得，以及在時間點的選擇上亦是需考量的因素。更遑論氣喘兒童的組織切片更是不易獲得。Transforming growth factor-(TGF-) 在氣喘重模組化是一重要因子，其可刺激纖維母細胞生長但抑制表皮細胞增生6?；啄ず穸仍胶?，纖維母細胞越多，疾病嚴重度越厲害，則TGF-的表現(xiàn)也越明顯7。Epidermal growth factor(EGF) 也可刺激呼吸道平滑肌及表皮細胞增生，也可增加fibronectin的合成。對氣管壁的組織切片利用免疫組織化學(xué)染色可發(fā)現(xiàn)EGF及其接受體epidermal growth factor receptor (EGFR)在表皮細胞，基底膜，氣管線體細胞上有非常明顯的呈色表現(xiàn)，亦表示其對重模組化有一定程度的參與8。而EGFR亦可在氣喘病人因病而被破壞的表皮細胞及型態(tài)完整的表皮細胞上有明顯的表現(xiàn)，而表現(xiàn)的程度與基底膜下的結(jié)締組織的厚度有正相關(guān)9,10。在實驗室中利用人工方式將培養(yǎng)的單層表皮細胞破壞，可發(fā)現(xiàn)EGF加速細胞修復(fù)；而加入EGFR的抑制劑則抑制EGF的修補作用，此情況下TGF-的數(shù)量也發(fā)現(xiàn)增加9。 另外matrix metalloproteinase (MMP)及matrix matalloproteinase inhibitor (TIMP)之間的動態(tài)平衡也是纖維化過程的重要因素。在重模組化的過程中MMP可以破壞基底膜及細胞外基質(zhì)(extracellular matrix)，相反的，TIMP幾乎可以抑制所有MMP的活性。在氣喘急性發(fā)作時，病人的氣管沖洗液中可發(fā)現(xiàn)大量的MMP-911，同時在氣管組織切片中發(fā)現(xiàn)MMP也和表皮組織下的纖維化及FEV1下降有關(guān)12。MMP與TIMP之間的不平衡便會造成呼吸道結(jié)構(gòu)的改變。另外也發(fā)現(xiàn)些氣喘病人血清中的MMP-9/TIMP的比值若低則對類固醇的反應(yīng)不佳，也顯示氣管的纖維化是明顯的13。 Elastase及1-antitrypsin 則是另一組介質(zhì)來維持細胞外基質(zhì)的平衡。對氣喘病人做誘發(fā)痰液試驗可測到兩者的數(shù)值皆增高。而且elastase的程度越高則氣道狹窄程度越明顯14。當然文獻上仍有許多介質(zhì)可能參與重模組化的過程，也證明此過程的複雜性。重模組化與發(fā)炎反應(yīng) 多年來氣喘一直被認為是一種可逆性的癥狀，然而有一部分的病人雖然臨床上無癥狀，但是的確仍有證據(jù)顯示其呼吸道是狹窄的。氣喘發(fā)作時造成呼吸道表皮細胞剝落及一連串發(fā)炎反應(yīng)。但也同時引起修復(fù)及重模組化的過程15。Laprise et al.提出氣管有過度敏感反應(yīng)但無臨床氣喘癥狀的病人氣管切片便有表皮下纖維化的現(xiàn)象，但後來才真正發(fā)生氣喘16。另外在新診斷為氣喘病人及患有氣喘多年的兩組病人的氣管切片發(fā)現(xiàn)事實上二者表皮下纖維化的程度是差不多的17。由於氣喘兒童的氣管切片極難獲得，在幼兒僅有的的切片報告也發(fā)現(xiàn)將來發(fā)展為氣喘的兒童，在幼兒時便有表皮下纖維化的現(xiàn)象，噬伊紅性細胞的染色也較多18。這些證據(jù)也表示重模組化也許早已發(fā)生。 重模組化與類固醇吸入性類固醇仍是目前治療氣喘的主流藥物。許多的研究都證明其在病理上可減低發(fā)炎反應(yīng)，臨床上也改善癥狀。越早使用吸入性類固醇治療愈後也越好19。但其是否能改變氣管重模組化的現(xiàn)象至目前則未有定論。有研究顯示吸入性類固醇可減低表皮下節(jié)締組織的沉積及基質(zhì)的增厚20,21。另外的研究報告則表示不能減低基質(zhì)的厚度22,23?？偨Y(jié)氣管壁厚度的增加，細胞外基質(zhì)的改變的確會造成氣管的過度敏感反應(yīng)。但也不是所有的重模組化的病理變化都一定會有臨床上的意義。對於氣喘之重模組化是否可逆？多早會發(fā)生？哪一類氣喘病人會表現(xiàn)出重模組化？是否有一檢查能代表重模組化的程度？仍有太多空間也仍需時間進一步釐清這些觀念，也才能更進步了解影響人類生活甚劇的氣喘，而提出更有效的治療方式。References1. 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